L-DOPA
1
L-DOPA
L-DOPA
Nome IUPAC
acido 2(S)-ammino-3-(3,4-diidrossifenil)propanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C9H11NO4
Massa molecolare (u)
197.19 g/mol
[1]
Numero CAS
[59-92-7
Codice ATC
N04
PubChem
6047
DrugBank
APRD00309
]
[2]
[3]
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità
Metabolismo
30%
DOPA decarbossilasi (AAAD)
Emivita
0,75-1,50 ore
Escrezione
renale 70-80%
Indicazioni di sicurezza
L-DOPA, o Levodopa (3,4-diidrossi-l-fenilalanina), è un intermedio nella via biosintetica della dopamina. In clinica
medica è utilizzata per il trattamento della malattia di Parkinson.
Uso terapeutico
La malattia di Parkinson è causato dalla perdita di neuroni dopaminergici a livello della sostanza nera compatta del
mesencefalo. La conseguente diminuzione di dopamina in questa area e lo squilibrio eccitatorio inibitorio che ne
deriva sarebbe responsabile dei disturbi extrapiramidali tipici di chi è afflitto da tale patologia. La levodopa è
utilizzata come profarmaco della dopamina, nel trattamento del Parkinson, in quanto quest'ultima non è in grado di
attraversare la barriera ematoencefalica, la levodopa invece avvalendosi di opportuni trasportatori per gli
amminoacidi aromatici riesce ad entrare nel sistema nervoso centrale e una volta qui viene metabolizzata in
dopamina. Il presupposto clinico dell'uso della levodopa parte proprio dall'osservazione di una carenza di dopamina
nella sostanza nera, e non essendo utile la somministrazione di questa si adopera la levodopa per ripristinare i livelli
di dopamina in questa zona. Nella pratica medica si somministrano circa 100 mg di l-dopa e 25 di benserazide.
L-DOPA
Avvertenze
Tempo di latenza alla risposta terapeutica con levodopa: il miglioramento dei sintomi del Parkinson si osserva nella
seconda-terza settimana di terapia con la somministrazione di 2-3 g/die di levodopa (L-Dopa). Risposte terapeutiche
soddisfacenti possono ritardare e non manifestarsi nei primi 6 mesi di trattamento. È importante quindi continuare la
terapia farmacologica con levodopa per almeno 6 mesi prima di decretare la mancata risposta terapeutica e
sospendere il farmaco[4].
Interruzione della terapia con levodopa: la sospensione repentina di levodopa (L-Dopa) potrebbe scatenare la
comparsa di sindrome maligna (SM). Tale sindrome, simile alla sindrome maligna neurolettica, è caratterizzata da
ipertermia, rigidità e aumentata concentrazione di creatin-fosfochinasi sierica; altri sintomi comprendono
ipo/ipertensione, tachicardia, sudorazione, aumento degli enzimi epatici, leucocitosi. Nei pazienti in terapia
dopaminergica, la comparsa di ipertermia (temperatura corporea > 38 °C) senza causa apparente, eventualmente
associata a rigidità e stupor potrebbe indicare sindrome maligna da interruzione del trattamento con levodopa[5]. La
sindrome maligna può essere causata anche dalla sospensione di farmaci anti-parkinsoniani diversi dalla levodopa e
dal fenomeno di “wearing off“. Il trattamento della sindrome maligna prevede la somministrazione endovena di
liquidi, l’abbassamento della temperatura corporea, il ricorso a farmaci dopaminergici quali levodopa e
bromocriptina, a miorilassanti (dantrolene sodico) e antibiotici se presenti infezioni. Gravi complicanze della
sindrome maligna sono rappresentate da rabdomiolisi, insufficienza renale acuta e coagulazione intravascolare
disseminata[6].
Passaggio dalla levodopa in monoterapia a levodopa in associazione a inibitori della DOPA-decarbossilasi: nel
passaggio da terapia con levodopa (L-Dopa) a trattamento con levodopa più carbidopa o benserazide, interrompere la
somministrazione di levodopa 8-12 ore prima, quindi somministrare l’associazione levodopa/inibitore della
DOPA-decarbossilasi riducendo la dose di levodopa di circa il 75-80%. In particolare con benserazide è possibile
ridurre la dose di levodopa fino al 15% (es. 600 mg/die di levodopa anziché 4 g/die); con carbidopa è possibile
ridurre la dose di levodopa fino al 20% (es. 750 mg/die di levodopa anziché 4 g/die). Individualizzare poi il dosaggio
a seconda della risposta terapeutica del paziente[4].
Dieta ricca in proteine: l’assunzione di alimenti ad elevato contenuto proteico in concomitanza con la
somministrazione di levodopa (L-Dopa) può interferire con l’assorbimento intestinale del farmaco per competizione
con lo stesso sistema di trasporto attivo a livello della mucosa dell’intestino[4].
Tossicità gastrointestinale: la velocità di incremento posologico della levodopa (L-Dopa) è legata alla tolleranza del
paziente verso nausea e vomito. Gli effetti collaterali gastrointestinali possono essere controllati somministrando
levodopa a stomaco pieno con abbondanti liquidi (disperdere della forma farmaceutica in acqua fino ad ottenere una
sospensione) oppure riducendo la posologia. È opportuno non assumere pasti abbondanti ad elevato contenuto
proteico perché alcuni aminoacidi competono con la levodopa per il carrier di trasporto attivo a livello della parete
intestinale e ne possono ridurre l’assorbimento. Per il controllo dell’emesi (vomito) è possibile somministrare
domperidone o ciclizina; non somministrare fenotiazine (possibile interferenza con l’azione della dopamina a livello
centrale). L’associazione di entacapone a levodopa/carbidopa aumenta l’incidenza di nausea, diarrea e dolore
addominale[4].
Tossicità cardiovascolare: gli effetti collaterali cardiaci associati a levodopa (L-Dopa) possono essere controllati
dalla somministrazione di beta-bloccanti. L’ipotensione ortostatica da levodopa può essere attenuata con l’uso di
calze elastiche. La levodopa deve essere somministrata con cautela in pazienti che hanno avuto infarto miocardico e
che presentano aritmie cardiache. In questi pazienti la funzionalità miocardica deve essere attentamente monitorata
soprattutto nella fase di titolazione del dosaggio di levodopa[4].
Tossicità extrapiramidale: per minimizzare l’insorgenza di distonia (atteggiamenti posturali anomali)
individualizzare la dose di levodopa (L-Dopa) e somministrare il farmaco più frequentemente. Oppure somministrare
con cautela un antagonista dopaminergico (tiapride). Per evitare l’acinesia notturna e la distonia mattutina può essere
necessario somministrare una dose notturna di levodopa[4].
2
L-DOPA
Tossicità centrale: in caso di gravi sintomi a carico del sistema nervoso centrale (aggressività, allucinazioni,
depressione grave associata o meno a comportamento suicida, delirio), ridurre la dose di levodopa (L-Dopa) o
valutare una temporanea sospensione del trattamento. L’allucinosi può essere in parte controllata riducendo la
posologia di levodopa e/o somministrando clozapina (la clozapina è un antipsicotico atipico: possiede una minor
affinità per i recettori dopaminergici di tipo D2 rispetto ai neurolettici tradizionali ed è associata ad un basso rischio
di sintomi extrapiramidali). Allucinazioni sono state osservate anche con l’infusione continua intraduodenale di
levodopa/carbidopa. La depressione è un sintomo abbastanza frequente nei malati di Parkinson ed è causata da
meccanismi complessi che coinvolgono noradrenalina e dopamina. In caso di depressione grave, possono essere
somministrati antidepressivi triciclici. Questi farmaci possiedono proprietà anticolinergiche e sedative che possono
apportare benefici terapeutici aggiuntivi per il malato di Parkinson (riduzione del tremore, della scialorrea e
dell’insonnia). Gli antidepressivi triciclici inoltre favoriscono la ricaptazione di dopamina nello spazio intersinaptico
prolungandone l’azione farmacologica. Gli antidepressivi triciclici che possono essere utilizzati nel malato di
Parkinson sono l'amitriptilina, l'imipramina, la nortriptilina e la desipramina. Poiché la depressione costituisce un
fattore di rischio di suicidio, monitorare il paziente con Parkinson per l’insorgenza di tendenza suicida[4].
Diabete mellito, anamnesi di ulcera gastrica o duodenale, malattie polmonari, asma, malattie renale, malattie
epatiche, disfunzioni endocrine, convulsioni: la somministrazione di levodopa (L-Dopa) richiede cautela. Nei
pazienti con ulcera peptica, la levodopa può aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale. Monitorare
periodicamente funzionalità epatica, renale, cardiovascolare e crasi ematica[4].
Anestesia generale: in caso di anestesia generale, la levodopa (L-Dopa) deve essere somministrata fino a quando il
paziente può assumere liquidi. La terapia dopaminergica può essere ripresa appena il paziente è in grado di assumere
farmaci per bocca[4].
Glaucoma ad angolo aperto: la levodopa (L-Dopa) può essere somministrata nei pazienti con glaucoma ad angolo
aperto se la pressione intraoculare è compensata. La somministrazione di levodopa a questi pazienti richiede il
monitoraggio della la pressione intraoculare. La levodopa è controindicata in caso di glaucoma ad angolo chiuso[4].
Pazienti con ipertensione: somministrare la levodopa (L-Dopa) con cautela in pazienti in terapia antipertensiva.
Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del farmaco antipertensivo[4].
Comportamenti compulsivi: la terapia dopaminergica con levodopa (L-Dopa) può provocare la comparsa di disturbi
del comportamento caratterizzati da compulsività (desiderio irrefrenabile che non si riesce ad evitare) quali gioco
d’azzardo, ipersessualità, shopping compulsivo, disturbi alimentari caratterizzati da bulimia[4].
Neuropatia associata a infusione continua intraduodenale di levodopa: poiché sono state riportate alcune
segnalazioni di neuropatie, inclusa la sindrome di Guillan-Barré, in pazienti trattati con levodopa (L-Dopa) per
infusione intraduodenale, valutare un’eventuale supplementazione di vitamina B12 in questi pazienti per ridurre il
rischio di tossicità neurologica e prestare particolare attenzione al rischio di infezioni batteriche da Campylobacter
jejuni, in quanto possibile causa di neuropatia[4].
Attività che richiedono attenzione e coordinazione costante: la levodopa (L-Dopa) può indurre sonnolenza diurna
che può essere accompagnata anche da addormentamento improvviso. In alcuni casi il repentino addormentarsi non è
preceduto da segni o sintomi premonitori. Cautela in caso di attività che richiedono attenzione e coordinazione
costante come la guida d veicoli[4].
Reserpina, neurolettici (fenotiazine, tioxanteni, butirrofenoni, benzamidi, difenilbutilpiperidine, clozapina,
dibenzotiazepine), piridossina (vitamina B6): la levodopa (L-Dopa) non deve essere somministrata
contemporaneamente a questi farmaci. La reserpina rende inefficace l’azione terapeutica della levodopa perché
stimola la deplezione di dopamina a livello del nucleo striato inducendo sintomi simili al Parkinson. I farmaci
neurolettici agendo come inibitori della dopamina interferiscono con il meccanismo d’azione della levodopa
(dopamino-agonista). Se la levodopa è associata a carbidopa può essere somministrata contemporaneamente alla
vitamina B6, perché la carbidopa antagonizza gli effetti della vitamina B6 sulla levodopa (la vitamina B6 stimolando
l’azione della DOPA-decarbossilasi, riduce la quantità di levodopa convertibile a dopamina a livello del nucleo
3
L-DOPA
striato)[4].
Rilevamento dei corpi chetonici nelle urine: la levodopa (L-Dopa) in associazione a carbidopa può dare esiti falsi
positivi a questo test quando si impiega un sistema a cartina di rilevazione[4].
Colorazione scura delle urine: l’entacapone può impartire una colorazione scura alle urine. L’entacapone è aggiunto
alla terapia con levodopa (L-Dopa) più carbidopa per aumentare il controllo delle complicanze motorie dovute alla
terapia dopaminergica di lunga durata[4].
Glicosuria: la levodopa (L-Dopa) in associazione a carbidopa può dare esiti falsi negativi al test di ricerca del
glucosio nelle urine effettuato tramite la glucosio ossidasi[4].
Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD): la carenza di questo enzima determina crisi di tipo emolitico
dopo somministrazione di sostanze ad azione ossidante. Diversi farmaci, inclusa la levodopa (L-Dopa), possono
scatenare crisi emolitiche in pazienti con deficit da G6PD. La somministrazione di levodopa a pazienti con deficit da
G6PD deve essere evitata[4].
Gravidanza: la levodopa (L-Dopa) ha evidenziato tossicità embriofetale in vivo. Il farmaco non deve essere
somministrato in gravidanza. Nelle donne in età fertile, l’eventuale somministrazione di levodopa richiede l’adozione
di misure contraccettive efficaci[4].
Allattamento: la levodopa (L-Dopa) non è raccomandata nelle donne che allattano perché può inibire la lattazione (la
dopamina inibisce il rilascio di prolattina, ormone la cui principale azione è quella di stimolare la produzione di latte
da parte della ghiandola mammaria)[4].
Farmacocinetica
La L-dopa viene somministrata per via orale e assorbita a livello intestinale da carrier per gli aminoacidi aromatici,
per poi entrare nel circolo sistemico. In periferia esiste un enzima, la DOPA decarbossilasi (presente anche a livello
centrale) che catalizza la trasformazione della L-dopa in dopamina. Poiché la dopamina a livello periferico non ha
effetti terapeutici ma anzi è causa di spiacevoli effetti collaterali, si cerca di inibire la dopa decarbossilasi periferica
con la somministrazione contemporanea di inibitori della decarbossilasi, quali carbidopa e benserazide, in modo che
possa essere maggiore la quantità di L-dopa che giunge nel SNC. Giunta nel cervello, la L-dopa viene captata dalle
terminazioni dopaminergiche dove, per azione di uno specifico carrier, penetra nei neuroni e trasformata in
dopamina dalla dopa decarbossilasi. La dopamina prodotta, accumulata in vescicole sinaptiche, viene poi liberata nel
vallo sinaptico per agire sui neuroni post-sinaptici ed esplicare il proprio effetto terapeutico.
Il SNC non è però costituito unicamente da neuroni, ma sono presenti anche altre cellule, definite cellule gliali che
hanno funzione trofica e di sostegno (sostanzialmente sorreggono fisicamente e metabolicamente i neuroni). Anche
le cellule gliali posseggono la dopa decarbossilasi ma, al contrario dei neuroni, non sono in grado di immagazzinare
la dopamina prodotta che viene perciò immediatamente degradata. Quote rilevanti di L-dopa sono perciò
metabolizzate in dopamina dalle cellule gliali senza che se possa avere un beneficio terapeutico.
Effetti collaterali
La dopamina e i neuroni dopaminergici controllano il centro del vomito, localizzato nel pavimento del IV ventricolo
del tronco encefalico, lo stimolo del vomito e la nausea che talvolta si accompagnano alla somministrazione della
levodopa possono essere attenuate mangiando 15 minuti dopo l'assunzione del farmaco, è importante evitare cibi
ricchi di amminoacidi aromatici che diminuiscono l'assorbimento della levodopa.
Poiché il morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa continua che non è possibile ancora bloccare, dopo
2-5 anni di terapia con L-dopa è possibile rilevare una diminuzione della sua attività. Tale effetto è definito wearing
off, cioè una diminuzione dell'attività della L-dopa dovuta alla progressiva distruzione dei neuroni dopaminergici.
Accanto a tale effetto, si può descrivere il periodo on-off, che è una fluttuazione dell'attività della L-dopa causata da
diversi fattori: variazione dell'assorbimento intestinale di L-dopa; bassa emivita del farmaco (1-2 ore) che causa
4
L-DOPA
fluttuazioni plasmatiche e quindi fluttuazioni della risposta motoria; variazione della dinamica recettoriale della
dopamina: se esponiamo un recettore ad alte concentrazioni di ligando, il recettore può subire un processo definito di
desensitizzazione, che è causa della diminuita attività del farmaco.
Effetti collaterali: tra i più frequenti si possono così evidenziare: wearing off, periodo on-off, nausea (meno
frequente se al farmaco si associa la Carbidopa), vomito, inappetenza, anoressia, ipotensione ortostatica, aritmie,
turbe psichiche e discinesie.
La L-dopa rimane ancora il farmaco di scelta nella terapia antiparkinsoniana, sebbene sia possibile coadiuvarne
l'attività con altri farmaci e ne sono ampiamente riconosciuti i limiti.
La L-dopa come intermedio biosintetico delle catecolamine
La L-dopa è prodotta a partire dall'amminoacido tirosina per
azione della tirosina idrossilasi. La L-dopa è il precursore di
importanti neurotrasmettitori quali dopamina, noradrenalina
(norepinefrina) ed adrenalina (epinefrina).
Il prefisso L indica la forma levo-rotatoria, in contrapposizione a
D (destrogira).
Note
[1] http:/ / toolserver. org/ ~magnus/ cas. php?cas=59-92-7& language=it
[2] http:/ / pubchem. ncbi. nlm. nih. gov/ summary/ summary. cgi?cid=6047
[3] http:/ / www. drugbank. ca/ drugs/ APRD00309
[4] Pharmamedix: Levodopa (L-Dopa) http:/ / www. pharmamedix. com/
principiovoce. php?pa=Levodopa+ %28L-Dopa%29& vo=Avvertenze
[5] Ward C., J. Neurosci. Nurs., 2005, 37 (3), 160
[6] Ikebe S. et al., Parkinsonism Relat. Disord., 203, 9 Suppl. 1, S47
Fonti
• Parkinson_e_nutrizione (http://www.lswn.it/nutrizione/
articoli/parkinson_e_nutrizione)
• Dizionario medico (http://ok.corriere.it/dizionario/enc4140.
shtml)
• (EN) L-DOPA: From a biologically inactive amino acid to a
successful therapeutic agent Historical review art (http://
www.biopsychiatry.com/l-dopa.html)
Voci correlate
• Dimiracetam
• Nootropo
• Metossamina
Collegamenti esterni
• Biochemistry of Parkinson's Disease (http://shorterlink.co.uk/12505)
5
Fonti e autori delle voci
Fonti e autori delle voci
L-DOPA Fonte: http://it.wikipedia.org/w/index.php?oldid=52987904 Autori:: Adert, Al Pereira, AnjaManix, Aplasia, Barbaking, Beard, Caemlyn, ChemicalBit, Cloj, Dadonene89,
Davide.Radice i-b, Eumolpo, Fantasticarlo, Fei, Giamre, Giova81, Gliu, Inviaggio, Jacopo Werther, Lordbygon, LuigiPetrella, MM, Marco C, Massimiliano Panu, Matra dj, Perkele, Phantomas,
Quatar, Sesekem, Tzara, 15 Modifiche anonime
Fonti, licenze e autori delle immagini
Immagine:3,4-Dihydroxy-L-phenylalanin (Levodopa).svg Fonte: http://it.wikipedia.org/w/index.php?title=File:3,4-Dihydroxy-L-phenylalanin_(Levodopa).svg Licenza: Public Domain
Autori:: NEUROtiker
Immagine:Levodopa3D.PNG Fonte: http://it.wikipedia.org/w/index.php?title=File:Levodopa3D.PNG Licenza: Copyrighted free use Autori:: Sean Ohlinger
Immagine:catecolamine.GIF Fonte: http://it.wikipedia.org/w/index.php?title=File:Catecolamine.GIF Licenza: sconosciuto Autori:: Perkele
Licenza
Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported
//creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/
6