Lupus Eritematoso Sistemico
Corso di laurea :Medicina e Chirurgia
Professoressa : Cinzia Di Pietro
Chiara Ruggieri
Federica Saia
Federica Sciatà
Gaia Vitale
Lupus Eritematoso Sistemico
1. Patogenesi e Fiopatologia ed
Eziologia
2. Clinica
3. Diagnosi
4. Decorso e Prognosi
5. Focus su aspetti genetici e
microRNA
6. Lupus neonatale e pediatrico
•
Il termine Lupus fu storicamente impiegato per la prima volta per indicare
una lesione al volto a forma di farfalla che, con una certa immaginazione,
veniva considerata simile ai contrassegni bianchi presenti sul muso dei lupi.
•
Alla fine del XIX secolo venne registrato che in una certa percentuale dei
casi tale forma di Lupus cutaneo poteva accompagnarsi a un interessamento
viscerale, riconoscendo così per la prima volta Il Lupus Eritematoso
Sistemico (LES) così come è inteso oggi.
•
Il LES è una malattia infiammatoria sistemica a estrinsecazione clinica
polimorfa. È caratterizzato dalla presenza di Autoanticorpi nei confronti di un
gran numero di componenti tissutali, in particolare costituenti del nucleo
cellulare. L’autoanticorpo più caratteristico è rivolto contro il DNA nativo.
•
Il LES colpisce individui di tutte le razze, ha una netta predominanza
femminile (9:1), insorgendo in età assai varia.
Patogenesi /Fisiopatologia /Eziologia
Il LES è una malattia difficile da decifrare e ad Eziologia sconosciuta
La predisposizione al Lupus Eritematoso Sistemico dipende da fattori di rischio genetici e
ambientali.
LES è una malattia sistemica autoimmune caratterizzata da:
produzione di una vasta gamma di autoanticorpi ;
l'attivazione del complemento ;
la deposizione degli immunocomplessi ;
danni ai tessuti e agli organi.
Studi genetici hanno facilitato l’ identificazione di diverse regioni cromosomiche condivise
tra i pazienti affetti, che contengono geni di suscettibilità implicati nell’attivazione di diverse
vie biochimiche, collegate alla complessa eziopatogenesi del Lupus Eritematoso Sistemico.
Pertanto, l’ interazione genetica può aver portato a percorsi multipli di innesco del LES,
producendo diversi fenotipi patologici.
Clinica
Principali manifestazioni cliniche presenti duranteil decorso clinico del LES
Artrite e artralgie
Febbre
Manifestazioni dermatologiche
Linfadenopatia
Anemia
Anoressia, nausea, vomito
Mialgie
Interessamento renale
Pleurite
Leucopenia
Pericardite
Interessamento del SNC
Fenomeno di Raynaud
Diagnosi
Le considerazioni diagnostiche differenziali nel Les sono ampie. In genere quando iniziano a
presentarsi alcuni dei sintomi più o meno tipici, e nel caso in cui vi sia familiarità, è necessario
sottoporsi al test con l’immunofluorescenza indiretta al fine di identificare ANA e APL.
Nel LES, come in diverse altre malattie autoimmuni, gli autoanticorpi sono rilevabili nel siero
molti anni prima della comparsa delle manifestazioni cliniche.
È stato ipotizzato che i primi sintomi clinici appaiono quando la concentrazione di autoanticorpi
supera una certa soglia.
Dal Pattenr dell’immunofluorescenza si otterrà una diagnosi abbastanza dettagliata in grado di
distinguere le diverse forme di Lupus dalle altre malattie in cui sono presenti autoanticorpi.
Decorso e Prognosi
Il decorso del LES è molto difficlile da prevedere, sebbene il pattern degli ANA fornisca
un buon punto di partenza.
Il decorso tipico è altalenante e probabilmente i fattori cruciali sono il grado di
coinvolgimento renale ed evitare l’insorgenza di infezioni.
Altri fattori che giocano un ruolo determinante nel decorso patologico, includono:
l’età di inizio, il sesso, l’esposizione ai raggi solari, e le interazioni con alcuni farmaci
che possono causare manifestazioni simil lupiche.
Convenzionali terapie immunosoppressive come l'azatioprina, ciclofosfamide o
metotressato, riducono l'attività della malattia e migliorano le condizioni di salute generale
del paziente. Questi trattamenti hanno effetti collaterali possibili, infatti potrebbero
compromettere la funzionalità epatica, la fertilità e la risposta immunitaria innata e
adattativa.
Inoltre, per ragioni sconosciute un piccolo gruppo di pazienti con LES è refrattario alla
terapia immunosoppressiva.
In questi casi trovare una cura efficace diventa una sfida.
LES
FATTORI GENETICI/AMBIENTALI
• Eziologia polifattoriale:
fattori genetici
fattori ambientali
Fattori immunologici
• La presenza di 2 geni sul cromosoma sc,
interleukin-1 receptor associated kinase 2
(IRAK2) e methyl 1 Cpg binding protein 2 (
MECP2) aumentano la probabilità di una
maggiore prevalenza del LES nelle donne
LES
FATTORI GENETICI E IMMUNOLOGICI
• GENI CHE REGOLANO LA RISPOSTA
IMMUNITARIA
-deficit del fattore del completamento C1q.
- geni del MHC, che contiene HLA.
La combinazione delle varianti di DR3 E DQ2 O DI
DR2 E DQ6 aumentano il rischio di lupus
• PRODUZIONE DI AUTOANTICORPI
-anticorpi antinucleo: anti-ds DNA
-anticorpi anti-P ribosomiali
LES
FATTORI AMBIENTALI
• ORMONI SESSUALI
• VIRUS
• LUCE SOLARE
• FARMACI
Focus sui miRNA
Si ritiene che ogni processo cellulare sia
regolato dai miRNA e in particolare questi
regolano vitali processi immunologici e
quindi è evidente il loro ruolo chiave come
regolatori dello sviluppo e del
funzionamento del sistema immunitario.
I miRNA sono piccoli (circa 22 nucleotidi) RNA non
codificanti che hanno il compito di regolare
l’espressione genica.
Il primo miRNA, lin-4, è stato identificato in
Caenorhabditis elegans, un nematode.
I geni che codificano per essi possono essere
localizzati in regioni intrageniche oppure
all’interno di geni di II classe (introni o esoni non
tradotti).
Vengono trascritti sotto forma di precursori nel
nucleo e poi portati ad miRNA maturi nel
citoplasma.
Maturazione dei miRNA
miRNA e LES
Ricerche su tre topi affetti da 3 ceppi di LES:
• MRL-Ipr (comparsa della malattia a 3
mesi)
• B6-Ipr (comparsa della malattia a 3 mesi)
• NZB/W (comparsa della malattia a 9 mesi)
Ipr sta ad indicare una mutazione del gene
Fas (gene che codifica una delle proteine
responsabili dell’apoptosi) che concorre
allo sviluppo della glomerulonefrite.
Microarray
Tecnica utilizzata per confrontare i topi affetti dai
tre 3 tipi di LES con i rispettivi topi di controllo.
Real-Time RT-PCR
Questo tipo di analisi viene fatto per verificare i risultati ottenuti con la tecnologia dei
microarray.
Altre manifestazioni del lupus:
lupus neonatale e pediatrico
Lupus malattia autoimmune dalle cause ancora sconosciute colpisce in buona parte
bambini in età neonatale, pediatrica e adolescenziale.
In generale le caratteristiche nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelle
dell’adulto. Tuttavia il LES è più attivo nel bambino e quindi più grave, dato che
coinvolge un organismo in crescita.
Come si fa la diagnosi?
Valgono gli stessi criteri del lupus in età adulta; gli specialisti
dell’Associazione Reumatica Americana, hanno stabilito una lista di
11 criteri dei quali almeno 4 indicano la presenza della malattia:
•
Eritema a “farfalla”: si presenta come una macchia (rash) rossa
che copre gli zigomi, rivestendo i lati del naso.
•
Fotosensibilità: una marcata reazione della cute alla luce solare.
•
Rash discoide: sono chiazze a forma di moneta con cute che
desquama, presenti sulla faccia, il cuoio capelluto, le orecchie, il
torace e le braccia. Quando le lesioni guariscono, possono
rimanere delle cicatrici. Sono più frequenti nei bambini di colore
(d’etnia Afro-Caraibica).
•
Ulcere alle mucose: sono piccole lesioni nella bocca e nel naso.
•
Artrite: colpisce la maggior parte dei bambini con il LES.
Provoca dolore e gonfiore delle mani, polsi, gomiti, ginocchia o in altre articolazioni.
Il dolore può spostarsi (dolore migrante) da un’articolazione all’altra.
•
Sierositi: infiammazione delle sierose. L’infiammazione di questi delicati tessuti può
causare un accumulo del fluido attorno a questi organi. Uno dei sintomi della pleurite è il
dolore al petto che si accentua con il respiro.
•
Interessamento renale: è presente in quasi tutti i bambini con il LES. Solitamente
all’esordio è asintomatico ed è evidenziabile solo con l’analisi delle urine e con esami del
sangue specifici per la funzionalità dei reni. I bambini che hanno già un danno renale
importante, presentano sangue nelle urine ed edemi ai piedi e alle gambe.
•
Sistema nervoso centrale: forti mal di testa, convulsioni, manifestazioni neurologiche
come difficoltà nel concentrarsi o nella memoria, suscettibilità ad improvvisi cambiamenti
d’umore, depressione e psicosi legati al disturbo nel comportamento.
•
Interessamento ematologico: gli auto-anticorpi in questo caso attaccano le cellule del
sangue. Vi è un processo di emolisi con conseguente anemia emolitica. Vi è calo dei
globuli bianchi leucopenia, che solitamente non è pericolosa nel LES.
Abbassamento delle piastrine trombocitopenia; le conseguenze di questo stato sono la
tendenza alla formazione di lividi sulla pelle (ecchimosi), di emorragie interne nel tubo
digerente, nel tratto urinario, nell’utero e nel cervello.
• Disfunzioni immunologiche
Anticorpi anti DNA nativo: questi sono auto-anticorpi che colpiscono il materiale genetico
contenuto nelle cellule. Si riscontrano principalmente in pazienti con il LES. Questo tipo di
esame va ripetuto più volte nel corso della malattia, perché i livelli di anti-DNA aumentano
proporzionalmente con l’attività della malattia, aiutando lo specialista a monitorarne
l’andamento.
Anticorpi Anti-Sm; questo nome si riferisce al cognome della paziente nel cui sangue, per la
prima volta, furono trovati questi anticorpi (si chiamava Smith). Questi autoanticorpi si
trovano quasi esclusivamente in pazienti con il LES e spesso aiutano a confermare la
diagnosi.
Anticorpi antifosfolipidi
•Anticorpi Antinucleo (ANA): sono autoanticorpi diretti contro il nucleo cellulare. Si trovano
in quasi tutti i pazienti con il LES: ciò nonostante, un risultato positivo all’ANA da solo non è
sufficiente per una diagnosi di LES, dato che si riscontrano in altre malattie (esempio l’artrite
idiopatica giovanile ) ed è perfino leggermente positivo nel 5% dei bambini sani.
Lupus Neonatale
Il lupus neonatale è una rara malattia autoimmune che
colpisce il feto il feto e/o il neonato tramite specifici anticorpi
trasmessigli dalla madre in grado di attraversare la placenta.
Sono anticorpi anti-Ro e anti-la presenti in circa 1/3 dei
pazienti affetti da LES. Talvolta è possibile che madri con
questi anticorpi non trasmettano la malattia al figlio e
ugualmente figli affettu da LES con madri sane.
I sintomi generalmente compaiono dopo qualche giorno o
qualche settimana dalla nascita come manifestazione
cutanea quale il rash, in particolare dopo un’esposizione al
sole e scompaiono verso il 3°-6° mese di vita.
Altro sintomi: citopenia ovvero riduzione di neutofili,
piastrine e globuli rossi.
Vi sono anche rari casi di blocco atrio-ventricolare
congenito, questa condizione generalmente è permanente e
viene diagnosticatandurante la 25ª settimana di gravidanza.
Se una mamma ha già avuto un bambino affetto da lupus
neonatale, l’incidenza che capiti ancora è del 10-15%
Lupus pediatrico
Il LES pediatrico è nel 15% dei casi si manifesta prima dei 16
anni d’età con un rapporto F:M di 4,5-6:1, mentre il 20% dei casi
ha un esordio clinico prima dei 10 anni.
L’esordio è caratterizzato da artralgie, rash malare, febbre e
malessere, ma può esordire anche con manifestazioni atipiche
come una tetraplegia, una parotite, una tosse persistente o
dolori addominali
Si differenzia da quello dell’adulto per un coinvolgimento renale
più esteso e più frequente, manifestazioni ematologiche e
neurologiche più gravi. Le manifestazioni cliniche di
coinvolgimento renale sono più frequenti nel LES pediatrico:
ipertensione 14% (3,4% nell’adulto), proteinuria 71% (44%
nell’adulto), ematuria 69% (contro il 25%nell’adulto), cilindruria
39% (15% nell’adulto), elevazione della creatininemia 25% (7 %
nell’adulto). Le manifestazioni neurologiche del Lupus
Eritematoso Sistemico Pediatrico (presenti nel 40% dei pazienti)
sono: convulsioni, accidenti cerebro-vascolari acuti, neuropatie,
mieliti trasverse, psicosi, depressione, sindrome ansiosodepressiva, stati catatonici, deficit di apprendimento e della
memoria.
Soprattutto le manifestazioni psicotiche sono correlate con la
presenza di anticorpi anti-ribosomi P.
La terapia del LES
pediatrico
E’ simile a quella dell’adulto. Il farmaco di base meglio conosciuto è
il corticosteroide, che deve essere presente in tutti gli schemi
terapeutici.
Nell’ultimo anno sono stati pubblicati alcuni studi che hanno dimostrato
che l’uso dei corticosteroidi provoca nel tempo alterazioni della massa
ossea (crescita della massa ossea nei bambini trattati inferiore del
3,5% rispetto ai coetanei sani), osteoporosi, alterazioni della
mineralizzazione ossea, aumento dell’attività degli osteoclasti,
diminuita attività degli osteoblasti; questi studi hanno anche
confermato che la maggiore perdita di massa ossea avviene nei primi
sei mesi del trattamento con corticosteroidi e che l’attività fisica e una
dieta ricca di calcio possono allentare questo processo.
Un altro farmaco entrato nelle linee guida terapeutiche è
la Ciclosporina A (CsA, Sandimmun), immunosoppressore specifico
dei linfociti T che agisce inibendo il rilascio di IL-2 dai linfociti
bloccando la trascrizione a livello del nucleo. Può essere usata per
lunghi periodi anche nei bambini inferiori ai 10 anni.