LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE
CRONICHE
• Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie
monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano
caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo
osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti
• Sono più frequentemente a fenotipo B
• La loro frequenza aumenta con l’età
PATOGENESI DELL’EVENTO NEOPLASTICO
L’ORIGINE DELLA LEUCEMIA HA IMPORTANZA PROGNOSTICA
• In circa il 50% dei casi la cellula neoplastica origina in una
fase di maturazione linfocitaria antigene (Ag) indipendente
(pre-centro germinativo nel linfonodo). E’ una cellula
“naive” che non presenta mutazioni somatiche del gene
IgVH
• Nel restante 50% dei casi circa la cellula neoplastica origina
in fase maturativa Ag dipendente, post centro germinativo.
Il linfocita ha già percorso la fase di maturazione T
dipendente (B memoria) e sono presenti mutazioni
somatiche del gene IgVH
LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
(LLC)
• La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli
linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente
incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare
(G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi
• Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B
LA LINFOCITOSI B MONOCONALE E’ UNA CONDIZIONE NON PATOLOGICA, NON
SINTOMATICA, NON RICHIEDENTE ALCUNA TERAPIA, E TENDENZIALMENTE NON
EVOLUTIVA, CHE BIOLOGICAMENTE E’ IDENTICA ALLA LLC, MA DEVE ESSERE DISTINTA
CLINICAMENTE DALLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
LLC
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
MONOCLONALITA’ k/
RIARRANGIAMENTO IGHV
FENOTIPO CD5 / CD19
LINFOADENOMEGALIE
SPLENOMEGALIA
SINTOMI
ANEMIA
PIASTRINOPENIA
NEUTROPENIA
CONTA LINFOCITI NEL SANGUE
+
Linfocitosi B
monoclonale
+
±
+
±
±
+
-
±
±
±
±
±
> 5000/L
< 5000/L
EPIDEMIOLOGIA
• 25% di tutte le leucemie in Europa
• La più frequente leucemia cronica
Rara e a fenotipo prevalentemente T in oriente
• L’incidenza aumenta con l’ età (età media 63 anni)
• Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori
leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (I)
• Esame emocromocitometrico:
– riscontro di linfocitosi (> 5.000/ L )
– Morfologia dei linfociti
– Possibile riscontro di anemia e/o
piastrinopenia (10-15% dei casi)
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (IV)
INDAGINI STRUMENTALI
• Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti
presentano ipogammaglobulinemia)
• Ecografia addominale, Rx torace, TAC toraceaddome
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (II)
• Studio del fenotipo di membrana dei linfociti
(immunofenotipo):
– Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23)
– CD5 (a bassa intensità) (CD5/CD19 +)
– Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con
restrizione monotipica per le catene leggere
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (III)
• Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare >
30%
• Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione
midollare e dell’emopoiesi residua
• Analisi delle alterazioni cromosomiche dei linfociti
(presenti in circa 50% dei casi)
LLC - classificazione secondo RAI
STADIO
Linfocitosi B monoclonale :
•
•
•
•
•
0
I
II
III
IV
Isolata
Con adenomegalie
Con organomegalia (Milza / Fegato)
Con anemia (Hb < 11 g/dL)
Con piastrinopenia (Piastrine < 100.000/uL)
LLC - classificazione secondo Binet
STADIO
Linfocitosi B monoclonale con:
•
A
•
B
< 3 aree linfonodali interessate
> 3 aree linfonodali interessate
•
C
Hb < 10 g/dL e/o Piastrine < 100.000/uL,
indipendentemente dal numero delle aree linfonodali
interessate
FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC
• Parametri biologici:
– Presenza di mutazioni somatiche del gene IgVH
– Alterazioni cromosomiche: delezione del cromosoma 13,
trisomia del cromosoma 12, delezione del cromosoma 17
(anti oncogene p53) e 11 (banda q23)
– Espressione fenotipica di CD38
– Espressione di ZAP-70: proteina intracellulare che
promuove la trasmissione di segnali di sopravvivenza
cellulare. Normalmente presente nei linfociti T e cellule NK,
raramente nei linfociti B
DECORSO CLINICO DELLA LLC
• Progressivo accumulo di linfociti nel midollo e
nel sangue
• Progressione di stadio
• Alcuni pazienti non mostrano progressione nel
tempo (“Linfocitosi monoclonale B”)
• Evoluzione in leucemia prolinfocitica e/o
sindrome di Richter
STRATEGIE TERAPEUTICHE
• 1/3 dei pazienti non necessita di terapia
• 1/3 dei pazienti, dopo un periodo di decorso
“indolente”, presenta una progressione che
richiede terapia
• 1/3 dei pazienti richiede immediata terapia per
malattia aggressiva
Istituto “Seragnoli”-Bologna
TERAPIA LEUCEMIA LINFATICA
CRONICA
QUANDO TRATTARE?
Non vi è nessun beneficio a trattare la malattia
in fase iniziale
Si trattano i pazienti che presentano
progressione di stadio
Anemia, piastrinopenia, epatosplenomegalia,
adenopatie multiple
Importante tempo di duplicazione linfocitaria
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
TERAPIA
Clorambucile
Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone
Fludarabina +/- Rituximab; CTX
Bendamustina
Anticorpi monoclonali (anti CD 20 Rituximab,
Ofatuzumab,anti CD 52 Alemtuzumab)
Dal wait and watch al TMO
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (IV)
INDAGINI STRUMENTALI
• Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti
presentano ipogammaglobulinemia)
• Ecografia addominale, Rx torace, TAC toraceaddome