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MORBO DI
PARKINSON
LA MALATTIA DI PARKINSON
Dr. Alessandro Bernardini
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MORBO DI
PARKINSON
Il morbo di Parkinson è la seconda più comune malattia degenerativa e
colpisce l'1% della popolazione di età superiore ai 65 anni, e raggiunge il
2% dopo gli 80 anni.
LA MALATTIA DI PARKINSON
1
Le cellule della
Substantia nigra
hanno
lunghe
proiezioni
collegate al corpo
striato, dove con
l’invio
di
un
segnale liberano
dopamina
In un cervello sano nel corpo striato
sono presenti molte molecole di
dopamina che coordinano il movimento
La malattia idiopatica di Parkinson (sovente definita morbo di
Parkinson) è dovuta alla degenerazione cronica e progressiva
delle strutture nervose che costituiscono il sistema
extrapiramidale.
La malattia di Parkinson è caratterizzata da:
•bradicinesia (lentezza di movimento)
•tremore a riposo:
riposo: “fare delle pillole" o "contare
delle monete",
•rigidità
rigidità extrapiramidale (anche detta "a tubo di
piombo" e/o "a ruota dentata")
•instabilità
instabilità posturale negli stadi avanzati
2
La
perdita di neuroni nel tronco encefalico (substantia nigra)
porta ad una importante carenza di dopamina a livello del
corpo striato.
Questa conoscenza fisiopatologica costituisce la base
razionale delle terapie sostitutive.
•Esistono fattori ambientali scatenanti l'insorgenza del morbo
di Parkinson in un individuo geneticamente suscettibile.
•Il singolo fattore più grande di rischio per il Parkinson è
l'avanzare dell'età.
•Gli uomini hanno un rischio leggermente superiore rispetto
alle donne.
•Le lesioni della testa e l'esposizione ai pesticidi sono stati
associati con un rischio più elevato.
3
Prima
della comparsa dei sintomi
clinici del morbo di Parkinson avviene
una perdita superiore all’
all’80% dei
neuroni della substantia nigra in un
periodo
relativamente
breve,
dell'ordine dei 5 anni.
Si ha così
così una carenza di dopamina a
livello del corpo striato
IN DEFINITIVA, IL MOMENTO PATOGENETICO CHE CARATTERIZZA
IL MORBO DI PARKINSON È LA PERDITA DI GRUPPI CELLULARI IN
GRADO DI FACILITARE IL MOVIMENTO ATTRAVERSO LA
SECREZIONE DI DOPAMINA.
4
CON LA SOMMINISTRAZIONE DELLA LEVODOPA SI HANNO LIVELLI
ELEVATI DI DOPAMINA NEL CERVELLO CHE PORTANO A
DISCINESIE
La
diagnosi
diagnosi di morbo di Parkinson non
è sempre facile.
Si fonda su base clinica e, negli studi
clinicoclinico-patologici, è stata riportata una
percentuale di errore attorno al 25%.
5
diagnosi
depressione
La
depressione è comune nel morbo di
Parkinson. Rappresenta uno dei maggiori
determinanti della qualità
qualità della vita e, benché
benché
talvolta trascurata, può essere prontamente
trattata.
L'effetto di fine dose precoce (wearing off) è il
tempo prima della dose successiva, durante il
quale il paziente diventa sempre più
più
bradicinetico.
Man mano il "wearing-off“ (diminuzione graduale dell’effetto) diventa più
evidente, la durata della buona risposta alla levodopa / carbidopa (noto
come tempo "on") si accorcia, mentre la durata della scarsa risposta (noto
come tempo "off") può allungarsi.
Fenomeno "on-off‘: le fluttuazioni tra movimenti involontari grossolani
(discinesie) e uno stato congelato di immobilità.
ON-OFF: Frequenza del 10% all'anno circa, prima nei pazienti più giovani: in
10 anni di malattia tutti vanno incontro al fenomeno “on-off”.
Per questo motivo si è cercato di trovare dei farmaci che possano sostituire o
essere associati alla levodopa, anche per oltre 5 anni di terapia.
6
Man mano il "wearing-off“ (diminuzione graduale dell’effetto) diventa più
evidente, la durata della buona risposta alla levodopa / carbidopa (noto
come tempo "on") si accorcia, mentre la durata della scarsa risposta (noto
come tempo "off") può allungarsi.
Fenomeno "on-off‘: le fluttuazioni tra movimenti involontari grossolani
•il trattamento
a lungo termine di levodopa può essere
(discinesie) e uno stato congelato
associato di
alloimmobilità.
sviluppo di fluttuazioni motorie e
discinesia.
Fluttuazioni
motorie
ON-OFF: Frequenza del 10%
all'anno
circa, prima
neicomprendono
pazienti più comparsa
giovani: in
ritardata dell'effetto terapeutico levodopa o il suo
10 anni di malattia tutti vanno
incontro
al
fenomeno
“on-off”.
esaurimento tra le dosi.
Levodopa for the Treatment of Parkinson's Disease - LeWitt, Peter A.
M.D. – New England Journal of Medicine, Issue: Volume 359(23), 4 December 2008, p 2468–2476
Per questo motivo si è cercato di trovare dei farmaci che possano sostituire o
essere associati alla levodopa, anche per oltre 5 anni di terapia.
La
discinesia
è,
in
un'alterazione del movimento.
generale,
La strategia terapeutica che segue cerca di allontanare l’effetto di
fine dose precoce o wearing off.
L’ipotesi è che iniziare il trattamento con un agonista
dopaminergico, introducendo la levodopa se i sintomi non sono
controllati, ritardi l'insorgenza di complicanze motorie.
7
La tendenza attuale nella gestione del Parkinson si è spostata verso una
somministrazione ritardata di levodopa o l’
l’utilizzo di terapie di
combinazione
diagnosi
Gli agonisti dopaminergici stimolano, con
diversa specificità rispetto ai diversi tipi, i
recettori per la dopamina. Si dividono in
•ergolinici
(bromocriptina,
lisuride, cabergolina),
pergolide,
•non ergolinici (pramipexolo, ropinirolo,
apomorfina).
Terapia
diagnosi
depressione
Gli agonisti dopaminergici stimolano, con
diversa specificità rispetto ai diversi tipi, i
recettori per la dopamina. Si dividono in
•ergolinici
(bromocriptina,
lisuride, cabergolina),
pergolide,
•non ergolinici (pramipexolo, ropinirolo,
apomorfina).
Gli agonisti dopaminergici si usano inizialmente, specie
nei pazienti giovani, quando sono presenti abbastanza
neuroni in grado di produrre dopamina e si ritarda così
l’uso della levodopa e le sue complicanze da levodopa
a lungo termine
8
Terapia
diagnosi
Gli agonisti dopaminergici stimolano, con
diversa specificità rispetto ai diversi tipi, i
recettori per la dopamina. Si dividono in
depressione
•ergolinici
(bromocriptina,
pergolide,
lisuride,
cabergolina),
AGONISTI
DOPAMINERGICI
•lo scopo principale di questi farmaci, somministrati
come terapie
aggiuntive ropinirolo,
alla levodopa, è
•non ergolinici
(pramipexolo,
di eliminare le alterazioni motorie. Causano anch’essi fluttuazioni motorie compresa la
apomorfina).
discinesia, ma meno frequentemente di levodopa / carbidopa.
•Tuttavia si è visto che sono meno potenti della levodopa e meno ben tollerati. Non sono
AGONISTI
DELLA
DOPAMINA
efficaci nel trattamento di tutti i sintomi
della
malattia
di Parkinson. Problemi di postura, la
depressione e problemi cognitivi non sono sensibili agli agonisti della dopamina.
•Gli agonisti della dopamina non hanno dimostrato di rallentare la progressione della
malattia.
terapia addizionale alla levodopa
-> Effetti collaterali:
Tuttavia effanche
collat: ipotensione
e
•Possono
causareortostatica
altri effetti
collaterali tra cui la sonnolenza diurna, "attacchi di
attacchi di sonno
nausea
sonno”, allucinazioni e comportamenti a rischio, come ad esempio gioco d'azzardo e
ossessioni sessuali.
Gli agonisti dopaminergici stimolano, con
diversa specificità rispetto ai diversi tipi, i
recettori per la dopamina. Si dividono in
•ergolinici
(bromocriptina,
lisuride, cabergolina),
pergolide,
•non ergolinici (pramipexolo, ropinirolo,
apomorfina).
AGONISTI DELLA DOPAMINA
terapia addizionale alla levodopa
-> Effetti collaterali:
Tuttavia eff collat: ipotensione ortostatica e
nausea
attacchi di sonno
9
Terapia
diagnosi
depressione
Terapia
diagnosi
depressione
La
levodopa, associata ad un inibitore della dopadopa-decarbossilasi,
rimane il più
più potente farmaco orale disponibile per il trattamento del
morbo di Parkinson.
La levodopa è in associazione ad un inibitore periferico della dopadopadecarbossilasi: carbidopa (Sinemet) o benserazide (Madopar), che
bloccano la conversione periferica della levodopa a dopamina a
livello periferico consentendo in tal modo la somministrazione di
di una
dose più
più bassa di levodopa, che, a differenza della dopamina, passa
la barriera ematoemato-encefalica e viene convertita a dopamina a livello
centrale.
•La levodopa è un trattamento sintomatico sostitutivo che non
impedisce il progredire della malattia.
10
Nel circolo sistemico
catalizzatore
BARRIERA EMATO-ENCEFALICA
Per OS
Penetra nei neuroni
catalizzatore
spiacevoli effetti
collaterali
La barriera ematoemato-encefalica (BEE)
BEE) è una unità
unità anatomoanatomo-funzionale
realizzata dalle particolari caratteristiche delle cellule endoteliali che danno
origine ad un endotelio continuo,
continuo, che impedisce il passaggio di sostanze
idrofile e/o con grande peso molecolare dal flusso sanguigno.
sanguigno.
La levodopa attraversa rapidamente la barriera ematoemato-encefalica.
Levodopa + Benserazide (Madopar)
Levodopa + Carbidopa (Sinemet)
•Le dosi di levodopa devono essere funzionali ma le più
più basse possibili per
ritardare l’l’insorgere delle fasi “off”
off”.
•Ora si tende ad usare la Levodopa a rilascio immediato.
immediato.
•La durata della risposta a rilascio controllato (CR) è attorno alle 22-4 ore,
mentre quella della formulazione a rilascio immediato è pari a 11-3 ore).
•Tuttavia la levodopa CR ha una latenza più
più lunga della levodopa a rilascio
immediato nel condurre il paziente a uno stato "on" (generalmente
(generalmente 6060-90
minuti contro 3030-50 minuti). Molti pazienti devono assumere
contemporaneamente una dose di carbidopa/levodopa standard,
particolarmente con la prima somministrazione della giornata, allo
allo scopo di
raggiungere il beneficio clinico il più
più presto possibile.
•La levodopa va assunta con il cibo inizialmente,
inizialmente, poi 30’
30’ prima del pasto in
uno stadio più
più avanzato, per evitare interferenze con le proteine.
11
Terapia
diagnosi
depressione
A piccole dosi frazionate nell’arco della giornata per
ritardare la sindrome da levodopa a lungo termine
•Nel Regno Unito, un rapporto dell'Istituto Nazionale per la Salute e
l'Eccellenza Clinica del Servizio Sanitario Nazionale raccomanda che la
dose di levodopa essere mantenuta più bassa possibile per ridurre il
rischio di complicazioni motorie. Una revisione basata sull'evidenza di
terapie da parte di una task force della Società di Patologia del
movimento (che descrisse levodopa in monoterapia come trattamento
standard per l'efficacia sintomatica contro il morbo di Parkinson) ha
concluso che l'aggiunta di un agonista dopaminergico ad un regime
levodopa ha ridotto il rischio di complicazioni a lungo termine motorie
•Levodopa for the Treatment of Parkinson's Disease - LeWitt, Peter A. M.D. – New England Journal of Medicine, Issue: Volume 359(23), 4 December 2008, p 2468–2476
La levodopa è metabolizzata anche dalla catecol-O-metiltransferasi.
Usati in associazione con levodopa-carbidopa, i farmaci che inibiscono
l’attività periferica o intestinale della COMT prolungano l’emivita della
levodopa e riducono la disabilità da
Parkinson
e la durata del tempo
Terapia
nell’ordine:
“off”,
ma
aumentano
le
discinesie,
il
cui
controllo
può richiedere una
diagnosi
riduzione di dosaggi di levodopa.
L’entacapone (Comtan) inibisce l'enzima COMT principalmente (quindi
depressione
non solo) nei tessuti periferici. E’ possibile una tossicità epatica.
Stimolatore nucleo pallido
(per pazienti senza disturbi psichici)
12
4.1 - Indicazioni terapeutiche
Entacapone, in aggiunta alle preparazioni standard a base di
levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa,
è indicato
per il trattamento
Terapia
nell’ordine:
dei
pazienti
adulti
con
malattia
di
Parkinson
che
presentano
fluttuazioni
diagnosi
motorie giornaliere di “fine dose” e che non possono essere stabilizzati con
le suddette combinazioni.
depressione
Stimolatore nucleo pallido
(per pazienti senza disturbi psichici)
•Sebbene l'uso di preparazioni a rilascio controllato di levodopa e inibitori
COMT e MAO-B siano destinate a più continui effetti antiparkinsoniani, tali
Terapia
nell’ordine:
combinazioni tendono ad essere meno efficaci
della
sovrapposizione di dosi
di levodopa a rilascio immediato a intervalli vicini come 2 o 3 ore.
diagnosi
•Levodopa for the Treatment of Parkinson's Disease - LeWitt, Peter A. M.D. – New England Journal of Medicine,
Issue: Volume 359(23), 4 December 2008, p 2468–2476
depressione
Stimolatore nucleo pallido
(per pazienti senza disturbi psichici)
13
Le terapie infusionali sono
strategie terapeutiche che
diagnosidi somministrare
consentono
in maniera continuativa il
farmaco,
così
da
depressione
determinare
una
stimolazione
dopaminergica costante e
ridurre i fenomeni di “off
motorio”.
viene
La
Duodopa
somministrata
per
via
intraduodenale
attraverso
una
gastrostomia
percutanea, per consentire
alla Levodopa di disperdersi
direttamente nel duodeno,
sito di elezione del suo
assorbimento intestinale.
Terapia nell’ordine:
Stimolatore nucleo pallido
(per pazienti senza disturbi psichici)
diagnosi
depressione
DBS serve tra l’altro per la stimolazione del nucleo pallido + TERAPIA
precedente: Vengono impiantati in sede permanente vari elettrodi nell‘ ipotalamo, grazie all'innesto di
un pacemaker, che invia impulsi al cervello (per pazienti senza disturbi psichici)
14
diagnosi
depressione
La stimolazione cerebrale profonda subtalamica bilaterale è generalmente un
trattamento sicuro ed efficace nei pazienti con malattia in fase avanzata,
fluttuazioni motorie e stato cognitivo conservato
Parkinson’s disease
June 2006
15
Non è possibile identificare una
farmacoterapia universale di prima
scelta sia per il PD (malattia di
Parkinson) all’inizio o per la terapia
adiuvante per PD avanzato.
(La maggior parte delle persone con
malattia di Parkinson svilupperà, con il
tempo,
complicanze
motorie
e
richiederà col tempo la terapia con
levodopa.)
La levodopa associata alla carbidopa rimane il trattamento sintomatico più
efficace per il morbo di Parkinson; le formulazioni a rilascio prolungato hanno
generalmente un assorbimento più irregolare. SCELTA DEL TRATTAMENTO – Treatment
guidelines - febb 2008
•Nel Regno Unito, un rapporto dell'Istituto Nazionale per la Salute e l'Eccellenza Clinica del Servizio Sanitario
Nazionale raccomanda che la dose di levodopa essere mantenuta più bassa possibile per ridurre il rischio di
complicazioni motorie Una revisione basata sull'evidenza di terapie da parte di una task force della Società
patologia del movimento (che descrisse levodopa in monoterapia come trattamento standard per l'efficacia
sintomatica contro il morbo di Parkinson) ha concluso che l'aggiunta di un agonista dopaminergico ad un regime
levodopa in maniera convincente ha ridotto il rischio di complicazioni motorie a lungo termine Levodopa for the
Treatment of Parkinson's Disease - LeWitt, Peter A. M.D. – New England Journal of Medicine, Issue: Volume
359(23), 4 December 2008, p 2468–2476
Terapia iniziale
per Parkinson
agli inizi
Opzione
di 1a
scelta
Controllo
dei sintomi
Levodopa
Agonisti della
Dopamina
Inibitori MAO-B
Parkinson
iniziale
Rischio di effetti collaterali
Complicazioni
Motorie
Altri eventi
avversi
+++
↑
↑
++
↓
↑
+
↓
↑
•Dopo la levodopa, i farmaci
maggiormente efficaci nell'attenuare
la sintomatologia sono gli agonisti
della dopamina che possono essere
LEGENDA
impiegati da soli prima di iniziare la
+++ buon livello di controllo dei sintomi; ++ moderato ; +limitato
terapia con levodopa o in aggiunta ad
↑ Evidenza di aumento delle complicazioniessa;
motorie/altri
eventi avversi
vengono
preferiti i farmaci non↓ Evidenza di riduzione delle complicazioni motorie/altri eventi avversi
ergolinici. SCELTA DEL TRATTAMENTO –
Treatment guidelines - febb 2008
16
Parkinson avanzato
Rischio di effetti collaterali
Terapia
adiuvante per
Parkinson
avanzato
Opzione di
1a scelta
Controllo
dei
sintomi
Complicazioni
Motorie
Altri eventi avversi
Agonisti della
Dopamina
++
↓
↑
COMT
inhibitors
++
↓
↑
Inibitori MAO-B
++
↓
↑
L’aggiunta alla levodopa di un inibitore
delle COMT ad azione periferica
LEGENDA
oppure di un inibitore delle MAO-B
+++ buon livello di controllo dei sintomi; può
++ moderato
; +limitato
ridurre
le fluttuazioni motorie nei
pazienti
con
malattia
↑ Evidenza di aumento delle complicazioni
motorie/altri
eventi
avversi in fase avanzata.
↓ Evidenza di riduzione delle complicazioni
motorie/altri
eventi avversi – Treatment guidelines SCELTA
DEL TRATTAMENTO
febb 2008
Gestione del farmaco:
considerazioni sulla somministrazione
Per evitare il rischio di acinesia acuta o sindrome neurolettica maligna:
• NON sospendere bruscamente i farmaci antiparkinson
•
NON consentire ai farmaci di non funzionare a causa di uno scarso
assorbimento (per esempio, gastroenterite, chirurgia addominale).
La pratica della sospensione temporanea del farmaco non dovrebbe essere
intrapresa a causa del rischio di sindrome maligna da neurolettici.
Le persone con PD ricoverate in ospedale o case di cura dovrebbero avere la
somministrazione dei loro farmaci al momento opportuno e in modo regolato dopo
averne discusso con uno specialista nella gestione PD.
I medici dovrebbero essere consapevoli della possibile sindrome di disregolazione
della dopamina (un disturbo raro, in cui l’uso improprio di farmaci dopaminergici è
associato a comportamenti come ipersessualità, patologico gioco d'azzardo e atti
motori stereotipati). Questa sindrome può essere difficile da gestire.
Linee Guida NICE sul Parkinson
CG35 Parkinson's disease: quick reference guide - 28 June 2006
17
Non è possibile identificare una farmacoterapia universale di
prima scelta sia per primi PD o per il la terapia adiuvante per
PD avanzato.
Gestione
del terapia
antiParkinson
Per evitare il rischio di acinesia acuta o
sindrome neurolettica maligna:
•
NON sospendere bruscamente i
farmaci antiparkinson
•
NON consentire farmaci di non
funzionare a causa di scarso assorbimento
(per esempio, gastroenterite, chirurgia
addominale).
La pratica della sospensione temporanea del
farmaco non dovrebbe essere intrapresa a causa
del rischio di sindrome maligna da neurolettici
Le persone con PD ricoverate in ospedale o
case di cura dovrebbero avere i loro farmaci: La
somministrazione deve essere fatta al momento
opportuno in modo regolato
E’ possibile una sindrome di disregolazione
della dopamina (ipersessualità, patologico gioco
d'azzardo e atti motori stereotipati).
Linee Guida NICE sul Parkinson
CG35 Parkinson's disease: quick reference guide - 28 June 2006
SCELTA DEL TRATTAMENTO – Treatment
guidelines - febb 2008
• Gli anticolinergici possono essere utili in
aggiunta alla levodopa per il controllo del
tremore e della scialorrea.
• La quetiapina e la clozapina sono le scelte
migliori per il trattamento della psicosi.
• L'apomorfina per via sottocutanea dovrebbe
essere sempre disponibile per un impiego di
emergenza nei pazienti con episodi "off".
• La stimolazione cerebrale profonda subtalamica
bilaterale è generalmente un trattamento sicuro
ed efficace nei pazienti con malattia in fase
avanzata, fluttuazioni motorie e stato cognitivo
conservato.
36
18
•La patogenesi del parkinsonismo farmaco-indotto è improbabile che sia
dovuta solo al blocco dei recettori della dopamina.
•Il parkinsonismo farmaco-indotto è più comune negli anziani e nelle donne.
•Il parkinsonismo farmaco-indotto (DIP) è potenzialmente reversibile al
momento della cessazione dell'agente, in genere un neurolettico. La
sospensione dell'agente incriminato porterà ad un miglioramento e alla
risoluzione dei sintomi e segni in circa l’ 80% dei pazienti entro 8 settimane
dalla sospensione.
•Tutti
i
neurolettici
(fenotiazine,
benzamidi,
butirrofenoni, tioxanteni)
possono causare sintomi
extrapiramidali
perché
hanno azione antagonista
sulla
dopamina,
occupando
i
recettori
postsinaptici D2.
•Anche
alcuni
farmaci
molto comunemente usati
possono causare sintomi
extrapiramidali
(metoclopramide,
flunarizina,
cinnarizina,
tietilperazina).
19
•Tutti
i
neurolettici
(fenotiazine,
benzamidi,
butirrofenoni, tioxanteni)
possono causare sintomi
extrapiramidali
perché
hanno azione antagonista
sulla
dopamina,
occupando
i
recettori
postsinaptici D2.
•Anche
alcuni
farmaci
molto comunemente usati
possono causare sintomi
extrapiramidali
(metoclopramide,
flunarizina,
cinnarizina,
tietilperazina).
Metoclopramide (Plasil)
diagnosi
depressione
4.4 - Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Si possono manifestare disturbi extrapiramidali,
particolarmente nei bambini e nel giovane adulto e/o in
caso di dosi elevate (vedere paragrafo 4.8) Tali reazioni
avverse si risolvono completamente con la sospensione
del trattamento. Può rendersi necessario un trattamento
per il controllo della sintomatologia (benzodiazepine nei
bambini e/o farmaci antiparkinson di tipo anticolinergico
nell'adulto).
Il trattamento non deve superare i 3 mesi a causa del
rischio di discinesia tardiva.
[..]
20
21