Principi di Oncologia
Sperimentale
IL PROCESSO METASTATICO
2° S. Beninati
Metastasi
• Per metàstasi si intende la disseminazione di
un processo evolutivo dalla sua sede di origine
ad altri organi dell'individuo. Le metastasi
possono avere natura infettiva (dunque,
metastasi settiche), ma più spesso con questo
termine si indicano le metastasi tumorali: in
questo caso, derivano dalla crescita di cellule
tumorali individuabili da alcune caratteristiche
tipiche del tessuto originario ma non del sito
di impianto.
• La capacità di dare metastasi è la principale
peculiarità che hanno i tumori maligni rispetto
ai tumori benigni, e sono quasi sempre
proprio le metastasi quelle che provocano la
morte dell'organismo, raramente il tumore
primitivo.
• Ciò è dovuto anche al fatto che le metastasi
sono formate da cellule molto più resistenti,
aggressive ed efficienti di quelle presenti nel
tumore primitivo.
• La gran parte delle neoplasie maligne si
accresce, invade i tessuti circostanti e si
dissemina nell’organismo ospite dando origine
ad altre formazioni neoplastiche, separate e
distanti dal tumore primario. Questo processo
è noto come metastatizzazione, e le
formazioni neoplastiche secondarie sono
dette metastasi .
Modalità di Diffusione
• Un tumore diffonde per diffusione continua o
locale oppure per propagazione a distanza.
Entrambe le modalità possono coesistere, ma la
seconda implica la presenza di discontinuità fra la
sede primitiva e i focolai secondari. Quindi le
neoplasie metastatizzano allorquando alcune
cellule neoplastiche abbandonano il sito di
origine e si diffondono nell’organismo attraverso i
canali preesistenti (vasi ematici e linfatici), gli
spazi connettivali e le grandi cavità.
Disseminazione per via ematica
• La disseminazione per via ematica è caratteristica di molti
sarcomi, di qualche carcinoma, del corioepitelioma e di
tumori che insorgono in distretti privi di vasi linfatici.
• Per la crescita metastatica è fondamentale il contributo
della rete vascolare formata da neoangiogenesi che
circonda il tessuto neoplastico e si spinge al suo interno.
• le pareti di questa rete vascolare sono strutturate male
(sono povere di periciti e di cellule muscolari lisce) e
relativamente permeabili, rappresentando quindi un facile
accesso al circolo ematico per cellule che rilasciano enzimi
proteolitici (metalloproteasi) in grado di lisare la membrana
basale periendoteliale.
endotelio
Le pareti capillari, a differenza di
quelle venose ed arteriose, non
sono costituite da tre tonache
concentriche, ma da un singolo
strato di cellule endoteliali appiattite
che poggia su una membrana
basale; la parete capillare è quindi
priva di fibre muscolari, elastiche e
fibrose. Questa peculiarità
morfologica ha lo scopo di facilitare
lo scambio di sostanze con il liquido
interstiziale. Molti capillari sono
associati a cellule, dette periciti, che
regolano la permeabilità
dell'endotelio, opponendosi a tali
passaggi; tanto maggiore è il
numero di periciti e tanto minore è la
permeabilità capillare.
Tumore primario
proliferazione
Ingresso nel circolo
Cellule
metastatiche
capillare
neutrofili
Migrazione transendoteliale
Tumore secondario
Angiogenesi
• La formazione di nuovi vasi comporta l’attivazione
di un processo proliferativo e differenziativo nelle
cellule endoteliali dei capillari dell’ospite, dai
quali originano gettoni cellulari solidi che
successivamente si canalizzano e si strutturano in
formazioni vasali più o meno regolari. Per
l’innesco e il mantenimento di questo processo è
necessario che una sottopopolazione delle cellule
neoplastiche del tumore primitivo assuma il
fenotipo angiogenico.
Angiogenesi
• Le cellule tumorali con questo fenotipo possono
attivare la secrezione di uno o più fattori positivi,
oppure mobilizzarli dalla matrice extracellulare o,
anche, reclutare cellule dell’ospite (come ad
esempio i macrofagi, i quali producono proprie
proteine angiogeniche).
• I fattori angiogenici più comunemente presenti
nei tumori sono il basic fibroblast growth factor
(bFGF) e il vascular endotelial growth factor
(VEGF).
Angiogenesi
• Dal punto di vista morfologico, la vascolarizzazione tumorale è
composta da vasi di tipo capillare e precapillare che originano dalle
venule dell’ospite.
• può assumere un aspetto periferico (vasi di maggior calibro che
circondano il focolaio e che inviano capillari verso il centro della
neoplasia), oppure un aspetto centrale (vaso centrale maggiore al
centro del tumore con ramificazioni alla periferia).
• Una volta penetrate all’interno di un vaso ematico, le cellule
neoplastiche circolano sotto forma di aggregati omotipici o
eterotipici (emboli neoplastici) e vengono intrappolate nei principali
distretti capillari, dove si arrestano, permeano gli endoteli e si
riversano nei tessuti extravascolari dando luogo alla formazione di
focolai metastatici.
Globuli rossi
tumore
sezione di un vaso sanguigno che irrora un
melanoma
• Sebbene alcune cellule neoplastiche possano
invadere i tessuti passivamente, cioè
attraverso un meccanismo di crescita ed
espansione cellulare, il ruolo principale
dell’invasione locale è giocato dalla motilità
cellulare: alcune cellule tumorali secernono
esse stesse fattori di motilità autocrini, ma in
generale il movimento è stimolato da fattori
esogeni paracrini solubili (chemiotattici) e
insolubili (aptotattici).
• Il numero delle cellule neoplastiche che si riversano nel
torrente circolatorio è di gran lunga superiore a quello
delle cellule in grado di formare focolai metastatici.
• La scarsa differenziazione (anaplasia) del tumore primario e
la presenza di fenomeni necrotici al suo interno sono le
caratteristiche che sembrano favorire maggiormente il
passaggio in circolo di emboli neoplastici.
• In ogni caso l’indice di mortalità tra le cellule neoplastiche
è molto elevato: di tutti gli elementi neoplastici che
penetrano nel torrente circolatorio, meno dello 0,01% è in
grado di dare luogo allo sviluppo di focolai metastatici.
Disseminazione per via linfatica
• La disseminazione per via linfatica è caratteristica
dei carcinomi, molti dei quali sintetizzano e
secernono fattori, come il VEGF-C e il VEGF-D, che
promuovono la formazione di nuovi capillari
(linfangiogenesi), o incrementano il diametro di
quelli esistenti, interagendo con specifici recettori
(VEGF-R3). Le cellule neoplastiche penetrano nei
vasi linfatici, ove assumono un aspetto a cordoni
solidi (permeazione) o ad aggregati cellulari
(embolizzazione), con meccanismi identici a quelli
adoperati per l’ingresso nel circolo ematico.
• La diffusione sotto forma di emboli è la
principale modalità di disseminazione dei
tumori primari nei linfonodi regionali e, via
via, lungo le altre stazioni linfatiche.
• Una volta che le cellule neoplastiche siano
giunte nei linfonodi regionali possono
verificarsi varie evenienze:
Linfonodi Sentinella
Disseminazione per via linfatica e/o ematica
Linfonodo regionale
• 1. Le cellule tumorali proliferano e
sostituiscono progressivamente le cellule
linfoidi locali; il flusso della linfa efferente
viene quindi circuitato o convogliato
all’indietro trascinando con sé le cellule
neoplastiche nate nel linfonodo, cellule che si
vanno a depositare in stazioni linfatiche
situate più a valle (il linfonodo regionale si
comporta in pratica da sorgente di ulteriori
metastasi, le metastasi secondarie)
• 2. le cellule neoplastiche muoiono in loco, o
in seguito a qualche deficienza metabolica o
per azione degli elementi immunocompetenti
presenti nel linfonodo;
• 3. le cellule neoplastiche sopravvivono nel
linfonodo, ma in uno stato di latenza, e non
generano metastasi secondarie.
Capsula linfonodale
• La tendenza al superamento più o meno precoce
della capsula linfonodale dipende essenzialmente
dall’istotipo, ma quando l’adenopatia supera la
dimensione di circa 5 cm la rottura capsulare con
estrinsecazione delle cellule tumorali è
praticamente costante per tutte le neoplasie.
• La funzione barriera dei linfonodi regionali è
quindi parziale e può essere ulteriormente
compromessa in seguito a procedimenti
diagnostici (linfoangiografia) o terapeutici
(irradiazione locale, trattamento con steroidi).
Disseminazione per contiguità
• La disseminazione per contiguità o per cavità non è
inconsueta:
• i carcinomi dello stomaco, del colon e dell’ovaio
possono metastatizzare in cavità peritoneale;
• i carcinomi della mammella, del polmone e
dell’esofago diffondono nella cavità pleurica e/o
pericardica;
• i tumori del plesso corioideo, gli ependimomi, i
pinealomi e i medulloblastomi possono diffondere
lungo la cavità cerebro-spinale, anche se la formazione
di metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale è di
eccezionale riscontro.