CARCINOMA
MAMMARIO
Corso di Laurea Medicina e Chirurgia
AA 2010/2011 Polo C
Prof.ssa Di Pietro
Nutrito Chiara
Piccolo Angela Maria

I tumori rappresentano numerose condizioni
patologiche caratterizzate dalla comparsa in un
tessuto o in un organo di una massa di cellule,
progenie di una cellula somatica
geneticamente alterata.

ORIGINE MONOCLONARE: la popolazione cellulare di un
tumore deriva da un’unica cellula che ha subito nel
proprio genoma una serie graduale di mutazione.

ETEROGENEITA’ TISSUTALE
ETEROGENEITA’ delle
MANIFESTAZIONI NEOPLASTICHE
DIFFICOLTA’ DELLA CURA
CARATTERISTICHE CELLULE TUMORALI

Indipendenza dei meccanismi di controllo della moltiplicazione
cellulare
AUTONOMIA REPLICATIVA
deriva:
Perdita dei meccanismi di controllo della proliferazione cellulare
 Perdita dei meccanismi di controllo di morte cellulare con
conseguente sopravvivenza e incremento numerico delle cellule
mutate.


PROLIFERAZIONE AFINALISTICA
RIACQUISIZIONE DELLE TELOMERASI


TUMORE
BENIGNO
MALIGNO
Localizzato, ovvero circondato
da una capsula di connettivo
fibroso
Espansione e compressione dei
tessuti limitrofi
Delocalizzato per capacità
metastatiche delle cellule
Tessuti limitrofi infiltrati e poi
sostituiti
L’acquisizione delle caratteristiche neoplastiche può
dipendere da:
 SILENZIAMENTO di geni che regolano positivamente
l’apoptosi e meccanismi di riparazione di danni al DNA;
silenziamento di geni che regolano negativamente la
proliferazione cellulare, ovvero il ciclo cellulare.
ONCOSOPPRESSORI

IPERATTIVAZIONE di geni che regolano positivamente la
proliferazione cellulare:
ONCOGENI
ASPETTI EPIDEMIOLOGICI
DISTRIBUZIONE PER AREE GEOGRAFICHE
Sono state individuate regioni a maggiore e a minore
incidenza tumorale.
►
CARCINOMA AL SENO colpisce maggiormente negli USA
piuttosto che in Israele perché una gravidanza precoce
esercita un effetto protettivo, mentre fattori di rischio
sono:
1. La precocità del menarca;
2. Il ritardo della menopausa;
3. L’obesità.
DISTRIBUZIONE PER ETA’
L’incidenza dei tumori aumenta progressivamente
dopo i 30 anni a causa della maggiore possibilità
di contatto con agenti cancerogeni.
CARCINOMA MAMMARIO: la probabilità d’insorgenza
nelle pluripare è tanto minore quanto più precoce
è stata la prima gravidanza.
È più frequente tra le suore che tra le coniugate.
DISTRIBUZIONE PER SESSO

UOMO
Apparato respiratorio

Tratto superiore del
digerente

Tessuto emopoietico
DONNA
 Tiroide

Apparato riproduttivo
RISCHIO ONCOGENO AMBIENTALE
Il RADON, che si trova nelle rocce e nel suolo
deriva, sotto forma di particelle α ,dal
decadimento dell’uranio 238 emettendo
radiazioni nell’ambiente soprattutto se in
questo il ricambio d’aria è scarso, come nelle
cantine.
Anche i raggi UV causano tumori cutanei:
Xeroderma pigmentoso.
RISCHIO ALIMENTARE
Ci sono sospetti e non prove certe sull’azione
oncogena di sostanze alimentari.
 CICASINA (noci di cicadia) è un protoncogene
perché nell’intestino, mediante azione
enzimatica, dà origine ad un alcano
cancerogeno;
 NITROSAMMINE
IPERALIMENTAZIONE & CANCRO AL SENO
Negli obesi il rischio di incorrere ad una qualsiasi
neoplasia è notevolmente alto.
 Nelle donne obese il CARCINOMA MAMMARIO è
più frequente poiché le cellule adipose
rappresentano, dopo la menopausa, la maggiore
fonte di estrogeni.
 Una notevole assunzione di acido linoleico
comporta la formazione di acido arachidonico,
diminuendo le capacità di azione del sistema
immune.
RISCHIO ONCOGENO VOLUTTUARIO
Fumo di tabacco: primo posto per il carcinoma
al polmone e nella genesi di tumori al cavo
orale, laringe, esofago, vescica, rene.
il fattore economico prevale su quello sanitario
 Sostanze cancerogene:
idrocarburi aromatici policiclici e nitrosammine

CARCINOMA AL POLMONE
PREDISPOSIZIONE FAMILIARE
TUMORI EREDITARI
TUMORI A SUBSTRATO EREDITARIO:
sindromi caratterizzate dalla presenza di una o
più mutazioni che rendono i portatori
particolarmente suscettibili
La maggiore percentuale di carcinomi mammari è
imputabile a mutazioni di geni oncosoppressori
BRCA1 (braccio lungo cromosoma 17) e BRCA2
(braccio lungo cromosoma 13)
Questi 2 geni oncosoppressori codificano per
proteine nucleari implicate nei meccanismi
biochimici di riparazione del DNA.
L’équipe di Chen ha approfondito gli studi sul ruolo di
BCRA1:
quando le cellule stanno copiando il proprio DNA,
BRCA1 interagisce con un enzima indispensabile in
questa fase, la topoisomerasi. Questa molecola
serve ad evitare che, via via che la doppia elica di
Dna si srolota per essere copiata dall’apparato di
replicazione cellulare, si formino nodi o pericolosi
grovigli di Dna.
Questo studio dunque per la prima volta assegna a
BRCA1 un ruolo di primo piano nel mantenimento
dell’integrità del DNA e della stabilità del genoma.
La proteina BRCA1:
 viene fosforilata dal complesso ATM in seguito
ad un danno al DNA;
 è coinvolta nel passaggio dalla fase G1 alla
fase S
 è coinvolta nella modulazione dell’espressione
di geni GADD45 e 14-3-3-∂, coinvolti nel punto
di restrizione fra G2 e M

Queste osservazione fanno propendere per il
ruolo di BRCA1 come modulatore fra il danno al
DNA e la regolazione del ciclo cellulare.
Gene IKBKE
Uno studio coordinato da scienziati americani di
Boston, ha stabilito che nel 30-40% di tutti i
tumori della mammella è presente un gene,
chiamato IKBKE, che codifica per una proteina
chinasi (IKK). Questo gene IKBKE è diverso dai
geni per la suscettibilità al tumore mammario
BRCA1 e BRCA2, perché le mutazioni a carico di
tale gene non sono ereditarie.
 Scienziati islandesi hanno pubblicato sulla rivista
americana "Public library of science medicine”:
un incremento dei rischi pari quasi al 100% in
presenza delle due varianti di 'BARD1' e 'BRCA2.

GENE HER2/NEU
Altro gene implicato nel carcinoma mammario è HER2/neu.
La protein-chinasi HER2/neu è una proteina superficiale di membrana,
codificata dal gene HER2/neu, anche noto come gene c-erbB-2,
localizzato sul cromosoma 17.
L’attivazione tramite ligandi specifici detti neuregoline/heregolinedella
proteina HER2/neu comporta un aumento dell’attività della chinasi
HER2/neu, che a sua volta da inizio alla trasduzione del segnale, che si
traduce nella proliferazione cellulare, nella differenziazione o in
entrambe in rapporto alle condizioni sperimentali.
Nel carcinoma della mammella , il gene HER2/neu è amplificato nel 2530% dei casi : questa amplificazione determina un’attivazione
costituzionale della funzione chinasica con conseguente aumento del
segnale mitogenico e della proliferazione cellulare.
Questo gene è importante per l’introduzione in
commercio del farmaco a base di anticorpi
monoclonali RHU-MAB.
 Il farmaco più specificamente usato per la cura del
carcinoma mammario (soprattutto recidivante) è il
TRASTUZUMAB

Si lega al recettore di membrana HER delle cellule
cancerose, impedendo il legame con i fattori di
crescita
IMMUNOLOGIA AI TUMORI
STORICO ESPERIMENTO DI PHREN:
 Dimostrazione della presenza di antigeni
espressi sulla superficie di cellule neoplastiche
che determinano una risposta immunitaria del
soggetto.

NUOVE FRONTIERE DELLA CURA DEL CANCRO
TERAPIA GENICA: terapia volta a correggere gli
errori genetici delle cellule tumorali, introducendo
una copia del gene normale a sostituzione del
gene mutato.
 TERAPIA ANTISENSO: si propone di inattivare
l’RNAm trascritto da un gene oncogene. Si
utilizzano nucleotidi antisenso che entrati nella
cellula ibridizzano con lo specifico mRNA,
inibendone la traduzione ed evitando la
produzione delle rispettive proteine oncologiche.
