Farmaci antiparkinsoniani
Morbo di Parkinson
Morbo di Parkinson
Quadro clinico
• Esordio insidioso (55-60 anni)
• Decorso cronico progressivo
• Sintomi principali: tremore, rigidità,
bradicinesia, alterazione della postura e
della deambulazione
• Sintomi secondari: disturbi autonomici
(ipotensione ortostatica, scialorrea, stipsi,
sudorazione), sintomi cognitivi (demenza),
sintomi affettivi (depressione)
Morbo di Parkinson idiopatico
Eziopatogenesi:
• degenerazione progressiva e selettiva dei neuroni dopaminergici nigrostriatali
• possibili fattori causali: genetici (mutazioni a carico dell’-sinucleina e della
parkina), virali, ipotesi ossidativa (accumulo di radicali liberi), esposizione a
sostanze tossiche (MPTP)
Parkinsonismi
Forme secondarie a:
• infezioni (HIV, tubercolosi, parkinsonismo post-encefalitico)
• malattie cerebrovascolari
• traumi
• neoplasie
• sostanze tossiche (manganese, monossido di carbonio, MPTP)
• farmaci
Oliver Sachs
The Nobel Prize in Physiology
or Medicine 2000
Arvid Carlsson
“for his discovery concerning signal transduction in
the nervous system”
Sistema dopaminergico
• Biosintesi
fenilalanina

tirosina

DOPA

dopamina
fenilalanina idrossilasi
tirosina idrossilasi
dopa decarbossilasi
Formazione di
radicali liberi
Sistema dopaminergico
Immagazzinamento e rilascio
• nel terminale nervoso la dopamina è presente in forma libera nel citoplasma o
immagazzinata in vescicole sinaptiche, in cui può essere libera o legata a
complessi macromolecolari (cromogranine)
• il passaggio dal citoplasma all’interno delle vescicole avviene ad opera di uno
specifico trasportatore di membrana
• la reserpina inibisce il trasportatore vescicolare
• il rilascio di dopamina avviene per esocitosi calcio-dipendente di vescicole
presinaptiche
Sistema dopaminergico
Inattivazione
• ricaptazione ad opera di processi attivi, saturabili, dovuti a specifici
trasportatori di membrana localizzati a livello presinaptico
• catabolismo ad opera delle monoamino ossidasi (MAO-B) e catecol Ometiltransferasi (COMT), con formazione di acido omovanillico (HVA)
Sistema dopaminergico
Recettori dopaminergici
•
Recettori accoppiati alle proteine G
costituiti da una catena polipeptidica
a 7 territori transmembrana o domini
•
Recettori D1, D2 , D3, D4 e D5
•
Famiglia recettoriale D1 (D1 e D5):
stimolano l’adenilato ciclasi e la
fosfolipasi C
•
Famiglia recettoriale D2 (D2, D3,
D4): inibiscono l’adenilato ciclasi
Vie dopaminergiche
Vie dopaminergiche
 Nigrostriale
Gangli basali
Controllo del tono muscolare e
della coordinazione motoria
 Mesolimbica
Controllo delle emozioni
Modulazione delle vie di
ricompensa
 Mesocorticale
Funzioni
cognitive
 Tuberoinfundibulare
Controllo inibitorio su
secrezione di prolattina



Nc. accumbens
Ipotalamo
Tegmentum
Subst. nigra
Terapia farmacologica del morbo di Parkinson
• Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica
- Levodopa + inibitori periferici della dopa-decarbossilasi
- Agonisti recettoriali dopaminergici
- Inibitori delle MAO-B
- Inibitori delle catecol-O-metiltransferasi
- Amantadina
• Farmaci anticolinergici
Farmaci che aumentano la
trasmissione dopaminergica
LEVODOPA
Caratteristiche farmacologiche
•
rapidamente assorbita dall’intestino tenue (duodeno e digiuno)
•
emivita plasmatica 1-3 ore
•
a livello periferico la levodopa viene metabolizzata ad opera della dopa-decarbossilasi con
formazione di dopamina (che non passa la barriera ) e della COMT con formazione di 3-ossimetildopa. I principali metaboliti nel SNC sono l’acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e l’acido
omovanillico (HVA)
•
solo una piccola frazione di levodopa (1-3%) penetra nel cervello in forma immodificata
•
se somministrata con un inibitore periferico della dopa-decarbossilasi si avrà
- prolungamento dell’emivita plasmatica
- aumento della biodisponibilità
- maggiore ingresso di levodopa nel SNC
LEVODOPA
Effetti indesiderati (1)
• Gastrointestinali
- nausea, vomito, anoressia
•
Cardiovascolari
- ipotensione posturale, tachicardia, aritmie
•
Neurologici
- discinesie
•
Psichici
- allucinazioni, delirio, confusione, ansia, irritabilità, euforia
LEVODOPA
Effetti indesiderati (2)
• Fluttuazioni motorie
- fenomeno del wearing off o acinesia di fine dose
- fenomeno on-off
- fenomeno del freezing
• Movimenti involontari
- discinesie
- distonie
Trattamento fluttuazioni motorie e movimenti involontari:
- aumento delle singole dosi o frazionamento della dose di L-dopa
- formulazioni a lento rilascio
- inibitori MAO-B
- inibitori COMT
- dopaminoagonisti
LEVODOPA
Uso clinico
• efficace su tutti i sintomi ed in particolare sulla bradicinesia
• gli effetti benefici tendono a ridursi dopo 2-3 anni
• nel giro di 4-5 anni molti pazienti presentano discinesie e fluttuazioni motorie
• può essere necessaria l’associazione con dopaminoagonisti, inibitori MAO-B
o inibitori COMT
• non arresta l’evoluzione del processo degenerativo
AGONISTI DOPAMINERGICI
• Bromocriptina - agonista recettori D2 e debole antagonista
recettori D1
• Pergolide - agonista recettori D1 e D2
• Cabergolina
• Apomorfina (per via sottocutanea)
• Pramipexolo
• Ropinorolo
Caratteristiche farmacocinetiche dei dopaminoagonisti
Farmaco
Tmax (minuti)
T1/2 (ore)
Biodisponibilità (%)
Ergolinici
Bromocriptina
Cabergolina
Pergolide
80
120-240
60-120
6
65
15-27
8
60
20
Non ergolinici
Apomorfina
Pramipexolo
Ropinorolo
10
60-180
90
0.5
8-12
3-10
90
90
50
AGONISTI DOPAMINERGICI
Effetti indesiderati
•
•
•
•
•
Gastrointestinali
Cardiovascolari
Neurologici
Psichici
Ergotismo (fibrosi retroperitoneale e polmonare, valvulopatie cardiache)
con i derivati dell’ergot bromocriptina, cabergolina e pergolide)
Uso clinico
• Pazienti con malattia in fase avanzata
• Pazienti con fluttuazioni motorie
• In associazione alla levodopa utilizzando dosi inferiori
INIBITORI DELLE MAO-B
Selegilina e Rasagilina
• inibitori selettivi della MAO-B che metabolizza la dopamina
• possibile azione neuroprotettiva: inibendo il metabolismo della dopamina
riducono la formazione di radicali liberi
• effetti indesiderati: ansia, insonnia, sintomi gastrointestinali
INIBITORI DELLA CATECOL-OMETILTRANSFERASI (COMT)
Entacapone
• inibitore COMT periferico, selettivo e reversibile
• aumenta l’emivita plasmatica della L-dopa
• riduce la formazione di 3-ossi-metildopa, metabolita potenziale competitore
della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica
• somministrato in associazione a L-dopa
Tolcapone
• inizialmente ritirato dal commercio perché epatotossico, successivamente
reintrodotto con limitazioni
Ottimizzazione della farmacocinetica della
levodopa + IDD con entacapone
Inibizione duplice DDC e COMT
- Aumento emivita plasmatica levodopa
- Prolungamento dell’effetto di ogni dose
del 10-20%
AMANTADINA
• sviluppato come antivirale ed utilizzato nel trattamento dell’influenza
• favorisce il rilascio di dopamina e ne blocca la ricaptazione
• meno potente della levodopa e con effetto di minore durata
• effetti indesiderati: disturbi psichici, “livedo reticularis”, edema
Farmaci anticolinergici
ANTICOLINERGICI
Biperiden, Orfenadrina, Triesifenidile
• utilizzati soprattutto nei primi stadi della malattia, efficaci sul tremore e sulla
scialorrea
• utilizzati nella sindrome parkinsoniana indotta da neurolettici
• sconsigliati negli anziani, presentano effetti collaterali di tipo anticolinergico a
livello centrale e periferico
Principi di terapia farmacologica
del M. di Parkinson
Quando iniziare la terapia farmacologica?
Basato su:
• Problemi nel rendimento lavorativo
• Capacità di vita familiare, sociale e finanziaria
• Capacità di gestire le attività quotidiane
• Disturbi di equilibrio e deambulazione
Trattamento iniziale della malattia di Parkinson
Vantaggi dei Dopaminoagonisti
• Lunga emivita e conseguente stimolazione dopaminergica continua
• Minore frequenza di discinesie/fluttuazioni motorie
• Possibili effetti neuroprotettivi
Vantaggi di Levodopa + IDD
•
•
•
•
Maggiore efficacia sui sintomi motori
Rapido raggiungimento di una dose efficace
Minore frequenza di sonnolenza e allucinazioni
Minore costo
Strategie terapeutiche nella malattia di Parkinson
avanzata
Stimolazione dopaminergica continua
• Levodopa
- Formulazioni rapide (melevodopa) o ritardo
- Inibitori COMT
• Dopaminoagonisti
- Agonisti a lunga emivita: cabergolina, pramipexolo, ropinorolo
- Apomorfina (infusione continua sottocute)
Indicazioni alla terapia infusionale sottocute
continua con apomorfina
• Pz. con fluttuazioni/discinesie e con scarso controllo con terapia orale
• Elevata motivazione
• Supporto familiare o del caregiver
• Pz. candidati alla terapia chirurgica
Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson
• neurochirurgia stereotassica: talamotomia, pallidotomia
• stimolazione elettrica profonda
• trapianto di cellule nervose
Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson
Quando è indicato?
• In fase avanzata di malattia quando la terapia medica non è più in
grado di controllare le complicanze motorie in modo accettabile
• Quando non vi è alcun dubbio sulla diagnosi di m. di Parkinson
idiopatica
• Pazienti in buone condizioni generali, di età non avanzata (<70 anni)
e motivati