Terapia farmacologica del
morbo di Parkinson
Morbo di Parkinson
Quadro clinico
• Esordio insidioso
• Decorso cronico progressivo
• Sintomi principali: tremore, rigidità,
bradicinesia, alterazione della postura e
della deambulazione
• Sintomi secondari: disturbi autonomici
(ipotensione ortostatica, scialorrea, stipsi,
sudorazione), sintomi cognitivi (demenza),
sintomi affettivi (depressione)
Strategie terapeutiche nel morbo di Parkinson
• Trattamento sintomatico
- farmacologico
- chirurgico
• Terapia preventiva (neuroprotezione)
- nessuna strategia terapeutica con efficacia certa
Trattamento sintomatico
• farmacologico
Terapia farmacologica nel morbo di Parkinson
• Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica
- Levodopa + inibitori periferici della dopa-decarbossilasi
- Agonisti recettoriali dopaminergici
- Inibitori delle MAO-B
- Inibitori delle catecol-O-metiltransferasi
- Amantadina
• Farmaci anticolinergici
Farmaci che aumentano la
trasmissione dopaminergica
LEVODOPA
Caratteristiche farmacologiche
•
rapidamente assorbita dall’intestino tenue (duodeno e digiuno)
•
emivita plasmatica 1-3 ore
•
a livello periferico la levodopa viene metabolizzata ad opera della dopadecarbossilasi con formazione di dopamina (che non passa la barriera ) e della
COMT con formazione di 3-ossi-metildopa. I principali metaboliti nel SNC sono
l’acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e l’acido omovanillico (HVA)
•
solo una piccola frazione di levodopa (1-3%) penetra nel cervello in forma
immodificata
•
se somministrata con un inibitore periferico della dopa-decarbossilasi si avrà
- prolungamento dell’emivita plasmatica
- aumento della biodisponibilità
- maggiore ingresso di levodopa nel SNC
Caratteristiche farmacocinetiche delle diverse
formulazioni di L-dopa
Formulazione
Tmax (minuti)
T1/2 (ore)
Biodisponibilità (%)
L-dopa
30-60
0.6-0.9
99
L-dopa + IDD
30-120
1-3
99
L-dopa + carbidopa CR
120-180
4-5
70
L-dopa + benserazide HBS
120-240
6-8
60
20-60
0.2-0.6
99
L-dopa metilestere
(melevodopa)
LEVODOPA
Effetti indesiderati (1)
• Gastrointestinali
- nausea, vomito, anoressia
•
Cardiovascolari
- ipotensione posturale, tachicardia, aritmie
•
Neurologici
- discinesie
•
Psichici
- allucinazioni, delirio, confusione, ansia, irritabilità, euforia
LEVODOPA
Effetti indesiderati (2)
• Fluttuazioni motorie
- fenomeno del wearing off o acinesia di fine dose
- fenomeno on-off
- fenomeno del freezing
• Movimenti involontari
- discinesie
- distonie
Trattamento fluttuazioni motorie e movimenti involontari:
- aumento delle singole dosi o frazionamento della dose di L-dopa
- formulazioni a lento rilascio
- inibitori MAO-B
- inibitori COMT
- dopaminoagonisti
LEVODOPA
Uso clinico
• efficace su tutti i sintomi ed in particolare sulla bradicinesia
• gli effetti benefici tendono a ridursi dopo 2-3 anni
• nel giro di 4-5 anni molti pazienti presentano discinesie e fluttuazioni motorie
• può essere necessaria l’associazione con dopaminoagonisti, inibitori MAO-B
o inibitori COMT
• non arresta l’evoluzione del processo degenerativo
Stadi del declino della risposta alla levodopa
• Il paziente non avverte beneficio dopo le singole dosi
• Perdita di efficacia nel pomeriggio e difficoltà a girarsi nel letto la notte
• Acinesia al risveglio talora con distonia del piede
• Fluttuazioni di tipo prevedibile (“wearing-off”); durata dell’effetto più
breve (da 12-24 ore a 4-5 ore poi 2-3); comparsa di discinesie nelle fasi
di mobilità
• Fluttuazioni prevedibili (“on-off”) poi imprevedibili con “off” improvvisi,
“no-on”, discinesie-distonie
AGONISTI DOPAMINERGICI
• Bromocriptina - agonista recettori D2 e debole antagonista
recettori D1
• Pergolide - agonista recettori D1 e D2
• Cabergolina
• Apomorfina (per via sottocutanea)
• Pramipexolo
• Ropinorolo
Caratteristiche farmacocinetiche dei dopaminoagonisti
Farmaco
Tmax (minuti)
T1/2 (ore)
Biodisponibilità (%)
Ergolinici
Bromocriptina
Cabergolina
Pergolide
80
120-240
60-120
6
65
15-27
8
60
20
Non ergolinici
Apomorfina
Pramipexolo
Ropinorolo
10
60-180
90
0.5
8-12
3-10
90
90
50
AGONISTI DOPAMINERGICI
Effetti indesiderati
•
•
•
•
•
Gastrointestinali
Cardiovascolari
Neurologici
Psichici
Ergotismo (fibrosi retroperitoneale e polmonare, valvulopatie cardiache)
con i derivati dell’ergot bromocriptina, cabergolina e pergolide)
Uso clinico
• Pazienti con malattia in fase avanzata
• Pazienti con fluttuazioni motorie
• In associazione alla levodopa utilizzando dosi inferiori
INIBITORI DELLE MAO-B
Selegilina e Rasagilina
• inibitori selettivi della MAO-B che metabolizza la dopamina
• possibile azione neuroprotettiva: inibendo il metabolismo della dopamina
riducono la formazione di radicali liberi
• effetti indesiderati: ansia, insonnia, sintomi gastrointestinali
INIBITORI DELLE COMT
• Entacapone
- inibitore COMT periferico, selettivo e reversibile
- aumenta l’emivita plasmatica della L-dopa
- riduce la formazione di 3-ossi-metildopa, metabolita potenziale competitore
della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica
- somministrato in associazione a L-dopa
• Tolcapone
- rischio di epatotossicità
Ottimizzazione della farmacocinetica della
levodopa + IDD con entacapone
Inibizione duplice DDC e COMT
- Aumento emivita plasmatica levodopa
- Prolungamento dell’effetto di ogni dose
del 10-20%
AMANTADINA
• favorisce il rilascio di dopamina e ne blocca la ricaptazione
• meno potente della levodopa e con effetto di minore durata
• effetti indesiderati: disturbi psichici, “livedo reticularis”, edema
Farmaci anticolinergici
ANTICOLINERGICI
• Biperiden, Orfenadrina, Triesifenidile
- utilizzati soprattutto nei primi stadi della malattia, efficaci sul
tremore e sulla scialorrea
- utilizzati nella sindrome parkinsoniana indotta da neurolettici
- sconsigliati negli anziani, presentano effetti collaterali di tipo
anticolinergico a livello centrale e periferico
Principi di terapia farmacologica
del M. di Parkinson
Quando iniziare la terapia farmacologica?
Basato su:
• Problemi nel rendimento lavorativo
• Capacità di vita familiare, sociale e finanziaria
• Capacità di gestire le attività quotidiane
• Disturbi di equilibrio e deambulazione
Trattamento iniziale della malattia di Parkinson
Vantaggi dei Dopaminoagonisti
• Lunga emivita e conseguente stimolazione dopaminergica continua
• Minore frequenza di discinesie/fluttuazioni motorie
• Possibili effetti neuroprotettivi
Vantaggi di Levodopa + IDD
•
•
•
•
Maggiore efficacia sui sintomi motori
Rapido raggiungimento di una dose efficace
Minore frequenza di sonnolenza e allucinazioni
Minore costo
Trattamento iniziale della malattia di Parkinson
M. di Parkinson ad esordio precoce (<50 anni)
•
•
•
Monoterapia con dopaminoagonisti
Associazione precoce di L-dopa a basso dosaggio con dopaminoagonisti
In presenza di tremore resistente alla terapia possibile uso di anticolinergici
M. di Parkinson (50-70 anni)
•
•
•
Monoterapia con dopaminoagonisti
Monoterapia con L-dopa (basso dosaggio)
Associazione L-dopa/dopaminoagonisti
M. di Parkinson (>70 anni)
•
•
Monoterapia con L-dopa
Associazione L-dopa/dopaminoagonisti
Strategie terapeutiche nella malattia di Parkinson
avanzata
Stimolazione dopaminergica continua
• Levodopa
- Formulazioni rapide (melevodopa) o ritardo
- Inibitori COMT
- Infusione duodenale continua
• Dopaminoagonisti
- Agonisti a lunga emivita: cabergolina, pramipexolo, ropinorolo
- Apomorfina (infusione continua sottocute)
Perfusione continua di L-dopa nel duodeno attraverso una gastrotomia
percutanea mediante una pompa portatile
Miglioramento notevole delle fluttuazioni motorie e delle discinesie
Trattamento molto costoso da riservare a pazienti selezionati
Indicazioni alla terapia infusionale sottocute
continua con apomorfina
• Pz. con fluttuazioni/discinesie e con scarso controllo con terapia orale
• Elevata motivazione
• Supporto familiare o del caregiver
• Pz. candidati alla terapia chirurgica
Trattamento sintomatico
• chirurgico
Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson
• neurochirurgia stereotassica: talamotomia, pallidotomia
• stimolazione elettrica profonda
• trapianto di cellule nervose
Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson
Quando è indicato?
• In fase avanzata di malattia quando la terapia medica non è più in
grado di controllare le complicanze motorie in modo accettabile
• Quando non vi è alcun dubbio sulla diagnosi di m. di Parkinson
idiopatica
• Pazienti in buone condizioni generali, di età non avanzata (<70 anni)
e motivati
Terapia preventiva
• neuroprotezione
TERAPIA NEUROPROTETTIVA
Neuroprotezione
Intervento terapeutico finalizzato a rallentare o a bloccare
la progressione della degenerazione neuronale, che non
necessariamente rimuove le cause della malattia, ma
interviene sui meccanismi patogenetici della morte
neuronale, modificando la storia naturale della malattia
Farmaci proposti per la terapia neuroprotettiva
della M. di Parkinson
• Dopaminoagonisti
• Inibitori MAO-B (Selegilina e Rasagilina)
• Fattori neurotrofici (GDNF)
• Vitamina E
Effetto neuroprotettivo dei dopaminoagonisti
Evidenze precliniche
• Riducono il release ed il turnover della dopamina attraverso l’attivazione
dell’autorecettore dopaminergico e quindi la formazione di radicali liberi
• Diretto effetto di scavenging dei radicali liberi con soppressione della
perossidazione lipidica
Azione neuroprotettiva
degli inibitori delle MAO-B
Formazione di
radicali liberi