Le metastasi
Prof.ssa Malaguarnera
• Descrizione del processo metastatico
• meccanismi molecolari
processo metastatico
• Prospettive future
coinvolti
nel
Descrizione del processo metastatico
• E’ il processo attraverso il quale si
formano tumori secondari, in un nuovo
sito, lontano dalla neoplasia originale.
1.Trasformazione
iniziale
La Cascata metastatica
2. Crescita di cellule
neoplastiche
5. Intravasazione delle
cellule
tumorali
nei
linfatici e nei vasi
sanguigni
4. Invasione locale
della
matrice
extracellulare da
parte delle cellule
tumorali
3. Distacco di cellule neoplastiche
dal tumore primitivo
6.
Sopravvivenza
della
cellula tumorale in circolo e
inibizione
dell’attacco
immunitario
7. Adesione
8. Extravasazione
9. Neovascolarizzazione ed angiogenesi
10. Sopravvivenza e proliferazione nel
parenchima dell’organo
cellula trasformata
Tumore
primario
Espansione clonale, crescita,
diversificazione
Subclone metastatico
Matrice
extracellulare
Adesione e invasione
della membrana basale
Passaggio attraverso la matrice
extracellulare
Membrana
basale
Intravasazione
Linfocita
Interazioni con i linfociti
Venule
Piastrine
Membrana
basale
Embolo di cellule
tumorali
Adesione alla
membrana basale
Extravasazione
Tumore
metastatico
deposito
metastatico
La conseguenza finale della progressione
tumorale è la generazione di cellule con
competenza metastatica
Cellula
Tumorale
Cellula
metastatica
1. Cellula
somatica
normale
2.Espansione
clonale con
mutazione
iniziale
4.Ulteriore
espansione di
un subclone
con mutazione
addizionle
3. Espansione di
un subclone A con
una nuova
mutazione + la
mutazione iniziale
Alterazioni molecolari nelle metastasi
Fattori di crescita
Alterazione
Genica
Azione enzimatica
Molecole di adesione
Motilità
cellulare
HLA
Componenti matrice
extracellulare
Alterazioni
Geniche
Cellula
tumorale
Perdita di funzione di uno
o più geni oncosoppressori
Abnorme espressione di uno
o più oncogeni
Competenza
metastatica
gene
Traslocazione:
Un gene si trova in un nuovo
locus, sotto un nuovo controllo
Amplificazione genica:
Copie multiple di un gene
Mutazione
puntiforme
Nuovo
Promoter
Proteina in eccesso
Proteina in eccesso
Proteina iperattiva
Oncogene
Type of cancer
D1
Bladder, breast, esophageal,
liver, and lung carcinomas
Amplification
erbB-1
Breast, bladder, oesophagus
carcinomas, melanomas
Amplification
erbB-2
Breast , stomach and ovarian
carcinomas
Amplification
c-myc
Breast and lung carcinomas
Amplification
L-myc
Lung carcinoma
Amplification
N-myc
Neuroblastoma, lung
carcinoma
Amplification
K- ras
Colon, lung, pancreatic, and
thyroid carcinomas
Breast cancer carcinoma
Point mutation
Bcl-2
Activation mechanism
Amplification
Meccanismi molecolari delle
metastasi: Angiogenesi
Fattori di crescita
RAS
FGFb
TGF-alfa
VEGF
TNF
Angiogenina
EGF
Angiostatina
Trombospondina
MAPK
I promoters di
Metalloproteasi
hanno siti di
legame per
AP-1
AP-1
p53 nella progressione Metastatica
La Trombospondina é
Positivamente regolata
da p53
geni antimetastatici
• Nm23 è ridotto in neoplasie ad elevato
potenziale metastatico
• Bassi livelli di nm23 = Bassa sopravvivenza
• KISS-1 (metastin): riduce il # di
metastasi polmonari
• E’ presente ad elevate quantità nella
placenta
Distacco di cellule neoplastiche
dal tumore primitivo
Molecole di adesione
Caderine:
E-caderina
Motilità cellulare
Motilità cellulare
Integrine:
Vitronectine
a2b1Integrina
Selectine
P-selectina
CD44
Superfamiglia
delle Ig:
N-CAM
Proteolisi della matrice extracellulare
ed invasione
PAI
Attivatori del
Plasminogeno:
t–PA
u-PA
Azione degli enzimi
Metalloproteasi
(matrixine)
Collagenasi IV
Stromelisine
Collagenasi tipo I-III-X
TIMPs
HER2/neu
Catepsine:
Catepsina D
EGF, TGF-a, PDGF
Metalloproteinasi della Matrice (MMP):
se ne conoscono 25
Alcuni prodotti della loro attività possono sopprimere la crescita
(angiostatina; endostatina) inibiscono l’attività protesica
Fattori coinvolti nella motilità
cellulare
Citochine
Scatter Factor (SF)
Autocrine motility Factor
(AMF)
Principali modalità di
metastatizzazione
Disseminazione
vascolare
Linfatica
Ematica
Via Ematica
Via Linfatica
Sarcomi
Carcinomi
La disseminazione per via ematica
La disseminazione per via ematica è caratteristica di
molti sarcomi, di qualche Carcinoma (renale, prostatico,
tiroideo ed epatico), del corioepitelioma e di tumori che
insorgono in distretti privi di vasi linfatici. Per la
crescita metastatica è fondamentale il contributo della
rete vascolare formata da neoangiogenesi che circonda
il tessuto neoplastico e si spinge al suo interno
Angiogenesi
La formazione di nuovi vasi comporta l’attivazione di un processo
proliferativo e differenziativo nelle cellule endoteliali dei capillari
dell’ospite, dai quali originano gettoni cellulari solidi che
successivamente si canalizzano e si strutturano in formazioni
vasali più o meno regolari.
Per questo processo è necessario che una sottopopolazione delle
cellule neoplastiche del tumore primitivo assuma il fenotipo
angiogenico, per attivare la secrezione di uno o più fattori positivi,
oppure mobilizzarli dalla matrice extracellulare o reclutare cellule
dell’ospite
I macrofagi , che producono proprie proteine angiogeniche:
il basic fibroblast growth factor (bFGF)
il vascular endotelial growth factor (VEGF).
Disseminazione per via linfatica
Caratteristica dei carcinomi, molti dei quali sintetizzano e secernono fattori,
come il VEGF-C e il VEGF-D, che promuovono la formazione di nuovi
apillari(linfangiogenesi), o incrementano il diametro di quelli esistenti,
interagendo con specifici recettori (VEGF-R3).
Le cellule neoplastiche penetrano nei vasi linfatici ove assumono un aspetto:
• a cordoni solidi (permeazione)
• aggregati cellulari (embolizzazione).
La diffusione sotto forma di emboli è la principale modalità di
disseminazione dei tumori primari nei linfonodi regionali e lungo le altre
stazioni linfatiche.
Una volta che le cellule neoplastiche siano giunte nei linfonodi regionali
possono verificarsi varie evenienze:
• proliferano e sostituiscono le cellule linfoidi locali; il flusso della linfa
efferente viene quindi circuitato o convogliato all’indietro trascinando con
sé le cellule neoplastiche nate nel linfonodo, cellule che si vanno a
depositare in stazioni linfatiche situate più a valle (il linfonodo regionale si
comporta in pratica da sorgente di ulteriori metastasi, le metastasi
secondarie);
• le cellule neoplastiche muoiono in loco, o in seguito a qualche deficienza
metabolica o per azione degli elementi immunocompetenti presenti nel
linfonodo;
• le cellule neoplastiche sopravvivono nel linfonodo, ma in uno stato di
latenza, e non generano metastasi secondarie.
.
Sistema venoso vertebrale Sistema di Batson
Principali modalità di
metastatizzazione
Disseminazione attraverso
cavità
Transcelomiche
Essudati:
Pleurici, periton.
Disseminazione per contiguità
La disseminazione per contiguità o per cavità:
• carcinomi dello stomaco, del colon e dell’ovaio possono
metastatizzare in cavità peritoneale;
• carcinomi della mammella, del polmone e dell’esofago
diffondono nella cavità pleurica e/o pericardica;
• tumori del plesso corioideo, gli ependimomi, i pinealomi
e i medulloblastomi possono diffondere lungo la cavità
cerebro-spinale, anche se la formazione di metastasi al
di fuori del sistema nervoso centrale è di eccezionale
riscontro
Conclusioni
• I tumori maligni sono eterogenei
• Dalle sedi tumorali si selezionano subcloni forniti di
maggiore competenza metastatica con instabilità
genica che si incrementa progressivamente
• L’attivazione di protoncogeni e l’inattivazione degli
oncosoppressori appare correlabile anche con il
fenomeno della progressione dal fenotipo tumorale
al fenotipo metastatico
• La composizione cellulare di un tumore non è
statica ma dinamica per il subentrare di processi
come:
alterazioni
dell’adesività,
grado
di
immunogenicità, produzione di enzimi proteolotici,
capacità migratoria
Conclusioni
• Le alterazioni molecolari rendono le
cellule metastatiche, altamente
specializzate, capaci di completare ogni
fase della diffusione
• Le alterazioni geniche conferiscono alle
cellule metastatiche un selettivo
vantaggio di crescita
Quadri di disseminazione
metastatica
Organi più metastatizzati
• Fegato
• Polmoni
• Ossa
• Midollo
• Linfonodi
• Ghiandole surrenali
• Organi raramente
metastatizzati
• Muscolo scheletrico
• Cuore
• Milza