Trattamento precoce della
Malattia di Parkinson:
•Quando cominciare
•Con che cosa cominciare
•Perché
Mutazioni geniche / ambiente
Terapie neuroristorative
Correggono tutte o parte delle
alterazioni associate con
la patogenesi della malattia e
recuperano temporaneamente
una “normale” attività neuronale
Terapie neuroprotettive
Proteggono i neuroni dalla
morte cellulare indotta da
anormalità biochimiche
associate con la patogenesi
della malattia
Anomalie biochimiche:
Disfunzione mitocondriale,
Stress ossidativo,
Aggregazione proteica
Danno neuronale
Morte neuronale
Co-enzima Q10 nella MP iniziale
Schults et al. Arch Neurol, 2002; 59: 1541–1550
Selegilina, Vitamina E e
Parkinson
DATATOP
NEJM, 1993
Valori medi di UPDRS totale
dal basale alla visita finale
(n=371)
Rasagiline 1 mg
3.21)
Rasagiline 2 mg
2.96)
Delay-2 mg
5.00)
1.90 (95% CI 0.59,
Delay-2 mg vs Rasagiline 1 mg
Delay-2 mg vs Rasagiline 2 mg
p=0.0508
p=0.0134
PSG, Arch Neurol, 2004; 61: 561
1.66 (95% CI 0.36,
3.75 (95% CI 2.49,
New Therapeutic Approaches
• Glial Cell-line-Derived Neurotrophic Factor
(GDNF)
– Shown to aid degenerating neurons
– However, there is very little evidence to support it’s
widespread use
• Adenosine Antagonists
– Colocalized with striatal dopamine (D2) receptors
– Studies show that they often reverse motor defects
from Parkinson’s
Novel Approaches
• N-methyl-D-Aspartate (NMDA) Receptor
Antagonists
– Shown to reduce motor complications from LDOPA therapy
– Amantadine (Symmetrel):
http://en.wikipedia.org/wiki/Amantadine
% Cambiamento nel putamen
della captazione di -CIT e FDopa per trattamento
Pramipexolo
Putativo effetto neuroprotettivo
• Pramipexolo protegge contro la tossicità indotta
da Rotenone
(Shapira AHV. AAN, 2002)
– Questo studio dimostra un’azione protettiva contro
un inibitore specifico del complesso I mitocondriale e
un agente che induce un quadro clinico Parkinsonsimile.
• Pramipexolo protegge contro il danno
dopaminergico indotto da MPTP nella scimmia
(Jenner P. AAN, 2002)
– Pramipexolo riduce la morte cellulare da
MPTP/MPP+ in vitro e in vivo.
Studi di neuroprotezione
Misura di outcome e risultati
Selegiline
Time to levodopa
Confounded
Selegiline
Time to wearing off
Confounded
Lazabemide
Time to levodopa
Confounded
Riluzole
Time to levodopa
Negative
Co-enzyme Q10
UPDRS
(Positive)
Immunophilin
Time to levodopa
Negative
Pramipexole
SPECT scan
(Positive)
Ropinirole
PET scan
(Positive)
TCH346
Time to levodopa
Negative
Rasagiline
UPDRS (wash in)
(Positive)
Jun Kinase inhibitor Time to levodopa
Negative
Remacemide
In progress
Time to levodopa
Ipotesi di lavoro
Trattamento iniziale con dopamino
agonisti
Riduce il rischio di complicazioni motorie
Produce benefici clinici simili alla levodopa
Ha un profilo di tollerabilità accettabile
Vantaggi dei dopamino agonisti
(1)
• Stimolano direttamente i recettori dopaminergici
post-sinaptici
• Non necessitano di ulteriori conversioni metaboliche
(ridotto stress ossidativo)
• Nessuna competizione nel trasporto con gli
aminoacidi della dieta nel tratto gastrointestinale ed
a livello della barriera ematoencefalica
• Maggiore emivita della levodopa
Vantaggi dei dopamino agonisti
(2)
• Ritardano / riducono fluttuazioni motorie e discinesie
associate con trattamento a lungo termine con
levodopa
• Hanno proprietà neuroprotettive in vitro e in vivo
• Possono modificare la progressione della malattia
(anche se mancano dimostrazioni definitive)
• Consentono di ridurre le dosi medie di levodopa
Il trattamento precoce con dopamino
agonisti
riduce il rischio di complicazioni motorie
Studio
Durata
Dose media
Levodopa
Complicazione
motoria
Frequenza
L-Dopa vs ropinirolo
5 anni
ROP: 427 mg
L-DOPA: 753 mg
Discinesie
L-DOPA: 45%
ROP: 20%
5 anni
CAB: 431 mg
L-DOPA: 784 mg
Discinesie
L-DOPA: 34%
CAB: 14%
4 anni
PPX: 434 mg
L-DOPA: 702 mg
Discinesie
L-DOPA: 54%
PPX: 25%
Rascol, 2000
L-Dopa vs cabergolina
Bracco, 2004
L-Dopa vs pramipexolo
PSG, 2004
CALM-PD:
probabilità cumulativa (dati a 4 anni)
Arch of Neurol, 2004
Dopamino agonisti
Complicazioni motorie