GAMMOPATIE E
MIELOMA MULTIPLO
GAMMOPATIA
CONDIZIONE CLINICO-LABORATORISTICA CARATTERIZZATA
DA UN AUMENTO DELLA ZONA GAMMA AL
TRACCIATO ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE
Albumina
α1
α2
β
γ
STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE
CATENA L
SITO LEGANTE
L’ ANTIGENE
CATENA H
SITI DI LEGAME
RECETTORE Fc
E COMPLEMENTO
PROPRIETA’ DELLE IMMUNOGLOBULINE
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
cat. H





cat. L
Ko
Ko
Ko
Ko
Ko
mg/dL
10001.400
200300
40-150
3
<1
Emivita
21 g
6g
5g
3g
2g
Secrezioni
esterne
+
+++
+
?
?
Passaggio
placentare
+
-
-
-
-
STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE
IgG1
IgE
IgA
IgM
ANTIGENICITA’ DELLE IMMUNOGLOBULINE
• ISOTIPO
• IDIOTIPO
• ALLOTIPO
• Classi anticorpali: IgG, IgA,
IgM, IgD, IgE
• Determinanti antigenici sulla
porzione ipervariabile delle Ig
• Polimorfismi della sequenza
Ia nelle regioni costanti H o L
antigene
LINFOPLASMOCITA
LINFONODO
CENTRO GERMINATIVO
LINFOBLASTO
PLASMABLASTO
PLASMACELLULA
A VITA LUNGA
MIDOLLO OSSEO
CELL. Pre-B
}
INDIPENDENTE
LINFOCITA B VERGINE
}
DIPENDENTE
PLASMACELLULA
A VITA BREVE
GAMMOPATIA POLICLONALE
Stimolazione di più cloni di PC con incremento di una o diverse
classi di Ig che esprimono entrambe le catene leggere
Condizioni cliniche: - epatopatie
-
mal collagene (LES, AR, Sjogren)
infezioni (TBC, EBV, toxoplasmosi, endocarditi)
sarcoidosi
fibrosi cistica
GAMMOPATIA MONOCLONALE
Stimolazione di un SINGOLO clone di PC con incremento di un SOLO
tipo di catena pesante e di catena leggera
ASSOCIATA A:
 MGUS (56%)
 Mieloma multiplo (18%)
 Amiloidosi (10%)
 Linfomi non HDG (5%)
 LLC (2%)
 Macrogl.Waldestrom (2%)
GAMMOPATIA MONOCLONALE
Collagenopatie e malattie autoimmuni: AR, Crohn,
polimialgia reumatica, LES, sclerodermia, Sjogren, artrite
psoriasica, miastenia gravis
Malattie
cutanee:
pioderma
orticaria, scleromixedema
gangrenosus,
psoriasi,
Malattie endocrine: iperparatiroidismo
Malattie epatiche: epatite, cirrosi
Malattie infettive:
batterica, AIDS
micobatteri,
CMV,
endocardite
Neoplasie: carcinomi colon, polmone, prostata,
PREVALENZA DELLE CM
CLASSI
DI ETA’
0-10
11-24
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
>75
CM
(%)
0
0.4
0.8
2.3
5.6
6.6
7.8
7.6
ISOTIPO
IgG
IgA
IgM
Multiple
C. leggere
%
70
6
11
11
1
MGUS
INCIDENZA: 1% popolazione >50 anni; 3% popolazione >70 anni
CLINICA: assenza di sintomi
riscontro laboratoristico occasionale
DIAGNOSI: CM sierica <3 gr/L
<5% PC midollari
assenza di lesioni osteolitiche, anemia, ipercalcemia
funzione renale nella norma
EVOLUZIONE: 25% sviluppa patologia linfoproliferativa
55% presenta malattia stabile
15% decesso per altre cause
5% picco scompare
FOLLOW-UP: esami ematici periodici semestrali (proteine tot,
elettroforesi e dosaggio immunoglobuline)
TERAPIA: nessuna
EVOLUZIONE DELLE MGUS
• Il rischio attuale di trasformazione di MGUS in MM
è del:
• 6.1% a 5 anni
• 15.4% a 10 anni
• 31.3% a 20 anni
FATTORI DI RISCHIO
Elevati livelli iniziali di CM
Forme IgA e IgM
Catene leggere vs pesanti ( 70% vs 30%)
E’ POSSIBILE
PREVEDERE
L’EVOLUZIONE DI UNA
MGUS A MM?
NON CON CERTEZZA
(ma il Ratio / può essere indicativo)
EVOLUZIONE IN MIELOMA MULTIPLO
ESISTE UNA STRETTA CORRELAZIONE TRA MGUS E
MIELOMA MULTIPLO
Un sostegno alla teoria dei “two-hits”
I evento oncogeno  comparsa della CM
(“MGUS”)
II evento oncogeno  Mieloma multiplo
MIELOMA MULTIPLO
DEFINIZIONE
PATOLOGIA CARATTERIZZATA DALLA
PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA DI UN
SINGOLO CLONE DI PLASMACELLULE AD
ELETTIVA LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE
IN GRADO DI PRODURRE ELEVATE
QUANTITA’ DI IMMUNOGLOBULINE
MONOCLONALI (CM)
MIELOMA MULTIPLO
EPIDEMIOLOGIA
 1% DI TUTTE LE NEOPLASIE
 10% DELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE
INCIDENZA ANNUALE: 3-4 /100.000/anno
POPOLAZIONE NEGRA/BIANCA: 2:1
ETA’ MEDIA DIAGNOSI: 68 ANNI
4% ETA’ INFERIORE AI 40 ANNI
M:F=1:1
EZIOLOGIA
CAUSA ANCORA SCONOSCIUTA
ESPOSIZIONE A RADIAZIONI
ESPOSIZIONE A METALLI PESANTI, ASBESTO, BENZE, FITOFARMACI
• SUSCETTIBILITA’ GENETICA
• FLOGOSI CRONICA (continua stimolazione Ag)
• HHV8
EPIDEMIOLOGIA E SOPRAVVIVENZA
• UN’INDAGINE PRELIMINARE INDICA  100 NUOVI
CASI DI MM/ANNO NELLE PROVINCIE DI
FIRENZE E PRATO
• LA SOPRAVVIVENZA MEDIA DEL MM DALLA
DIAGNOSI È DI  3 ANNI, CON UN RANGE DA
POCHI MESI A DIVERSI ANNI.
MM:PATOGENESI
Il mieloma non è patologia neoplastica della PC, ma del
sistema linfoide B, di una cellula B che è antecedente alla
maturazione in plasmacellula.
Infatti: linfociti B circolanti del soggetto presentano Ig di
superficie con le stesse caratteristiche isotipiche ed
idiotipiche della CM
IPERMUTAZIONE SOMATICA
SELEZIONE ANTIGENICA
RICOMBINAZIONE IGH SWITCH
MM:PATOGENESI
NEOANGIOGENESI
IL-6R
Fas
IL-1
TNF- 
M-CSF
HGF
IL-6
IL-6
Molecole
adesione
IL-1
TNF- 
M-CSF
HGF
IL-6
STROMA
IL-6
IL-6
MM: TIPO
• SECERNENTE
• BENCE JONES
• NON SECERNENTE
QUADRO CLINICO
 INSUFFIC. MIDOLLARE
 SUSCETTIBILITA’ INFETTIVA
CORRELATI ALLA
MASSA TUMORALE
 INSUFFIC. RENALE
 SINT. NEUROLOGICI
CORRELATI ALLA
COMPONENTE M
CORRELATI ALLA
SINTESI DI CITOCHINE
 S. IPERVISCOSITA’
 AMILOIDOSI AL
 LESIONI OSSE
 IPERCALCEMIA
MM E DOLORI OSSEI
SEDI: rachide, bacino, cranio, coste, ossa lunghe (omero-femore)
TIPO LESIONE: lisi a stampo, osteoporosi diffusa, fratture
EZIOPATOGENESI: citochine (OAF: Osteoclast Activing Factors)
IL6, TNF, IL1 che creano aumento dell’attività degli osteoclasti
DIAGNOSI: Rx scheletro (RMN e scintigrafia)
MM E DOLORI OSSEI
LESIONI DELLE DIPLOE DELLA TECA
CRANICA IN REGIONE FRONTALE E
MASSE ESPANSIVE
Nair, S. R. et al. N Engl J Med 2004;351:1874
MM E SINTOM. NEUROLOGICA
Compress.midollari (fratture vertebrali): paraplegia, emiplegia
radicoliti
Polineuropatie sensitivo-motorie
MM E LOCALIZZAZIONI EXTRAMIDOLLARI
MIELOMA MULTIPLO IgA Lambda
Multiple masse sottocutanee con diametro dai 3 ai 9 cm
Masse addominali multiple coinvolgimento rene sx (7-13 cm)
MM E LOCALIZZAZIONI SNC
LIQUOR
MM E ALTERAZ. LABORATORIO
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Anemia (normocromica-normocitica)
Piastrinopenia e leucopenia (grado infiltrazione midollare)
 VES e  PRC
Ipercalcemia
Iperuricemia
 Creatinina e azotemia
 Proteine totali
 Albumina
 Altre Ig (non CM)
Elettroforesi: 80% picco monoclonale
10% ipogammaglobulinemia
Test diagnostici di base
• Emocromo
completo, formula
leucocitaria
• Creatinina e
creatinina clearance
• Azotemia
• Calcemia, calciuria
• Uricoemia
• LDH
• Fosfatasi alcalina
• Proteine totali e
frazionate
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Dosaggio quant. Ig
Immunoelettroforesi
2-microglobulina
PCR
Bence Jones quant.
Rx torace
Eco addome
Rx scheletro
(RMN)
BOM
Test diagnostici con significato
prognostico
• 2 –microglobulina •
•
•
• PCR
•
•
•
• LDH
Massa tumorale
Funzione renale
Correla sopravvivenza
Correla livelli IL-6
Correla sopravivenza
Indipendente da 2microglobulina
• Aumenta in quadri
infiammatori, …….
Test diagnostici di livello n
• Indice di marcatura • Correla con attività
proliferativa plasmacellulare
delle plasmacellule
• Citogenetica
• Correla con sopravvivenza:
MS 56 mesi se LI <3% vs
19 se LI >3%
• Anomalie presenti nell’8090% casi (traslocazioni,
trisomie)
• Cariotipo sfavorevole (11q,
-13)
TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI 14q32
?F
SF
SF
FISH: MONOSOMIA 13q
FREQUENZA 30-50%
FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE
Rx CONVENZIONALE e RMN
• La Rx convenzionale dello scheletro in toto
fornisce informazioni sulle entità e sede delle
lesioni osteolitiche
• La RMN della colonna può evidenziare positività
in >50% dei pazienti con mieloma indolente
(“mieloma asintomatico con 4 lesioni ossee e
assenza di insufficienza renale”)
• La Scintigrafia ossea può mettere in evidenza
aree di rimaneggiamento osseo, ma queste non
sono significative per mieloma
MM: STRISCIO PERIFERICO
emazie a rouleaux
MM: ASPIRATO MIDOLLARE
CRITERI DIAGNOSTICI
MAGGIORI:
• Plasmocitoma alla
biopsia del tessuto
• Plasmacellule
midollari 30%
• CM:
– IgG >3.5 g/dL
– IgA >2 g/dL
– BJ  1g/24h
MINORI:
• Plasmacellule midollari
10-29%
• CM < ai livelli maggiori
• Lesioni osse litiche
• Diminuzione delle Ig
normali
– IgG <600 mg/dL
– IgA <100 mg(dL
– IgM <50 mg/dL
DIAGNOSI: 1 criterio maggiore + 1 minore , oppure
3 criteri minori
CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE
MONOCLONALI
• MGUS: presenza di una CM sierica o urinaria, ma non
sono rispettati i criteri diagnostici per il Mieloma
• MIELOMA SOLITARIO OSSEO: osteolisi unica o
regionale, qualora non siano soddisfatti i criteri
diagnostici per il mieloma multiplo
• PLASMOCITOMA EXTRAOSSEO: massa mielomatosa
localizzata in sede extraossea, qualora non siano
soddisfatti i criteri diagnostici per il mieloma multiplo
• LEUCEMIA
PLASMACELLULARE:
plasmacellule
circolanti superiori al 20% o comunque > 20.000/L
• SMOULDERING MIELOMA (MIELOMA INDOLENTE):
mieloma
asintomatico
e
senza
caratteri
di
progressività
• MIELOMA MULTIPLO
LEUCEMIA PLASMACELLULARE
PC MATURE
PLASMOBLASTI:
pattern cromatina immatura
nucleoli
AMILOIDOSI
Amiloidosi
E’ un eterogeneo gruppo di malattie rare
caratterizzate dalla deposizione in sede
extracellulare
di
materiale
proteico
fibrillare resistente alla proteolisi con
diametro di 7-10 nm (Dhodapkar et al 1999)
ed una comune ultrastruttura a foglietto 
elicoidale che lega avidamente il colorante
Rosso Congo generando la caratteristica
birifrangenza verde brillante al microscopio
in luce polarizzata.
Le
amiloidosi
vengono
attualmente
classificate in base alla natura della
proteina principale della fibrilla e si
configurano in quadri clinici tra loro molto
diversi in considerazione del tipo degli organi
interessati.
Classificazione
• Amiloidosi primitiva (AL), (AH)
• Amiloidosi secondarie (SAA)
SISTEMICHE
• Amiloidosi familiari (TTR,AFib,APO I, ApoII)
• Amilodosi localizzate (cerebrale quali la m. di Alzheimer e
alcune malattie da prioni)
Amiloidosi AL
• L'amiloidosi AL è la forma sistemica più comune
nel mondo occidentale
• La sua incidenza negli USA è 9 casi per
milione/anno
• Circa il 15% dei pazienti con mieloma multiplo
presenta depositi di amiloide.
• Fibrille di catene leggere di Ig monoclonali
prodotte da un clone plasmacellulare midollare
• Prevalenza delle catene lambda
Sintomi di esordio
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Edemi
Astenia
Perdita di peso
Dispnea
Ipotensione ortostatica
Disturbi dell’alvo
Sindrome del tunnel carpale (20%)
Porpora periorbitale
Macroglossia (10%)
Coinvolgimento d’organo
Rene
(30%)
→
proteinuria, s.nefrosica, IR
Cuore
(25%) →cardiomiopatia restrittiva con disfunzione
diastolica, difetti di conduzione e le tachiaritmie atriali o
ventricolari
Fegato
(20-25%) → epatomegalia, fosfatasi alcalina e
transaminasi elevate in un terzo dei pazienti; iperbilirubinemia
infrequente e prognosticamente sfavorevole
SNP → (33%) neuropatia
periferica sensitivo-motoria,
tipicamente distale, simmetrica, progressiva soprattutto alle
estremità inferiori; (15%) sistema nervoso autonomo con
ipotensione ortostatica, sincope, vertigine, alterazioni
dell'alvo, disfunzione vescicale o impotenza.
INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO
DIMOSTRAZIONE ISTOLOGICA DEI DEPOSITI
DI AMILOIDE con Rosso Congo e con
immunoistochimica
• biopsia GPO (pos 70-80%); salivari minori, retto
• biopsia midollo osseo
• biopsia renale, epatica, cardiaca: grave rischio emorragico
DETERMINAZIONE DELLA CM
•Immunofissazione sierica ed urinaria diagnostiche
nel 90-95% dei casi
•Catene leggere libere sieriche: RATIO
•Immunoistochimica per clonalità plasmacellulare
INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO
ECOCARDIO/DOPPLER, ECG: valutazione SIV,FE
•un aumentato spessore delle pareti ventricolari, e del SIV
•dilatazione atriale sinistra e disfunzione diastolica
•iperecogenicità del miocardio con il caratteristico aspetto granulare
TROPONINA SIERICA, NT-ProBNP
PROTEINURIA, CREAT.CLEARENCE
ECOGRAFIA ADDOMINALE, FOSFATASI ALCALINA
GGT, TRANSAMINASI
EMG, POTENZIALI EVOCATI
FATTORE X
STUDIO GENETICO PER TTR, aFIB, LISOZIMA ,APO-AI, APO-AII
INDIRIZZI TERAPEUTICI
ATTUALI NEL
MIELOMA MULTIPLO
MIELOMA MULTIPLO: COMPLICANZE
• IPERCALCEMIA: anoressia, nausea,
vomito, sete intensa, poliuria, stipsi,
debolezza, alterato stato coscienza
• LESIONI OSSEE E FRATTURE
• ANEMIA TRASFUSIONE DIPENDENTE
• INFEZIONI
• INSUFFICIENZA RENALE
• NEUROLOGICHE
INDIRIZZI TERAPEUTICI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Chemioterapia convenzionale – I
Chemioterapia convenzionale – II
Chemioterapia ad alte dosi – TMO autologo
Chemioterapia ad alte dosi - TMO allogenico
Chemioterapia ad alte dosi – TMO “mini”allo
Interferone-
Talidomide
Vaccino anti-idiotipo
Anticorpi monoclonali anti-IL6
TERAPIA DI SUPPORTO E
DELLE COMPLICANZE
•
•
•
•
•
•
•
•
Bifosfonati (dolore e fratture)
Eritropoietina (anemia)
Fisioterapia
Pronto trattamento antibiotico largo spettro
per infezioni /antimicotico
Vaccinazioni per influenza e pneumococco
IgG ad alte dose e.v.
Tearapia della IR, fino alla dialisi
RT locale, specie sulla colonna, e fino a
decompressione chirurgica
HHV-8
DC
IFN- IL6R Ab
IFN- ASODN
ATRA h/mIL6
vIL-6
ATRA
GC
IL-6 Ab
TALIDOMIDE

Fas L

IL-6R

Fas
IL-1
TNF- 
M-CSF
HGF

IL-6

Molecole
adesione

IL-1
TNF- 
M-CSF
HGF
MAPK-in
PAMIDRONATO

STROMA
NEOANGIOGENESI
MAP-K
IL-6
ATRA
IL-6 Ab
TALIDOMIDE
PAMIDROMATO
TALIDOMIDE
IL-6
IL-6
IL-6
