Inquadramento e gestione del
paziente con BPCO: ruolo delle
riacutizzazioni.
Dott. Alfredo Sebastiani
Dipartimento Malattie Polmonari
Az. Osp. San Camillo-Forlanini , Roma
STIMA ED EVENTI ATTESI IN ITALIA
Casi attesi di BPCO
 2.500.000
 1.500.000
casi (4,4% della popolazione -ISTAT e altre EBM)
casi gravita’ III e IV
Per questi soggetti si considerano potenzialmente:

1,8 riacutizzazioni/anno stimabili*: c.a. 3
milioni di casi

i ricoveri noti per BPCO sono attualmente oltre 150.000 (DRG 88,
quote dei DRG 475 e 87)
Costo totale stimato *

€ 2,5-3 miliardi
*da Kornmann, Ferrer, Celli, studio NHANES III, Seemungal, Donaldson, Dewan, Miravtilles, Jones,
Hernandez, Swarska, Roberts
In Italia 3/4 dei costi diretti per paziente con BPCO
sono da imputarsi alle ospedalizzazioni.
BPCO riacutizzata: definizione
Peggioramento sostenuto dei sintomi rispetto alle
condizioni di stabilità clinica, oltre le normali variazioni
inter-giornaliere, che richiede modificazioni terapeutiche.
Peggioramento dei sintomi
tosse
dispnea
variazioni qualitative e/o quantitative dell’espettorato
Criteri accessori
variazione es. obiettivo polmonare
febbre
edemi declivi
Gravità
Lieve: aumento della terapia inalatoria
Moderata: richiesta di steroidi sistemici e/o antibiotici
Grave: ricovero ospedaliero
modificata da GOLD 2011
Termini usati dai pazienti per
descrivere le riacutizzazioni
Interviste 125 pazienti, FEV1 medio 40,9%, media 4,6 riacutizzazioni
anno precedente
3%
• 59,2% non
comprendeva il
termine
riacutizzazione
20%
21%
• 8,8% confondeva con
“esasperazione”
1%
3%
18%
3%
15%
Bronchite/infezione
Mancanza di fiato
Crisi
Attacco
Panico/nervoso
Fatica
Riacutizzazione
Altro
Assente
16%
Kessler R, et al. Chest 2006;130:133-42
Riacutizzazioni di BPCO
Definizione
• BASATA SUI SINTOMI
( Anthonisen et al Ann Intern Med 1987)
• ALMENO 2 DI: aumento dispnea,aumento
espettorato,espettorato purulento
• O Uno dei precedenti e uno tra: infezione vie aeree
superiori,sibili, tosse,aumento frequenza
resp./cardiaca
• BASATA SULL’UTILIZZO DI RISORSE SANITARIE
(Rodriguez-Roisin Chest 2000)
• Peggioramento persistente delle condizioni
cliniche che richieda una modifica della terapia
• Usata nella maggioranza degli studi sulla terapia
della BPCO.
Riacutizzazioni
Caratteristiche
• Aumento dell’infiammazione delle vie aeree
Eziologia
• Parte delle riacutizzazioni della BPCO ha eziologia
sconosciuta.
• Le infezioni sembrano tuttavia avere un ruolo significativo.
• Virus respiratori: fino al 50% dei casi nelle riacutizzazioni
gravi.
• I batteri più frequentemente riscontrati sono: H.
influenzae, S. pneumoniae, M.catarrhalis.
• Nuovi ceppi dello stesso batterio aumentano il rischio di
riacutizzazioni.
• L’ inquinamento atmosferico (biossido di azoto, particolato
(PM10), biossido di zolfo, ozono) può favorire una
© 2010
PROGETTO
LIBRA
• www.goldcopd.it
© 2010
PROGETTO
LIBRA
• www.goldcopd.it
riacutizzazione.
7
Fisiopatologia riacutizzazioni BPCO
Wedzicha Lancet
2007
Frequenza annuale BPCO riacutizzata
• Analisi sistematica della letteratura, 37 studi, 9595 pazienti
Stadio GOLD
FEV1
medio (%)
Totale
Riacutizzazioni
riacutizzazioni
severe
II: BPCO moderata (FEV1 5080%)
65
1,17 (0,93-1,50) 0,16 (0,07-0,33)
III: BPCO severa (FEV1 30-50%)
42
1,61 (1,51-1,74) 0,22 (0,20-0,23)
IV: BPCO molto severa (FEV1 <
30%)
23
2,10 (1,51-2,94) 0,28 (0,14-0,63)
Hoogendoorn M, et al. Int J COPD 2010;5:435-44
• Studio ECLIPSE su 2138 pazienti BPCO, follow up 3 anni
Stadio GOLD
FEV1 medio
(%)
Totale
riacutizzazioni
II: BPCO moderata (FEV1 50-80%)
63
0,85
III: BPCO severa (FEV1 30-50%)
40
1,34
IV: BPCO molto severa (FEV1 < 30%)
25
2,00
Hurst et al. New Engl J Med 2010; 363: 1128-38
Associazione tra gravità di malattia e frequenza e
gravità di riacutizzazioni
Studio ECLIPSE, 2138 pazienti BPCO, follow up 3 anni, 3 modalità di
riacutizzazione: 0 riacutizzazioni, 1 riacutizzazione, ≥ 2 riacutizzazioni (gruppo
frequenti riacutizzazioni)
50
47
Ospedalizzati per riacutizzazione anno 1
Frequenti riacutizzazioni
% di pazienti
40
33
33
30
22
20
10
18
7
0
GOLD 2
FEV1 50-80%
(N=945)
GOLD 3
FEV1 30-50%
(N=900)
GOLD 4
FEV1 <30%
(N=293)
Hurst J.R. et al., N Engl J Med 2010; 363: 1128-38
The ‘frequent exacerbator phenotype’: ECLIPSE
Susceptibility to Exacerbation in
Chronic Obstructive Pulmonary
Disease
John R. Hurst, Jørgen Vestbo,
Antonio Anzueto, Nicholas
Locantore, Hana Mϋllerova, Ruth TalSinger, Bruce Miller, David A. Lomas,
Alvar Agusti, William MacNee, Peter
Calverley, Stephen Rennard, Emiel
F.M. Wouters and Jadwiga A.
Wedzicha
New England Journal of Medicine
2010;363:1128-38
Suscettibilità alle riacutizzazioni nella BPCO
71% of Frequent Exacerbators in Year 1 and Year 2
were Frequent Exacerbators in Year 3
74% of patients having no exacerbations in Years 1 and Year 2
had no exacerbations in Year 3
Hurst J. et al. N Engl J Med 2010;363:1128-38
Fenotipo BPCO: Frequenza riacutizzazioni
Anno 1
Anno 3
Anno 2
23%
6%
2%
Pazienti con 0 Riacutizzazioni
Pazienti con 1 riacutizzazione
0
20
40
60
80
100
0
20
40
60
80
100
Pazienti con ≥ 2 riacutizzazioni
0
20
40
60
80
Percentuale
100
I pazienti tendono a rimanere nella
stessa categoria nel corso dei 3 anni
di osservazione ( > 70%)
0
0
20
40
60
80
100
0
20
Percentuale
40
60
80
Percentuale
20
40
60
80
6%
3%
2%
2%
2%
1%
100
0
20
40
60
80
100
0
20
40
60
80
100
0
20
40
60
80
100
100
5%
3%
1%
3%
2%
2%
2%
2%
3%
2%
1%
1%
0
20
40
60
80
Percentuale
0
20
40
60
80
100
0
20
40
60
80
100
0
20
40
60
80
Percentuale
100
100
2%
2%
3%
1%
4%
12%
Hurst J.R. et al., N Engl J Med 2010; 363: 1128-38
Predisposizione genetica alle riacutizzazioni
• Mannose-binding Lectin (MBL) coinvolto nell’attivazione del
complemento, varianti genetiche associate a predisposizione infezioni
• Frequenza relativa AECB in 215 pazienti BPCO (FEV1 medio 45%), follow
up
3 anni 8
Tra i 96 pazienti
con > 3 riac. 12 (12.50%) presentavano genotipo con carenza
Frequenza riacutizzazioni infettive
(numero)
P < 0,0001
MBL, rispetto a 5 (4.20%) tra i pazienti con < 2 riac. (OR, 3.25; 95% CI, 1.0111.07; P = 0.0253)
7
Mortalità significativamente aumentata tra frequenti
riacutizzatori con
P = 0,5650
genotipo carenza MBL rispetto a coloro senza genotipi carenti MBL (66.7% vs
31.0%, P =60.0153)
5
4
3
2
Deficiente
Intermedio
Sufficiente
Lin CL, et al. Chest 2011;139:43-51
EXACERBATION FREQUENCY IS A
SUSCEPTIBILITY PHENOTYPE
Susceptible
Patient
Non-Susceptible
Patient
Sufficient Trigger
EXACERBATION
Eziologia episodi di BPCO
riacutizzata
Studio su 64 pazienti ospedalizzati per BPCO
riacutizzata
Nessun
isolamento
22%
Batteri
26%
Virus
25%
Virus +
Batteri
27%
Papi et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114–21
La frequenza delle riacutizzazioni condiziona il
rischio di mortalità
La sopravvivenza dei pz con 3 riac /anno a 5 anni è del 30% vs 80%
dei pz senza riacutizzazioni
Gruppo A: no
riacutizzazioni
I pazienti con 3 riacutiz/anno
hanno un elevato rischio di
Gruppo B: 1–2 mortalità
riacutizzazioni
Gruppo C: 3 o +
riacutizzazioni
Per ogni nuova riacutizzazione il
rischio di mortalità aumenta
di 1.4 volte ( Soler – Cataluna ERJ 2009)
HR 4.13 , 95% CI : 1.8 – 9.4
Riacutizzazioni e sopravvivenza
Mortalità %
Andamento della mortalità dopo un accesso al Pronto
Soccorso
per una riacutizzazione di BPCO
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
39%
32%
23%
16%
9%
11%
5%
30 gg
60 gg
90 gg
180 gg
1 anno
2 anni
3 anni
Tempo dall’accesso al PS
Kim S, et al. COPD 2006;3:75-81
Exacerbations and lung function decline
decline in FEV1
0.95
•<
2.92 Exacerbations/yr
• > 2.92 Exacerbations/yr
0.9
0.85
0.8
0.75
0
1
2
3
4
Years
Declino della funzione polmonare significativamente più marcato
nei pazienti con riacutizzazioni frequenti
Donaldson et al, Thorax 2002
BPCO: la storia naturale
Lento recupero funzione respiratoria dopo
una riacutizzazione
101 pazienti – Follow up 2.5 anni, FEV1 41.9%
teorico
PEF Medio come % Basele
101
N=91
Riacutizzazione
100
99
98
75% recupero
completo
97
96
7,1% recupero
incompleto a 90 gg
95
-14
-9
-4
1
6
11
16
21
26
31
Giorni
Seemungal TA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1608–1613
Riacutizzazione di BPCO: LUNG ATTACK?
Thorax 2011
Riacutizzazione di BPCO
“lung attack”
con conseguenze sistemiche e
aumentato rischio cardiovascolare
Prevenzione Importante target terapeutico
L’IMPATTO DELLE RIACUTIZZAZIONI
DELLA BPCO
AUMENTO DEI
SINTOMI
RIDUZIONE
FUNZIONE
RESPIRATORIA
“Mi manca l’aria…ho paura e
penso che sto per morire..”1
AUMENTO
MORTALITA’2,3
PEGGIORE
QUALITA’ DI VITA
Una ridotta QoL è un
sensibile indicatore di rischio
di ospedalizzazione e
1 Vogelmeier et al, ATS abstract 2004.
mortalità4
91% dei pazientI riferisce un
impatto sulle attività della vita
quotidiana
50% of pazienti interrompe tutte
le attività1
2 Donaldson
et al, Thorax 2002.
Fabbri et al, Thorax 1998
4 Fan et al; Chest; August, 2002
3
Indicatori di impatto clinico della BPCO
Riacutizzazioni
Costituiscono la maggior causa di
QV della BPCO in
impatto clinico
Stato
di
Stato
di
termini di: visite
mediche, ricoveri
salute
salute
ospedalieri
e mortalità
L’ importanza della prevenzione delle
riacutizzazioni di BPCO
Prevenire la progressione
della malattia come
aspetto
fondamentale degli
obiettivi
del trattamento così come
riportato nelle linee guida
GOLD
MMG
Ospedale
Morte
Aumento della
Frequenza/gravità delle
riacutizzazioni nel
tempo
MITO :Tranne la sospensione del fumo
e l’ossigenoterapia a lungo termine (in
alcuni casi) non esistono altri
provvedimenti terapeutici che possano
aumentare la sopravvivenza nella BPCO.
REALTA’: Esistono varie misure
terapeutiche che possono ridurre la
mortalità nei pazienti con BPCO.
Riacutizzazioni:
gravità e mortalità
No riacutizzazioni
riacutizzazione con
visita ma senza ricovero
Pazienti senza
riacutizzazioni
Pazienti con 1-2
Pazienti
con 1-2
ricutizzazioni,
ricoveri
ricoverati
Pazienti con
Più di 3 ricoveri
Pazienti con > 3
riacutizzazioni
Soler-Cataluna JJ et al.. Thorax 2005;60:925-931
INTERVENTI
NON-FARMACOLOGICI
• Cessazione fumo
• Ossigenoterapia domiciliare
• Supporto psicologico/assistenza
•
•
•
domiciliare
Ventilazione meccanica domiciliare
Riabilitazione respiratoria
Trattamento del reflusso
gastroesofageo
EFFETTO DEI FARMACI
INALATORI SULLE
RIACUTIZZAZIONI DELLA
BPCO
number/patient/year
Moderate and/or severe exacerbations
1.5
1.30
1.04
1.05
**
**
SAL50
FP500
1
0.97
*
0.5
0
PLA
* p< 0.001 vs PLA
SFC50/500
** p = 0.003 vs PLA
Calverley PMA et al. Lancet 2003
TORCH STUDY DATA - RATE OF
MODERATE AND SEVERE
EXACERBATIONS OVER THREE YEARS
Mean number of exacerbations/year
1.2
1.13
25% reduction
0.97*
1
0.93*
0.85*†‡
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Placebo
SALM
FP
SFC
Treatment
*p < 0.001 vs placebo; †p = 0.002 vs SALM; ‡p = 0.024 vs FP
Calverley et al. NEJM 2007
Probability of exacerbation (%)
UPLIFT STUDY – EFFECT ON EXACERBATIONS
80
60
40
14% Reduction
in Risk
20
0
0
6
12
18
24
Tiotropium
30
36
42
48
Control
Hazard ratio = 0.86,
(95% CI, 0.81-0.91)
p < 0.001 (log-rank test)
Tashkin et al NEJM 2008
TORCH. Riacutizzazioni
Analisi post hoc
Compared with placebo SFC
reduced the rate of
exacerbations:

31% (95% CI: 19, 40)
in GOLD stage II
- 31%

26% (95% CI: 17, 34)
in GOLD stage III

14% (95% CI: -4, 29)
in GOLD stage IV
Jenkins CR et al. Respiratory Research 2009, 10:59
LABA + ICS vs LABA
2012
Phenotypes of exacerbations
Study on 182
exacerbations
from 86 patients:
Viral 20%
Colonised 28%
Eosinophilic
airway infl. 27%
Bafadhel et al AJRCCM 2011; 184: 662-671
Rate of Healthcare Utilisation Exacerbations
INSPIRE STUDY - SFC and TIO have similar
magnitude of effect on exacerbation frequency
6
4
2
0
SFC 50/500
TIO 18
Wedzicha JA, et al. AJRCCM 2008
RATE OF HEALTHCARE UTILIZATION
EXACERBATIONS
SFC 50/500
(n=658)
TIO 18
(n=665)
Rate Ratio
(CI)
P value
Rate of all HCU
exacerbations
1.28
1.32
0.97
(0.84 to 1.12)
0.656
HCU exacerbations
requiring oral
corticosteroids
0.69
0.85
0.81
(0.67 to 0.99)
0.039
HCU exacerbations
requiring
antibiotics
0.97
0.82
1.19
(1.02 to 1.38)
0.028
There is a shift in the character of the exacerbations:
more antibiotics with SFC, more OCS with tiotropium
Wedzicha JA, et al. AJRCCM 2008
Perché sulla BPCO non
otteniamo risultati
importanti nonostante le
evidenze cliniche
dimostrate?
Scarsa appropriatezza !!!
Nella BPCO c’è scarsa
appropriatezza
• Diagnosi e Stadiazione senza Spirometria (solo il 25%
dei pazienti ha eseguito una spirometria nell’ultimo
anno)
• Diagnosi tardiva (alla comparsa dei sintomi il paziente ha
già perso circa il 40-50% della sua capacità respiratoria)
• Utilizzo di farmaci in assenza di indicazione terapeutica
o con scarse evidenze cliniche
• Bassa aderenza alla terapia (in media 2-3 mesi/anno di
terapia)
Analisi post hoc dello studio TORCH (3 anni) sull’aderenza al
trattamento di 6112 pazienti con BPCO da moderata a grave
– 4880 pazienti (79.8%)  Buona aderenza (80 % impiego del
farmaco)
– 1232 pazienti
 Scarsa aderenza
End Point primario: Mortalità per qualsiasi causa
End Point secondario: Riacutizzazioni di BPCO
L’aderenza non era stata pianificata a priori come studio ancillare
E’ stata osservata un’associazione significativa tra buona
aderenza alla terapia e riduzione delle riacutizzazioni.
Tasso annuale di ricovero ospedaliero per riacutizzazione:
0.15 nei pazienti aderenti al trattamento e 0.27 nei non-aderenti
Dopo aggiustamento per età, genere, FEV1, BMI ecc., nei pazienti
con buona aderenza la riduzione delle riacutizzazioni gravi era
del 44% rispetto ai pazienti non aderenti, indipendentemente
dal trattamento.
Buona aderenza:
assunzione tratt. > 80%
Aderenza scarsa < 80%
Indipendentemente
dai trattamenti , la
mortalità per tutte le
cause era minore nei
pazienti con buona
aderenza rispetto ai
pazienti con scarsa
aderenza: 11.3% vs
26.4%.
Quanto pesa l’aderenza nella BPCO?
-47%
L’aderenza al trattamento era associata
ad una riduzione del 44% delle
riacutizzazioni gravi associate ad
ospedalizzazione
L’assunzione di Salmeterolo/Fluticasone con una
aderenza superiore all’80% del tempo è associata
ad una riduzione del rischio di Mortalità del
26.4% (vs 11.3% del gruppo meno compliante)
Impatto della BPCO
La terapia
farmacologica
principale
rappresenta solo il
12,7% della spesa
Costi per le
ospedalizzazioni
Dal Negro R.W. et al. Respiratory Medicine 2008
In Italia 3/4 dei costi diretti per paziente
con BPCO
sono da imputarsi alle ospedalizzazioni.