Confidex
Monografia del prodotto
Indice
Introduzione
6
1 Rapida antagonizzazione degli effetti degli anticoagulanti orali: le opzioni terapeutiche disponibili
7
1.1 Introduzione: fisiologia del sistema della coagulazione
7
1.2 Quando è necessaria un’azione anticoagulante
8
1.3 Rapida antagonizzazione degli effetti di anticoagulanti orali: perché, quando, e come?
9
1.4 Riassunto dei concetti principali
10
2
Introduzione a Confidex
11
2.1 Cosa è Confidex?
11
2.2 Produzione, purezza e sicurezza virale
11
2.3 Somministrazione rapida per una risposta rapida
13
2.4 Performance del farmaco
14
2.5 Riassunto dei concetti principali
14
3 Confidex in soggetti volontari sani: uno studio di fase I
15
3.1 Introduzione
15
3.2 Protocollo dello studio e metodi utilizzati
15
3.3 Principali risultati di farmacocinetica
15
3.4 Principali risultati riguardanti la sicurezza
16
3.5 Conclusioni
16
3.6 Riassunto dei concetti principali
16
4 Confidex: studi prospettici - antagonizzazione dell’anticoagulazione in condizioni di emergenza
17
4.1 Introduzione
17
4.2 Studi prospettici su Confidex per la antagonizzazione in urgenza
degli effetti degli anticoagulanti orali 4.3 Riassunto dei concetti principali
17
19
5 Risultati di uno studio clinico prospettivo internazionale di fase III, sulla somministrazione
di Confidex nella antagonizzazione d’emergenza degli effetti del trattamento anticoagulante orale 20
5.1 Introduzione
20
5.2 Protocollo dello studio
20
5.3 Riassunto dei concetti principali
21
6
Confidex in pazienti con patologie epatiche
22
6.1 Introduzione
22
6.2 Studio: Confidex in pazienti con patologie epatiche
22
6.3 Riassunto dei concetti principali
23
7 Confidex in pazienti con emorragie ed in condizioni critiche
24
7.1 Introduzione
24
7.2 Studio: Confidex in pazienti con emorragie ed in condizioni critiche
24
7.3 Riassunto dei concetti principali
24
8 Utilizzazione di Confidex nella pratica clinica
25
8.1 Introduzione
25
8.2 Indicazioni cliniche
25
8.3 Dosaggi e somministrazione di Confidex
25
8.4 I vantaggi derivanti dall’utilizzazione di Confidex
25
9
Appendice: riassunto delle caratteristiche del prodotto
27
10 Bibliografia
33
Sezione 1
Introduzione
Ogni anno migliaia di pazienti vengono
ricoverati in reparti di terapia d’urgenza a
causa di emorragie gravi o potenzialmente
letali. Una significativa percentuale di
questi pazienti è in trattamento con
warfarin o con altri farmaci anticoagulanti
per svariate indicazioni che comprendono
il trattamento o la profilassi prolungata di
tromboembolie venose acute o recidivanti;
la prevenzione della formazione di
trombi anomali in certi interventi di
chirurgia ortopedica ad elevato rischio
trombogenico; la profilassi primaria di
complicanze emboliche sistemiche e di
ictus acuti associati a fibrillazione atriale
o a protesi valvolari; la prevenzione di
occlusioni trombotiche di stent di arterie
coronariche o di cateteri venosi centrali;
la prevenzione di infarto miocardico o di
recidive di infarto per ridurre la mortalità
in pazienti coronaropatici ad alto rischio.
Pur essendo potenzialmente in grado
di prevenire gli eventi trombotici, gli
anticoagulanti espongono i pazienti
trattati ad un rischio di “insufficienza
emostatica” e di emorragie incontrollate.
La frequenza di emorragie gravi nei
pazienti trattati con anticoagulanti orali è
difficile da stimare per l’eterogeneità delle
indicazioni all’anticoagulazione, dei fattori
di rischio presenti nel paziente, dei criteri
utilizzati per definire le emorragie gravi.
Le sedi più comuni di gravi emorragie
sono il tratto gastrointestinale, le vie
urinarie, il sistema muscolo-scheletrico,
il nasofaringe, i polmoni e il cranio (Makris
e Watson 2001, Landefeld 1993).
Le emorragie associate ad un trattamento
anticoagulante orale (TAO) contribuiscono
in maniera indipendente a determinare
un aumento di morbilità e di mortalità.
Le stime del rischio di emorragie ad esito
letale o di emorragie potenzialmente letali
è compreso tra l’1% ed il 3% (Lankiewicz
2006). Emorragie gravi o potenzialmente
letali vanno rapidamente riportate sotto
controllo prima che il paziente possa
essere valutato in maniera completa ed
altri interventi salvavita possano essere
posti in atto. Per i pazienti in trattamento
con warfarin, o con altri deficit acquisiti
dei fattori della coagulazione vitamina
6
K-dipendenti, il ripristino di una funzione
coagulativa adeguata solitamente richiede
la somministrazione di elevate quantità
di plasma [plasma fresco congelato (PFC
o PCC),trattato con solvente/detergente
o con blu di metilene,per 24 ore] o di un
concentrato di complesso protrombinico
(CCP), come il Confidex 500, per
ripristinare una adeguata coagulazione.
Evidenze sostanziali e crescenti
suggeriscono che il plasma è
meno efficace dei CCP nella rapida
antagonizzazione, in condizioni di
urgenza, degli effetti della TAO o nei
deficit gravi dei fattori della coagulazione
(Cartmill 2000, Choudary 2004, Makris
1997, Nitu 1998) e molte attuali
linee-guida consigliano di preferire la
somministrazione di CCP anziché PFC
nel controllo, in situazioni di emergenza,
di episodi emorragici. (Makris 1997, Nitu
1998). Rispetto al plasma, i concentrati
di complesso protrombinico non solo
correggono i deficit dei fattori della
coagulazione più rapidamente ed in
maniera più completa, ma riducono
anche il rischio di sovraccarico di liquidi, di
trasmissione di agenti virali, di anafilassi,
nonché di altre reazioni associate alle
trasfusioni, che possono essere di
gravità tale da mettere in pericolo la
sopravvivenza del paziente (Khan 2007,
Sonntag 1997).
Confidex 500 è un moderno
concentrato di complesso protrombinico
biochimicamente ben caratterizzato,
derivato dal plasma, contenente tutti
i 4 fattori della coagulazione vitamina
K-dipendenti (II, VII, IX e X) e le proteine C
e S ad attività anti-trombotica.
La somministrazione di Confidex 500 è
indicata quando è necessaria una rapida
correzione del deficit della coagulazione,
nella profilassi peri-operatoria e nel
trattamento di emorragie associate a
deficit congeniti e acquisiti dei fattori della
coagulazione del complesso protrombinico
II, VII, IX e X, come nel caso di carenze
associate al trattamento con antagonisti
della vitamina K o in caso di loro
sovradosaggio quando si rende necessaria
la rapida correzione della carenza.
È anche indicata nella terapia e nella
profilassi perioperatoria delle emorragie
nelle carenze congenite di qualsiasi dei
fattori della coagulazione vitamina K
dipendenti quando non è disponibile uno
specifico concentrato purificato.
Confidex 500 è un farmaco ampiamente
studiato, per il quale si è ormai accumulata
un’ampia base di evidenze in supporto
dell’efficacia e della sicurezza nell’ottenere
una antagonizzazione degli effetti
anticoagulanti orali. Confidex 500 è in
grado di ripristinare rapidamente i livelli
dei fattori carenti della coagulazione,
e presenta il vantaggio di poter essere
preparato e somministrato in maniera
semplice e rapida.
La presente monografia è stata preparata
con lo scopo di riassumere la base delle
evidenze che supportano l’impiego di
Confidex 500 per alcune indicazioni
principali, e cioè:
• antagonizzazione in emergenza
della terapia anticoagulante orale;
• gravi malattie epatiche;
• emorragie in pazienti critici.
Rapida antagonizzazione degli effetti
degli anticoagulanti orali: le opzioni
terapeutiche disponibili
1.1 Introduzione: fisiologia del
sistema della coagulazione
La cascata della coagulazione
TF
Piastrine
La coagulazione del sangue è un
meccanismo complesso. In passato
i modelli della cosiddetta “cascata
della coagulazione” prevedevano
tradizionalmente una suddivisione in due
parti, e cioè in una via “intrinseca”
ed in una via “estrinseca”.
Tale suddivisione entrava tuttavia in
contraddizione, sotto vari punti di vista,
con diverse osservazioni cliniche, e
non consentiva di spiegare in maniera
soddisfacente le vie metaboliche
responsabili della emostasi in vivo.
Va
Protrombina/II
TF
X
TF
TF
Vlla
TF
Xa
VWF
Trombina
TF
VIII
Vllla
V
Xl
V
W
F
TF
TF Vlla
IX
Vllla
Per questi motivi è stato recentemente
proposto un nuovo modello, che
sottolinea in particolare l’importanza delle
interazioni tra i fattori della coagulazione
e la superficie cellulare delle piastrine
(Monroe & Hoffmann 2006).
Il modello prevede quattro fasi successive
e sovrapposte: attivazione, amplificazione,
propagazione e stabilizzazione.
Tale modello meglio spiega alcuni aspetti
dell’emostasi che invece non erano
interpretabili con il precedente modello
“proteino-centrico”.
Xla
X
TF
Xa
Va
Protrombina/II
TF
Propagazione
Fibrinogeno/I
TF
V
W
F
Fibrina
(solubile)
XIIIa
Trombina/IIa
XIII
Stabilizzazione
TF
Amplificazione: la piccola quantità di
trombina generata dal fattore Xa è
insufficiente a supportare la formazione
di fibrina, ma è sufficiente per agire
Amplificazione
TF
IXa
Attivazione: questa fase ha luogo a livello
della superficie di cellule che presentano il
fattore tessutale (tissue factor, TF), come
fibroblasti e piastrine. La fase inizia con
la formazione di un complesso tra TF,
esposto al sangue circolante in seguito
ad una lesione della parete del vaso,
ed il fattore VII già attivato che è
normalmente presente nel plasma.
Il complesso FVIIa/TF attiva FX, e a sua
volta il FXa genera una piccola quantità
di trombina, che assume un ruolo
importante nella successiva fase di
amplificazione.
Innesco
V
VII
V
W
F
Fibrina
(insolubile)
TF
Figura 1
come segnale di amplificazione per
l’attivazione piastrinica.
La trombina generata nella fase di
innesco attiva anche i fattori V, VIII
e XI sulla superficie piastrinica.
L’assemblaggio dei complessi tenasi
e protrombinasi, da inizio alla
produzione su larga scala di trombina.
La produzione su larga scala di trombina
catalizza la conversione del fibrinogeno
in fibrina, con formazione di un
coagulo stabile. Il processo conduce
all’attivazione di FXIII, necessaria per lo
stadio finale. Stabilizzazione: in questa
fase la formazione di legami crociati
covalenti tra i polimeri di fibrina rende
insolubile il coagulo.
Propagazione: questa fase avviene
sulle piastrine attivate.
7
1.2 Q
uando è necessaria
un’azione anticoagulante
Gli anticoagulanti cumarinici
somministrabili per via orale, come
warfarin, fenprocumone e acenocumarolo
vengono sempre più frequentemente
utilizzati nella terapia a lungo termine
nella prevenzione di:
- tromboembolie venose;
- embolie sistemiche in pazienti con
protesi valvolari o fibrillazione atriale;
- infarto miocardico acuto in pazienti
con vasculopatie periferiche;
- ictus e recidive di infarto in pazienti
già colpiti da un infarto miocardico
acuto (Hanley 2004, Ansell 2004).
Questi farmaci agiscono inibendo la
sintesi dei fattori della coagulazione
vitamina K-dipendenti, e cioè dei fattori
II, VII, IX e X. Per esercitare la loro attività
biologica questi fattori necessitano di una
carbossilazione da parte della vitamina
K. Inibendo il ciclo di conversione da
parte della vitamina K, gli anticoagulanti
cumarinici inducono la produzione epatica
di proteine parzialmente decarbossilate,
caratterizzate da un’attività coagulante
ridotta (Hirsh 2003). I farmaci cumarinici
determinano inoltre un deficit funzionale
delle proteine ad azione trombo-inibitoria
C e S (Hirsh 2003). Anche se gli
anticoagulanti cumarinici somministrati
per via orale rappresentano farmaci
antitrombotici altamente efficaci, la loro
finestra terapeutica è ristretta, e le dosi
necessarie presentano ampie variazioni
intraindividuali e interindividuali.
La complicanza primaria degli
anticoagulanti cumarinici orali è
rappresentata dalle emorragie; secondo
alcune stime nei pazienti trattati con
questi farmaci il rischio annuale di qualsiasi
emorragia sarebbe pari all’incirca al 15%
(van der Meer 1993, Cannegieter 1995,
Palareti 1996). Le stime riguardanti il
rischio di emorragie ad esito letale o
di gravità tale da mettere in pericolo la
sopravvivenza dei pazienti sarebbero
invece comprese tra l’1% ed il 3%
(Lankiewicz 2006).
Emorragie gravi o potenzialmente
letali, come ad esempio le emorragie
intracraniche, possono svilupparsi
anche in casi in cui l’anticoagulazione
sembra mantenersi all’interno di un
range terapeutico. Il rischio di emorragie
aumenta in maniera diretta con l’intensità
della terapia anticoagulante e in presenza
di fattori di rischio quali l’età avanzata,
l’insufficienza renale o epatica, l’abuso di
alcool, l’anamnesi positiva per emorragie
gastrointestinali (Makris & Watson 2001).
L’International Normalized Ratio, (INR),
che è un indice standardizzato per
esprimere il tempo di protrombina
(prothrombin time, PT), consente una
buona valutazione del rischio emorragico
nei pazienti trattati con anticoagulanti
orali. Quando l’INR supera il valore di
5,0 tale rischio aumenta in maniera
esponenziale (Figura 2) (Landefeld & Beyth
1993, Cannegieter 1995, Makris
& Watson 2001, Palareti 1996).
L’ottimizzazione della terapia
anticoagulante orale si basa sul
raggiungimento di un delicato equilibrio
Rischio emorragico in funzione del valore di INR (Palareti, 1996)
Tutte le emorragie
Eventi per 100 pazienti/anno
200
150
Emorragie gravi
100
50
0
1
2-2,9
3-4,4
INR
Figura 2
8
4,5-6,9
≥7
tra gli effetti terapeutici antitrombotici
del farmaco anticoagulante ed i suoi
effetti collaterali emorragici.
Linee-guida sull’uso ottimale degli
anticoagulanti orali sono state pubblicate
in diversi paesi (Baglin 1998, Baglin
2005, Ansell 2004); tutte le linee-guida
consigliano, per ottenere effetti
antitrombotici adeguati minimizzando
il rischio emorragico, il raggiungimento
ed il mantenimento di un determinato
obiettivo di INR (solitamente compreso
tra 2,0 e 3,0). In pazienti in trattamento
a lungo termine con anticoagulanti il
monitoraggio regolare dei livelli di INR è
considerato indispensabile.
1.3 Rapida antagonizzazione
degli effetti degli
anticoagulanti orali:
perché, quando, e come?
Anche in presenza di un accurato
monitoraggio e di attenti aggiustamenti
dei dosaggi, quando si somministrano
anticoagulanti orali il riscontro di valori
di INR al di fuori del range desiderato è
frequente, sia in presenza sia in assenza
di evidenti emorragie (Dentali 2006).
Un’anticoagulazione eccessiva rappresenta
un fattore predittivo indipendente della
mortalità a 60 giorni, nonché un fattore
predittivo significativo per gli endpoint
non-letali combinati di ictus, infarto
miocardico, ipotensione, anemia critica,
interventi chirurgici o angiografici a 30 giorni
(Koo 2004). La complicanza più temuta
della terapia con warfarin è costituita dalle
emorragie intracraniche. In questi casi la
velocità con cui si ottiene l’antagonizzazione
dell’effetto anticoagulante è di importanza
critica per arrestare la progressione
dell’ematoma e ristabilire valori accettabili di
INR (Goldstein 2006, Aquilar 2007).
Secondo alcune stime, negli Stati Uniti
il costo medio dei ricoveri in ospedale di
pazienti con gravi complicanze emorragiche
è di 15988 dollari per paziente, con una
durata media del ricovero pari a 6,0 giorni
(Fanikos 2006). Su queste premesse è
evidente come sia importante che il medico
abbia a disposizione delle valide strategie
terapeutiche per ottenere una rapida e
completa antagonizzazione degli effetti
di una terapia anticoagulante orale, da
utilizzare in particolare in pazienti che
presentano gravi emorragie (Hanley 2004,
Hirsh 2003). Altre indicazioni in favore di
una urgente antagonizzazione degli effetti
degli anticoagulanti orali sono rappresentate
dai pazienti trattati con questi farmaci e
che necessitano di interventi chirurgici
d’urgenza, oppure devono essere sottoposti
a procedure diagnostiche invasive, nonché
i pazienti con livelli di INR estremamente
elevati (Hanley 2004, Hirsh 2003).
Per ottenere una rapida regressione
degli effetti anticoagulanti dei farmaci
cumarinici sono disponibili diverse opzioni,
come l’omessa somministrazione di una
dose di anticoagulante, l’interruzione
della somministrazione del farmaco, la
somministrazione di vitamina K (per via
orale o per via endovenosa), di plasma
(plasma fresco congelato, trattato con
solvente/detergente o con blu di metilene),
di concentrati di complesso protrombinico.
In situazioni emorragiche di emergenza
i trattamenti più comunemente utilizzati
sono la somministrazione di plasma o di
concentrati di complesso protrombinico.
Questi ultimi vengono considerati l’opzione
di scelta in diverse delle più recenti
linee-guida per l’antagonizzazione dei
cumarinici, in particolare per i casi in cui è
necessario raggiungere, nell’arco di alcuni
minuti, livelli plasmatici massimali dei fattori
della coagulazione dipendenti dalla vitamina
K (Baglin 1998, Baglin 2005, Ansell 2004).
Somministrazione di vitamina K
Quando è necessario ottenere una
antagonizzazione degli effetti di
anticoagulanti orali le linee-guida di pratica
clinica consigliano la somministrazione di
vitamina K in tre situazioni (Hirsh 2003):
pazienti asintomatici con livelli elevati
di INR, considerati esposti ad un rischio
aumentato di emorragie, e nei quali sia
necessario ridurre i livelli di INR al di sotto
di 5,0 nell’arco di 24 ore; pazienti che
devono essere sottoposti ad un intervento
chirurgico, e nei quali sia consigliabile
raggiungere livelli di INR inferiori a 1,5 al
momento dell’intervento; pazienti con
gravi emorragie, nei quali sia necessario
ridurre il più rapidamente possibile i livelli
di INR al di sotto di 1,0. L’antagonizzazione
dell’anticoagulazione mediante la
somministrazione di vitamina K viene
ottenuta più rapidamente quando il farmaco
viene somministrato per via endovenosa.
L’opzione terapeutica offerta dalla vitamina
K, somministrata da sola, non risulta tuttavia
sufficientemente rapida in situazioni di
emergenza. Una regressione completa
e rapida degli effetti degli anticoagulanti
si ottiene più prontamente con la
somministrazione di concentrati di complesso
protrombinico (Evans 2001).
Plasma
In considerazione del numero limitato di
opzioni terapeutiche disponibili, il plasma
umano (plasma fresco congelato, trattato
con solvente/detergente o con blu di
metilene) viene comunemente utilizzato per
ottenere una antagonizzazione degli effetti
di farmaci anticoagulanti orali. Il plasma,
tuttavia, è scomodo da somministrare lento
nell’azione e non privo di rischi. Ciò è dovuto
all’elevato numero di unità di plasma (circa
6-8 sacche) che è necessario somministrare
per ottenere la normalizzazione di INR e
per far cessare l’emorragia; questo tipo
di trattamento allunga inevitabilmente il
tempo necessario per ottenere l’emostasi,
ed espone il paziente ad un rischio di
sovraccarico di liquidi (Fredriksson 1992,
Boulis 1999, Cartmill 2000, Pindur 1999)
nonché ad un aumentato rischio di
insorgenza di TRALI (Transfusion Related
Lung Injury) (rif. 4-14) – una delle maggiori
cause di decesso – (post-trasfusionale) – (rif.
15-16) e sviluppo di ARDS (Adult Respiratory
Distress Syndrome) (rif. 16). Inoltre, nei
casi in cui l’emorragia è grave ed il tempo
assume un’importanza critica, altri fattori
rendono la somministrazione di plasma
meno indicata, rispetto alla somministrazione
di concentrati di complesso protrombinico,
quali ad esempio l’ottenimento di una
antagonizzazione incompleta dell’effetto
anticoagulante (Makris 1997, Nitu 1998,
Mannucci 1976, Fredriksson 1992,
Hanley 2004), nonché il tempo necessario
per la ricerca di un gruppo sanguigno
compatibile, per il trasporto e lo
scongelamento del plasma.
9
Sezione 2
Introduzione a Confidex
Concentrati di complesso protrombinico
Numerosi studi hanno dimostrato come
i concentrati di complesso protrombinico
siano in grado di far regredire coagulopatie
associate alla somministrazione di warfarin
in maniera più rapida e completa rispetto
alla somministrazione di plasma (Fredriksson
1992, Makris 1997, Boulis 1999, Cartmill
2000, Yasaka 2005). Diverse preparazioni
di concentrati di complesso protrombinico
contengono, in forma altamente
concentrata, tutti i 4 fattori della
coagulazione dipendenti dalla vitamina K (II,
VII, IX e X), e possono essere somministrate
nel giro di alcuni minuti; alcune preparazioni,
d’altro canto, non contengono quantità
sufficienti di uno o di più di uno dei fattori
della coagulazione in questione (Leissinger
2007, Schulman 2007). In Italia sono
anche disponibili concentrati di complesso
protrombinico parziali che contengono
solo tre fattori della coagulazione vitamina
K-dipendenti (II, IX e X). In uno studio
(Holland, 2009) è stato evidenziata la scarsa
capacità di questi preparati nel correggere i
valori di INR in pazienti emorragici o ad alto
rischio emorragico, a causa del modesto
incremento del FVII che essi apportano.
Le moderne preparazioni di concentrati di
complesso protrombinico vengono prodotte
utilizzando tecniche sofisticate volte ad
eliminare o a ridurre il rischio di trasmissione
di infezioni virali; tali preparazioni
contengono inoltre due inibitori ad attività
antitrombotica vitamina K-dipendenti, cioè le
proteine C ed S. Un rapporto equilibrato tra
i diversi fattori rende tali preparazioni meno
trombogene rispetto alla prima generazione
di concentrati di fattori della coagulazione,
che venivano utilizzati nel trattamento
dell’emofilia (Hanley 2004, Preston 2002).
La concentrazione equilibrata dei 4 fattori
della coagulazione dipendenti dalla
vitamina K (II, VII, IX e X) e la presenza di
concentrazioni terapeuticamente efficaci
delle proteine C ed S consentono alle
moderne preparazioni di concentrati di
complesso protrombinico di ripristinare
rapidamente l’emostasi in condizioni
emorragiche di urgenza.
In situazioni di emergenza, in cui è
necessario un rapido ripristino dell’emostasi,
la scelta in favore del concentrato di
complesso protrombinico si basa sulla
possibilità di somministrare il farmaco
con facilità e rapidità, sul raggiungimento
dell’efficacia del trattamento nell’arco di
alcuni minuti, sulla possibilità di controllare
l’emorragia rapidamente ed in condizioni
di sicurezza. In situazioni di emergenza
la disponibilità di un prodotto che viene
conservato a temperatura ambiente,
che può essere ricostituito rapidamente
e che può essere rapidamente somministrato
per via endovenosa rappresentano
importanti vantaggi.
2.1 Cosa è Confidex?
Confidex 500 è un complesso bilanciato
per la correzione delle alterazioni della
coagulazione, costituito da un moderno
complesso protrombinico contenente
tutti i 4 fattori della coagulazione
vitamina K-dipendenti (II, VII, IX e X) e le
proteine ad azione trombo-inibitoria C
ed S, necessari per la rapida correzione
dell’emostasi in corso di emergenze
emorragiche. Altri ingredienti del
preparato comprendono piccole
quantità di antitrombina e di eparina
(Confidex 500 SPC 2008). Il farmaco è
disponibile nella singola preparazione
da 500 Unità Internazionali (Tabella 1).
La somministrazione di Confidex 500
1.4 Riassunto dei concetti principali
è indicata, quando è necessario
ottenere una rapida correzione del
deficit, nella profilassi perioperatoria
e nel trattamento di emorragie
associate a deficit acquisiti dei fattori
della coagulazione del complesso
protrombinico, causati dal trattamento
con antagonisti della vitamina K come
il warfarin. Il farmaco è inoltre indicato
nella profilassi perioperatoria e nel
trattamento di deficit congeniti dei
fattori della coagulazione vitamina
K-dipendenti quando non siano
disponibili prodotti specifici e purificati
contenenti tali fattori.
Confidex 500 è conservato
a temperatura ambiente, va
somministrato per via endovenosa
ad una velocità massima di infusione
pari a 210 UI/min (corrispondente a
8,4 mL/min); il farmaco è fornito di
dispositivo il Mix2Vial™*, che semplifica
la preparazione e la somministrazione
del farmaco (Khair 2008).
• Gli anticoagulanti cumarinici sono associati ad un rischio significativo di complicanze emorragiche
(Dentali 2006, Koo 2004, Makris & Watson 2001, Palareti 1996).
•
La rapida antagonizzazione dell’anticoagulazione è necessaria in tutti i pazienti che presentano
un’emorragia acuta, nonché nei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi chirurgici di urgenza
o a procedure diagnostiche invasive di urgenza (Hanley 2004, Hirsh 2003, Huttner 2006, Goldstein 2006,
Steiner 2007, Aguilar 2007).
•
Il plasma umano (plasma fresco congelato, trattato con solvente/detergente o con blu di metilene)
veniva considerato in passato il trattamento di scelta per ottenere il ripristino di un’adeguata
anticoagulazione. Gli effetti di tale trattamento sono tuttavia spesso incompleti, la somministrazione
è scomoda e risulta associata ad una serie di significativi rischi per la salute (Fredriksson 1992,
Boulis 1999, Cartmill 2000, Pindur 1999, Makris 1997, Nitu 1998, Mannucci 1976, Hanley 2004).
10
In una situazione di emorragia grave o potenzialmente letale, attribuibile a deficit di uno o di più di
uno dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (II, VII, IX, X), è necessario un controllo
rapido e completo dell’emostasi (Leissinger 2007). Il plasma fresco congelato necessita spesso di tempi
prolungati per lo scongelamento e la somministrazione (Dentali 2006). Confidex 500 è un concentrato
di complesso protrombinico completo e bilanciato, contenente tutti i 4 fattori della coagulazione
dipendenti dalla vitamina K, e che ha dimostrato di essere efficace e di possedere un’affidabile profilo
di sicurezza. Confidex 500 è caratterizzato da un’elevata velocità di infusione, e può essere rapidamente
ricostituito a temperatura ambiente (Ostermann 2007). Queste caratteristiche rendono Confidex 500
ideale per ottenere una tempestiva stabilizzazione dei pazienti (Oestermann 2007)
Purezza e sicurezza di Confidex 500
sono assicurate da un rigoroso processo
di produzione e dal suo continuo
monitoraggio. Nella preparazione di
Confidex 500 viene utilizzato solo
plasma raccolto in Germania, Austria
e negli Stati Uniti; la maggior parte del
plasma viene raccolto presso strutture
di proprietà dell’azienda. Tutti i centri di
raccolta del plasma vengono sottoposti
a verifiche e controlli da parte di
CSL Behring, e sono autorizzati dalle
autorità competenti dei vari paesi.
Il carico virale potenziale iniziale del
plasma destinato alla produzione di
Confidex 500 viene ridotto al minimo
mediante screening delle donazioni
individuali e dei pool di plasma.
Lo screening prevede esami NAT/PCR,
in grado di individuare anche livelli
molto bassi di DNA e RNA di virus come
quelli dell’epatite A, B e C, di HIV-1
e di parvovirus B19 (Chandra 2002,
Weimer 2001). NAT/PCR è un metodo
Composizione di Confidex 500: fattori della coagulazione e trombo-inibitori (contenuto per flacone)
Confidex 500
Confidex 500
Proteine totali
120-280 mg
Frazioni di plasma umano (attività)
• I concentrati di complesso protrombinico vengono sempre più frequentemente considerati, in diverse
linee-guida, il trattamento ottimale nei casi in cui occorre un urgente ripristino della normale
coagulazione (Baglin 1998, Baglin 2005, Ansell 2004).
•
2.2 Produzione, purezza,
e sicurezza virale
Fattore II
400-960 UI
Fattore VII
200-500 UI
Fattore IX
400-620 UI
Fattore X
440-1200 UI
Proteina C
300-900 UI
Proteina S
240-760 UI
Antitrombina III
4-30 UI
Eparina
8-40 UI
Tabella 1
* Mix2Vial™, disponibile solo nei paesi della Comunità Europea
11
molto sensibile, in grado di individuare
un’infezione nel donatore molto prima dei
test sierologici (Schreiber 1996).
Tappe di purificazione del plasma
Le donazioni di plasma vengono
sottoposte ad un processo di
purificazione in più fasi, che ha inizio
con un frazionamento del plasma
mediante crioprecipitazione, seguito
da adsorbimento dei fattori della
coagulazione vitamina K-dipendenti,
e da ulteriori tappe di precipitazione/
adsorbimento.
Tappe di riduzione del carico virale
La produzione di Confidex 500 comprende
due tappe di importanza fondamentale,
specificamente dedicate all’inattivazione
o alla rimozione di possibili contaminanti
virali. Tali tappe sono costituite da:
- pasteurizzazione;
- filtrazione virale (nanofiltrazione).
La pasteurizzazione è un metodo
comunemente utilizzato nei processi di
produzione di CSL Behring. Il principale
vantaggio offerto da questa procedura
riguarda l’inattivazione di un’ampia
gamma di virus capsulati e non-capsulati.
Il principio, relativamente semplice, su
cui si basa la pasteurizzazione prevede
il riscaldamento dei prodotti per 10 ore
(o per una durata superiore, in base al
prodotto in questione) ad una temperatura
di 60 °C in soluzione acquosa.
L’aggiunta di agenti stabilizzanti, come
saccarosio e glicina, o di un sale neutro,
protegge le proteine plasmatiche
dal rischio di denaturazione. È stato
dimostrato che la pasteurizzazione è in
grado di inattivare in maniera efficace
un’ampia gamma di virus con diverse
proprietà fisico-chimiche (Tabella 2 e
Riduzione del carico virale nel processo di produzione di Confidex 500
Esame NAT/PCR
HIV
HCV1
HBV
HAV
Parvovirus2
Raccolta del plasma:
riduzione del carico virale
in seguito all’eliminazione
di una donazione positiva a
NAT/PCR (particelle virali)3
[≤9,4]4
[≤12,6]
[≤7,6]
[≤9,9]
[≤16,9(*)]
Virus compresi negli studi di convalida
Tappe successive del
processo di produzione
HIV-1
BVDV
WNV
HBV
HSV-1
HAV
Polio-1
B19V(*)
/CPV(**)
Prioni
Microsomi
PrPSc
purificata
1,8
1,4
Figura 3); il processo assicura un
elevato margine di sicurezza dal punto
di vista del rischio di trasmissione
di malattie virali, come AIDS o
epatite (Nowak 1993; Nowak 2007).
Ulteriori esperimenti sugli effetti
della pasteurizzazione su nuovi virus
“emergenti” ne hanno dimostrato la
piena efficacia di inattivazione anche su
questi virus meno noti (Figura 3)
(Nowak 2007). Il principio della
filtrazione virale prevede l’utilizzazione
di due filtri sequenziali, con pori di
piccole dimensioni (75 nm e 35 nm),
che sono in grado di rimuovere virus di
diametro superiore a quello dei pori.
Il principale vantaggio di questo metodo
deriva dal fatto che la rimozione dei
virus viene ottenuta senza intaccare la
qualità del prodotto finale.
Il rischio di trasmissione di infezioni
da prioni, gli agenti responsabili della
malattia di Creutzfeldt-Jakob e di
patologie neurodegenerative correlate,
riguardanti animali e soggetti umani,
specialmente per quanto concerne la
variante della malattia di CreutzdeldtJakob (vCJD), viene ridotto al minimo
grazie all’esclusione permanente dalle
donazioni dei soggetti a rischio per tali
malattie. Alcuni studi hanno inoltre
dimostrato che alcune tappe specifiche
del processo di produzione dei derivati
del plasma consentono la rimozione
dei prioni, qualora questi ultimi fossero
presenti nei pool di plasma ottenuti con
le donazioni. Questi studi, insieme a dati
provenienti da altri studi sull’impiego
dei filtri, utilizzando due preparazioni
contenenti materiale prionico (prioni
derivati dal cervello di hamster) con
diverse caratteristiche fisico-chimiche
(cioè preparazioni microsomiali e la
proteina prionica purificata PrPSc, hanno
evidenziato, nel processo di produzione
di Confidex 500, valori medi di riduzione
del carico prionico pari, rispettivamente,
a 9,2 log10 e 7,5 log10 (Nowak 2007).
2.3 Somministrazione rapida
per una risposta rapida
In presenza di un’emorragia, oppure
quando il rischio di una grave emorragia
è elevato, la rapidità dei tempi di risposta
terapeutica assume un’importanza
cruciale. In questi casi per ottenere
una stabilizzazione delle condizioni
del paziente è indispensabile una
rapida correzione delle alterazioni della
coagulazione. In situazioni emorragiche
di emergenza, o in presenza di un rischio
di emorragie (ad esempio di emorragie
intracraniche) la somministrazione di
Confidex 500 è appropriata.
Il farmaco è infatti caratterizzato
da modalità di preparazione e di
somministrazione semplici, può essere
conservato a temperatura ambiente, e non
necessita di un riscaldamento prima della
somministrazione. Il farmaco può essere
ricostituito rapidamente ed infuso
ad una velocità massima raccomandata
di 210 UI/min (corrispondenti a 8,4 mL/
minuto). La scelta del dosaggio si basa sul
peso del paziente e sull’INR che si intende
ottenere. Nei casi in cui non è possibile
avere rapidamente la determinazione
di INR,la terapia con Confidex 500
può essere istituita sulla base di una
determinazione di INR condotta “al
letto del malato” (ad esempio mediante
Coagulocheck™, Roche, metodo che
Crioprecipitazione
(0,7)
Cromatografia
a scambio ionico
2,7
Pastorizzazione
≥6,9
≥8,5
Precipitazione con solfato
di ammonio e successivo
absorbimento con fosfato
di calcio
≥5,9
2,4
Inattivazione di virus “emergenti” mediante pasteurizzazione
≥7,3
≥7,4
4,4
4,35
≥7,0
≥4,0
7,2
2,1
≥7,9
3,5(*)
1,5(**)
≥3,2
≥4,26
≥7,2
≥3,1
≥3,06
Filtrazione sterile,
riempimento, liofilizzazione
Fattore di riduzione
complessiva del carico
patogeno
WNW
WFPV/Ro (H7N1)
Chick/Penn (H5N2)
PR/8 (H1N1)
TGEV
9
Titolo virale (log10 CCID50/mL)
Filtrazione virale con pori
da 75 / 35 nm
1,3(**)
1,7
8
7
6
5
4
3
Limite di individuazione di TGEV
2
Limite di individuazione
1
≥22,8
≥15,2
≥7,4
4,3
≥23,1
6,1
≥7,9
6,3
≥9,2
0
≥7,5
1. Modello specifico di virus BVDV utilizzato negli studi di convalida.
2. B19V(*) e per CPV(#).
3. Una donazione positiva a NAT/PCR (circa 800 mL) può contenere un numero di particelle virali pari fino a quello indicato (genoma equivalenti).
4. I valori riportati tra le parentesi quadre vengono presi in considerazione nel calcolo del fattore complessivo di riduzione del carico virale.
5. Quantificazione di HBV mediante NAT/PCR.
6. Fattori di riduzione del carico prionico basati su dati preliminari raccolti da CSL Behring (per uno studio riguardante un’altra preparazione di proteine
plasmatiche) e su dati pubblicati.
0
2
4
6
8
10
Tempo di pasteurizzazione
CCID50 = dose infettante il 50% delle cellule in coltura
WNV = West Nile virus, virus del Nilo Occidentale
FPV/Ro (H7N1) = virus influenzale A/FPV/Rostock/34 (H7N1)
Chick/Penn (H5N2) = virus influenzale A/chick/Pennsylvania/83 (H5N2)
PR/8 (H1N1) = virus influenzale A/PR/8/34 (H1N1)
TGEV = virus della gastroenterite trasmissibile (virus modello per i coronavirus SARS)
(Nowak 2007)
Figura 3
Tabella 2 I valori indicano riduzioni espresse come log10 del carico virale, determinato mediante NAT/PCR o da studi di convalida
12
13
Sezione 3
Confidex in soggetti volontari sani:
uno studio di fase I
consente di avere un risultato in 1-3
minuti). Uno studio recente ha infatti
confermato la sicurezza di un approccio
di questo genere, pur in presenza di
piccole differenze tra i risultati ottenuti
con l’esame condotto al letto del malato
e la determinazione “standard” di INR
condotta in laboratorio (Lavenne-Pardonge
et al. 2006).
2.4 Performance del farmaco
Sebbene di nuova introduzione in alcune
paesi, Confidex 500 è stato disponibile per
oltre 20 anni in altre nazioni.
Durante questo periodo di impiego
estensivo del farmaco, si è continuato
a raccogliere dati ed esperienze sulle
performance di Confidex 500.
L’efficacia e la sicurezza di Confidex 500
nel trattamento di deficit acquisiti della
coagulazione sono state dimostrate in
diversi studi clinici che hanno coinvolto
numerose istituzioni sanitarie in molti
paesi diversi.
Confidex 500 è stato studiato in pazienti
con eccessiva anticoagulazione da terapie
Emivita plasmatica:
con farmaci cumarinici (Evans 2001,
valore mediano (e range).
Preston 2002, Lorenz 2007, Pabinger
2008); in pazienti con gravi epatopatie che
Fattore II
60 (25-135)
ore
dovevano essere sottoposti ad interventi
chirurgici di urgenza o a procedure
Fattore VII
4 (2-9)
ore
diagnostiche invasive (Lorenz 2003);
Fattore IX
17 (10-127)
orea
in pazienti in condizioni critiche che
Fattore X
31 (17-44)
ore
presentavano gravi episodi emorragici
(Staudinger 1999). Farmacocinetica e
Proteina C
47 (9-122)
orea
sicurezza di Confidex 500 sono state
Proteina S
49 (33-83)
orea
inoltre valutate nell’ambito del primo
a
studio di fase I su volontari sani mai
Emivita terminale; modello a
condotto con concentrati di complesso
2 compartimenti (Modificata da
protrombinico (Ostermann 2007).
Ostermann 2007)
Un contributo certo alla sicurezza di
Confidex 500 è fornito dal contenuto
bilanciato di fattori della coagulazione e
proteine che ne controllano l’eccessiva
attivazione. La misurazione della
attivazione della trombina ha consentito di
verificare che questo concentrato possiede
la più elevata capacità di inibizione della
trombina, fattore chiave nella attivazione
della coagulazione, grazie alla presenza
di quantità definite di proteina C, S
nonché di antitrombina ed eparina fra gli
eccipienti (Kalina, 2008).
Tabella 3
Emivita del prodotto
Lo studio di farmacocinetico, condotto su
15 soggetti volontari sani, ha consentito
di determinare le emivite dei singoli fattori
della coagulazione e delle proteine a
funzione trombo-inibitoria presenti nel
concentrato. I dati ottenuti sono presentati
nella Tabella 3.
2.5 Riassunto dei concetti principali
•
Confidex 500 è un complesso bilanciato di correzione della coagulazione costituito
da un avanzato concentrato di complesso protrombinico contenente tutti i 4 fattori della coagulazione
vitamina K-dipendenti (II, VII, IX e X), nonché le proteine ad azione trombo-inibitoria C e S
(Confidex 500 SPC 2008).
• Il processo di produzione di Confidex 500 comprende due tappe specificamente dedicate
all’inattivazione o alla rimozione di potenziali contaminanti virali: pasteurizzazione
e nanofiltrazione (Nowak 2007).
• Numerosi studi clinici hanno dimostrato efficacia e sicurezza di Confidex 500 nell’antagonizzazione
degli effetti della terapia con anticoagulanti orali (Evans 2001, Preston 2002, Lorenz 2007,
Pabinger 2008).
• Confidex 500 può essere preparato e somministrato in maniera semplice e rapida; ciò consente
un rapido “tempo di risposta” terapeutica, ed il controllo di emergenze emorragiche.
• In alcuni paesi del mondo Confidex 500 è disponibile da oltre 20 anni. Il farmaco viene estesamente
utilizzato, e vengono continuamente raccolti dati sulla performance del prodotto.
14
3.1 Introduzione
Uno studio prospettico di fase I condotto
su soggetti volontari sani ha valutato
farmacocinetica (PK) e sicurezza di
una singola infusione di Confidex 500
(Ostermann 2007). Questo studio è
stato il primo nel suo genere a valutare
rigorosamente la farmacocinetica
dei fattori della coagulazione e delle
proteine anticoagulanti in seguito a
somministrazione di un concentrato di
complesso protrombinico.
3.2 Protocollo dello studio
e metodi utilizzati
Allo studio erano ammessi soggetti sani
volontari di sesso maschile e femminile,
di età compresa tra 18 e 65 anni e con
indice di massa corporea compreso
tra 18 e 29 kg/m2. I principali criteri di
esclusione comprendevano: trattamenti
con qualsiasi farmaco oggetto di
sperimentazione clinica nei 30 giorni
precedenti; donazioni di sangue nel corso
dei 3 mesi precedenti; ipersensibilità nota
nei confronti delle proteine plasmatiche;
inibitori dei fattori II, VII, IX e X; esposizione
a concentrati di complesso protrombinico
o a derivati dal sangue nel corso delle
precedenti 4 settimane; storia di trombosi
venose profonde, embolie polmonari,
trombocitopenia di tipo II indotta
dall’eparina; deficit di proteina C; fumo
di sigaretta; presenza dell’antigene di
superficie del virus dell’epatite B (HBsAg);
presenza di anticorpi contro HCV, HIV-1
o HIV-2; alcool nelle urine o una storia di
abuso di alcool o di sostanze stupefacenti
nel corso dei precedenti 2 anni. Altri criteri
di esclusione, riguardanti i soggetti di sesso
femminile, hanno compreso l’assunzione di
contraccettivi, la gravidanza, l’allattamento
al seno (in corso o programmato).
I soggetti ammessi alla sperimentazione
si recavano presso il centro dove sarebbe
avvenuta la somministrazione del farmaco
la sera precedente al giorno di infusione,
e rimanevano in osservazione presso il
centro per 24 ore dopo l’infusione.
Ai pazienti fu somministrata un’infusione
endovenosa singola di 50 UI/kg di Confidex
500, alla velocità massima di
210 UI/mL (pari a 8,4 mL/minuto).
Campioni di sangue venivano prelevati
prima dell’infusione, 5, 10, 15 e 30 minuti
dopo l’infusione, e successivamente 1, 2, 3,
4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 32, 48, 72, 96 e
144 ore dalla fine dell’infusione.
La valutazione primaria prendeva in
considerazione: la quantificazione dei livelli
plasmatici dei fattori delle coagulazione
associati al PCC e delle proteine
anticoagulanti; frammenti protrombinici
F1+2 e D-dimeri come marker di
trombogenicità; test virali e reazione a
catena della polimerasi con trascrittasi
inversa (RT-PCR). I parametri farmacocinetici
comprendevano il recupero incrementale in
vivo (IVR), l’emivita terminale (t1/2), l’area
sottesa dalla curva di concentrazione in
funzione del tempo (AUC), la clearance, il
tempo medio di residenza (MRT), il volume
di distribuzione allo stato stazionario (VSS)
dei fattori della coagulazione, II, VII, IX X,
nonché delle proteine C ed S.
La sicurezza fu valutata mediante la
registrazione degli effetti collaterali, dei
parametri ematologici, dei marker di
sicurezza virale e di trombogenicità.
3.3 Principali risultati di
farmacocinetica
•
•
•
•
Confidex 500 fu infuso ad una velocità
media pari a 7,9 mL/min (196,4 UI/min),
nell’arco di un periodo medio pari
a 18,9 minuti.
Una singola infusione di Confidex 500
determinava un rapido e sostenuto
aumento della concentrazione
plasmatica dei fattori della
coagulazione II, VII, IX, X (Figura 4);
un plateau delle concentrazioni
plasmatiche fu raggiunto fin dal
quinto minuto, cioè a partire dal tempo
in cui fu prelevato il primo campione
di sangue.
Al quinto minuto dopo l’infusione
anche le concentrazioni delle proteine
anticoagulanti C ed S presentarono
un aumento rapido e consistente.
I dati riguardanti l’analisi
farmacocinetica sono riportati in
Tabella 4. Dei 4 fattori della
coagulazione contenuti nel PCC,
il fattore II riportò l’emivita più lunga
(59,7 ore), mentre quella più breve
(4,2 ore) fu osservata per il fattore VII.
Farmacocinetica dei fattori della coagulazione
dopo una singola infusione di Confidex 500
Parametro
Valore mediano (range interquartili)
Fattor IX
Fattor II
16,7 (14,2-67,7)
59,7 (45,5-65,9)
4,2 (3,9-6,6)
30,7 (23,7-41,4)
Recupero incrementale
1,57 (1,38-1,90)
in vivo [%·(IU·kg-1)-1]
2,11 (1,95-2,45)
2,43 (2,33-2,77)
2,08 (1,94-2,39)
Emivita terminale (ore)
Fattor VII
Fattor X
Area sottesa
dalla curva di
concentrazione
(IU·dl-1·ora)
1490 (1153-2376) 6577 (5870-7912) 424 (331-742)
6707 (5234-8577)
Clearance
(mL·kg-1·ora-1)
3,63 (2,27-4,68)
0,97 (0,81-1,09)
7,06 (4,04-9,05)
1,25 (0,98-1,60)
Tempo medio
di residenza (ore)
21,6 (17,1-83,8)
81,7 (62,0-87,6)
6,1 (5,6-9,5)
44,3 (34,2-59,8)
Volume di
distribuzione a
steady-state (mL·kg-s)
92,4 (76,2-182,2) 71,0 (61,2-78,9)
41,8 (39,3-52,5)
56,1 (52,9-60,1)
Tabella 4 (Modificata da Ostermann 2007)
15
Sezione 4
Confidex: studi prospettici - antagonizzazione
dell’anticoagulazione in condizioni di emergenza
In nessun volontario furono
riportati effetti collaterali associati
alla somministrazione del farmaco.
Furono descritti aumenti transitori
delle concentrazioni plasmatiche
del marker di trombogenicità F1+2;
le concentrazioni di D-dimero
risultarono invece immodificate;
pur in presenza di livelli superiori
alla norma dei fattori della
coagulazione (Figura 4) non sono
stati descritti segni clinici di trombosi.
Nel corso delle 12 settimane di
follow-up non furono descritte
evidenze di esposizione virale.
3.5 Conclusioni
300
IV PCC
Fattore IX (%)
•
•
•
300
Fattore II (%)
3.4 Principali risultati
riguardanti la sicurezza
Livelli plasmatici dei fattori della coagulazione
dopo una singola infusione di Confidex 500
Fattore VII (%)
Il valore mediano del recupero in vivo
del fattore IX risultò pari a
1,57 %/UI/kg, mentre i valori
riguardanti gli altri fattori sono
risultati superiori al 2%/UI/kg.
Fattore X (%)
•
Fattore IX
200
100
Fattore II
200
100
300
Fattore VII
200
100
300
4.1 Introduzione
Sicurezza e tollerabilità di Confidex 500,
confermate dai risultati ottenuti da
rigorose ricerche, sono state conprovate
da una vasta esperienza pratica sui
pazient. Sono stati finora condotti
4 studi prospettici: 3 di essi hanno
valutato sicurezza ed efficacia di
Confidex 500 in pazienti trattati con
warfarin che necessitavano di una
urgente antagonizzazione dell’effetto
anticoagulante per la comparsa di
emorragie acute o perché necessitavano
di interventi chirurgici di urgenza
(Evans 2001, Preston 2002, Pabinger
2008). Un altro studio ha invece
valutato efficacia e sicurezza della
somministrazione di Confidex 500 per
ottenere l’antagonizzazione d’urgenza
degli effetti di fenprocumone, farmaco
anticoagulante a lunga durata d’azione
(Lorenz 2007).
Fattore X
200
100
Pre 5
10
30
Minuti
60
6
12 1824
Ore
48 72 96 144
Tempo
I principali dati di efficacia ottenuti
nello studio di Preston (2002)
possono essere così riassunti:
•Rapida diminuzione dei livelli di INR,
passati da un valore mediano di
3,98 (2,0 – 27,6) ad una correzione
pressoché completa (<1,3), entro 20
minuti dalla somministrazione del
farmaco, nel 78% dei pazienti (33 su
42) trattati con Confidex 500 (Figura 5).
•Ripristino dei valori normali dei
fattori della coagulazione del
complesso protrombinico e della
proteina C, entro 20 minuti dalla
somministrazione di Confidex 500,
nell’86% dei pazienti (36 su 42).
Confidex 500 è risultato efficace
nell’ottenere una rapida regressione
degli effetti anticoagulanti del warfarin,
senza indurre un’attivazione della
coagulazione. Nel corso dello studio
è stato descritto un ictus trombotico;
l’esame autoptico non ha evidenziato
altre evidenze di recenti tromboembolie
arteriose o venose. Non sono state
inoltre descritte, in alcun paziente,
evidenze di coagulazione intravascolare
disseminata, né evidenze di laboratorio
di un’eccessiva attività coagulante.
Evans
Evans (2001) ha invece studiato
10 pazienti (età mediana 73
anni; range 39-88 anni) con gravi
emorragie ed un valore mediano
di INR superiore a 20, attribuibile
ad un eccesso di anticoagulazione
da warfarin. Le complicanze
emorragiche comprendevano melena
(3 casi), ematuria (2), ematemesi (1),
emottisi (1), epistassi (1), emorragie
retroperitoneali (1) ed emorragie
polmonari (1). Tutti i pazienti sono stati
trattati con Confidex 500, 30 UI/kg per
iniezione endovenosa praticata nell’arco
di 10-15 minuti. Ai pazienti è stata
Correzione di INR in funzione del dosaggio di Confidex 500
in pazienti trattati con fenprocumone
Preston
Preston (2002) ha studiato 42 pazienti
13
(età mediana 70 anni; range 23-86 anni)
che necessitavano di una immediata
11
antagonizzazione degli effetti di
un trattamento con anticoagulanti
orali. Le indicazioni cliniche erano le
9
seguenti: emorragie gastrointestinali
(17 casi); conseguenze di traumi
7
cranici (5); ematomi subdurali (5);
emorragie spontanee di diversa natura
5
(5); interventi chirurgici di urgenza (5);
cause varie (3); conseguenze di traumi
(2); pancreatite acuta (1); emorragia
3
addominale acuta e sospetta emorragia
intracranica (1). Tutti i pazienti sono
1
stati trattati con Confidex 500, ad un
Basale
20 minuti
dosaggio determinato in base ai valori
di INR pre-trattamento (2,0-3,9 =
25 UI/kg; 4,0-6,0 = 35 UI/kg; >6,0
= 50 UI/kg). I pazienti sono stati
Figura 5 (Modificata da Preston 2002)
25 UI/kg (n = 20)
35 UI/kg (n = 12)
50 UI/kg (n = 10)
INR
Confidex 500 ha ottenuto un aumento
rapido, e sostenuto nel tempo, dei livelli
Figura 4 (Modificata da Ostermann 2007)
di fattori della coagulazione e di proteine
anticoagulanti, in assenza di evidenze di
trombosi o di trasmissione di infezioni
virali. Lo studio dimostra che Confidex 500
può essere infuso in condizioni di sicurezza
con una velocità media di infusione
relativamente elevata (7,9 mL/min, o
196,4 UI/min), nell’arco di un periodo
medio pari a 18,9 minuti.
2
4.2 Studi prospettici
su Confidex per
l’antagonizzazione
d’urgenza degli effetti
anticoagulanti orali
simultaneamente trattati con vitamina
K per via endovenosa (2-5 mg).
Campioni di sangue sono stati ottenuti
prima di iniziare il trattamento, e
successivamente 20, 60 e 120 minuti
dopo il trattamento. Sui campioni
di sangue sono stati determinati i
livelli di INR, fattori del complesso
protrombinico, proteina C, tempo di
trombina, D-dimero, conta piastrinica,
antitrombina e fibrinogeno.
3.6 Riassunto dei concetti principali
• Il presente studio di farmacocinetica e di sicurezza, condotto su soggetti volontari sani (Ostermann 2007),
unico nel suo genere, ha dimostrato che Confidex 500:
° ottiene rapidamente un aumento dei livelli plasmatici di tutti i 4 fattori della coagulazione dipendenti
dalla vitamina K e delle proteine trombo-inibitrici C ed S;
° può essere somministrato con un’elevata velocità di infusione, pari a 8,4 mL/min;
° è ben tollerato.
16
60 minuti
120 minuti
17
somministrata anche, per via endovenosa,
vitamina K (5 mg).
Campioni di sangue sono stati prelevati
prima del trattamento, e successivamente
30 minuti, 6-8 ore, 24 e 48 ore dopo il
trattamento. L’efficacia del trattamento è
stata valutata in base alla risposta clinica
(cessazione dell’emorragia), nonché in
base ai livelli plasmatici dei fattori della
coagulazione e di INR. È stato condotto
anche un esame emocromocitometrico,
e sono stati determinati i livelli plasmatici
di transaminasi alaninica (alanine
transaminasi, ALT) e di potenziale
trombinico endogeno (endogenous
thrombin potential, ETP).
I principali dati di efficacia derivanti
dallo studio di Evans (2001) possono
essere così riassunti:
• Tutti i pazienti hanno presentato
una risposta clinica soddisfacente,
con un’immediata cessazione
delle emorragie.
• Una volta somministrato il farmaco
non sono state più descritte evidenze
di nuove emorragie.
• Il valore mediano di INR è diminuito,
entro 30 minuti, da un valore superiore
a 20 ad un valore di 1,1 (Figura 6).
• Entro 30 minuti erano evidenti
gli aumenti dei livelli mediani
dei fattori della coagulazione II, VII, IX
e X (Figura 6).
• I livelli di ETP (valore mediano di
151 nmol/min) si sono normalizzati
nel 57% dei pazienti trattati, in assenza
di evidenze di ipercoagulabilità.
Lo studio non ha inoltre evidenziato
complicanze tromboemboliche o altri
effetti collaterali.
Lorenz
Lorenz (2007) ha studiato 8 pazienti
adulti (età media 75,1 ± 9,9 anni) con
difetti della coagulazione derivanti
dall’assunzione di fenprocumone;
i pazienti necessitavano di una
rapida antagonizzazione degli effetti
anticoagulanti. Sette dei pazienti
dovevano essere sottoposti d’urgenza a
procedure invasive, mentre un paziente
presentava un’emorragia intracranica.
I pazienti sono stati trattati con una o
più infusioni di Confidex 500; il dosaggio
è stato definito in base alla gravità del
difetto della coagulazione, alla gravità ed
alla localizzazione dell’emorragia, nonché
in base alla situazione clinica complessiva.
Nei pazienti ad alto rischio l’obiettivo del
trattamento, dal punto di vista del tempo
di Quick, era il 100%, mentre nei pazienti
a basso rischio l’obiettivo era pari a
40-50%. Campioni di sangue sono
stati ottenuti prima del trattamento,
e successivamente 10, 30 e 60 minuti
dopo l’infusione, al fine di valutare le
modificazioni del tempo di Quick, del
tempo di tromboplastina parziale attivata,
dei livelli dei fattori II, VII, IX e X e della
proteina C.
Valori mediani dei livelli dei fattori della coagulazione
e di INR in seguito a terapia con Confidex 500
I principali dati di efficacia derivanti
dallo studio di Lorenz (2007)
possono essere così riassunti:
• Sei pazienti su 8 sono stati trattati
con un singolo ciclo di Confidex 500,
mentre i restanti 2 pazienti sono
stati trattati con 2 cicli.
• Una dose mediana di Confidex 500
pari a 3600 UI è stata somministrata
in un periodo mediano di 6 minuti,
con una velocità di infusione
di 17 mL/min.
• Confidex 500 ha ottenuto una
rapida diminuzione di INR, che è
passato, nell’arco di soli 10 minuti,
da un valore medio iniziale di 3,4
a un valore inferiore o uguale a 1,3
(in 7 pazienti su 8) e di 1,4
(nell’ottavo paziente).
• Confidex 500 ha ottenuto un
aumento rapido e statisticamente
significativo (pari al 57%) del tempo
di di Quick, che è passato, dopo
una sola infusione del farmaco,
da un valore medio iniziale di 27%
(15% la deviazione standard)
ad un valore medio al picco
21
IX
100
13
INR
Livelli dei fattori della coagulazione (IU/dL)
• Diversi studi clinici concordano tra loro nel concludere che Confidex 500 è un farmaco ben tollerato,
in grado riportare rapidamente l’INR nella norma, e di controllare le emorragie (Evans 2001,
Preston 2002, Pabinger 2008, Lorenz 2007).
17
80
II
60
9
X
VII
40
5
20
INR
0
0
0,5
6–8
24
48
1
o anafilattiche, oppure altri gravi effetti
collaterali. Non sono stati descritti
inoltre aumenti significativi dei livelli dei
monomeri di fibrina, di D-dimero o di
TAT, né sono state descritte diminuzioni
della conta piastrinica. L’esame dei
marker virali non ha evidenziato segni di
esposizione a virus (HIV-1, HIV-2, HAV,
HCV, HBsAg, anti-HBs, anti-HBc), sia al
momento della valutazione iniziale sia a
distanza di 6 mesi dal trattamento.
In sintesi, lo studio dimostra che, in
pazienti con emorragie ed in pazienti
che necessitano di sottoporsi d’urgenza
a procedure invasive, Confidex 500
è in grado di ottenere rapidamente
l’antagonizzazione degli effetti
anticoagulanti del fenprocumone.
Gli autori consigliano a tutti i centri
che hanno a che fare di routine
con pazienti in trattamento con
anticoagulanti di avere a disposizione
un concentrato di complesso
protrombinico, come Confidex 500.
4.3 Riassunto dei concetti principali
140
120
dell’effetto di 84% (deviazione
standard 12%). Per quanto riguarda
aPTT è stata invece descritta una
diminuzione media di 31 secondi.
• Il picco post-infusionale del valore
di Quick è stato ≥ 60% in tutti i
pazienti e ≥ 75% in 7 pazienti su 8.
• La prima infusione di Confidex 500
ha determinato un rapido
e significativo aumento dei livelli
di tutti i fattori della coagulazione.
• In 7 pazienti su 8 i ricercatori hanno
giudicato “molto buona” (giudizio
massimo possibile) l’efficacia clinica
del farmaco; nell’ottavo paziente
il giudizio è stato invece
“soddisfacente”.
• Tutte le procedure chirurgiche sono
state portate a termine con successo,
con un’adeguata copertura
emostatica.
Anche se in questo studio sono stati
utilizzati dosaggi e velocità di infusione
di Confidex 500 più elevati rispetto a
quelli di studi precedenti, non sono stati
descritti eventi come coagulopatie da
consumo, reazioni allergiche
Studi prospettici e valutazioni cliniche hanno dimostrato che, quando viene utilizzato per ottenere
una rapida antagonizzazione degli effetti degli anticoagulanti orali, Confidex 500:
° è in grado di normalizzare INR nell’arco di 10 minuti.
° è efficace, nella maggior parte dei pazienti, con una singola infusione.
° è in grado di correggere condizioni di eccessiva anticoagulazione, consentendo al paziente di
sottoporsi con maggiore sicurezza a procedure chirurgiche di urgenza.
° è facile da utilizzare.
(Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2008, Lorenz 2007)
•
•
In una serie di studi clinici (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2008, Lorenz 2007) Confidex 500
è risultato associato a:
° nessuna reazione anafilattica o allergica.
° una bassa incidenza di reazioni tromboemboliche clinicamente evidenti.
° nessun caso di trasmissione di infezioni virali (in base ad un monitoraggio condotto fino a 6 mesi
dopo il trattamento) (Lorenz 2007).
Tempo (ore)
Figura 6 (Modificata da Evans 2001)
18
19
Sezione 5
Risultati di uno studio clinico prospettico
internazionale di fase III, sulla somministrazione
di Confidex nella antagonizzazione d’emergenza
degli effetti del trattamento anticoagulante orale
5.1 Introduzione
5.2 Protocollo dello studio
Lo studio, multicentrico, ha riguardato
43 pazienti adulti in TAO (età mediana
70 anni, range 22-85 anni), trattati
con Confidex 500 per la presenza di
emorragie acute (17 pazienti), oppure
in quanto dovevano sottoporsi ad
interventi chirurgici di urgenza
(26 pazienti) (Pabinger 2008)
Il dosaggio di Confidex 500 è stato
definito in base ai livelli di INR
pre-trattamento (2,0-3,9 = 25 UI/kg;
4,0-6,0 = 35 UI/kg; >6,0 = 50 UI/kg).
Il farmaco è stato somministrato
mediante infusione rapida, fino al
dosaggio massimo raccomandato
di 210 UI/min; la maggior parte dei
pazienti è stata simultaneamente
trattata con infusioni di vitamina K.
Come endpoint primario è stata
considerata la percentuale dei pazienti
in cui è stato raggiunto un valore
di INR ≥ 1,3.
20
10
25 UI/kg (INR = 2 - <4)
35 UI/kg (INR = 4 - 6)
50 UI/kg (INR = >6)
Endpoint primario: risposta INR
Andamento INR (valori medi ± DS)
9
Valore medio di INR: 1,18 entro 30 minuti
In 40 pazienti: INR ≤ 1,3 (93% dei casi);
in 3 pazienti: INR = 1,4 (7% dei casi)
8
7
INR
6
5
4
3
2
1
0
Pre- 3
Inf
6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Tempo trascorso dal termine dell’infusione
Figura 7 (Modificata da Pabinger 2008)
Livelli plasmatici dei fattori della coagulazione e di marker
di trombogenicità in seguito alla somministrazione di Confidex 500
Fattore II
Fattore VII
Fattore IX
Fattore X
Proteina C
Proteina S
1,40
1,20
1,00
UI/mL
La somministrazione di PCC è un
efficace e rapido strumento di
controllo delle emorragie quando
si rende necessaria la rapida
antagonizzazione degli effetti del
trattamento anticoagulante.
Su questo argomento è stato
condotto uno studio di fase III volto
a valutare sicurezza ed efficacia
di Confidex 500 in pazienti in
terapia anticoagulante orale (TAO)
che presentavano un valore di
INR superiore a 2 e che dovevano
sottoporsi ad interventi chirurgici di
urgenza, ad esami diagnostici invasivi
di urgenza, o che necessitavano
della normalizzazione dell’INR per
un’emorragia acuta.
Correzione dell’INR in funzione della dose di Confidex 500
0,80
0,60
un valore di INR pari a 1,4.
• In occasione dei successivi
prelievi, condotti fino a 48 ore
dopo l’infusione, i dati mediani
di INR si sono mantenuti in un
range compreso tra 1,2 e 1,3.
• Confidex 500 è risultato
clinicamente efficace (i ricercatori
hanno formulato giudizi di “molto
buono” o “soddisfacente”)
nel 98% dei pazienti trattati.
• In seguito alla somministrazione
del farmaco i livelli plasmatici dei
fattori della coagulazione II, VII, IX
e X e delle proteine trombo inibitorie C ed S sono rapidamente
aumentati, ed i livelli si sono
poi mantenuti elevati per almeno
48 ore (Figura 8).
• I marker di trombogenicità hanno
presentato un aumento immediato
ma transitorio (i livelli sono ritornati
normali entro 6 ore); dopo questa
fase iniziale i livelli dei marker
si sono mantenuti stabili.
Nello studio Confidex 500 è risultato
un farmaco ben tollerato, pur in
presenza di un’elevata velocità di
infusione (dose totale mediana 2600
UI; velocità di infusione mediana 188
UI/min; velocità di infusione massima
1000 UI/min, tempo di infusione
mediano 12 minuti).
I principali dati di sicurezza
ottenuti dallo studio possono
essere così riassunti:
Eventi avversi (AEs) sono stati
descritti in 25 pazienti (58% dei
casi) comprese due complicanze
tromboemboliche. In 6 pazienti
(14%) sono stati descritti 8 AE
gravi, e 5 pazienti sono deceduti
durante lo studio: quattro decessi
sono stati giudicati non correlati
alla somministrazione di Confidex
500. Durante il periodo di followup per la valutazione di sicurezza, 2
pazienti sono deceduti entro un mese
dall’inclusione nello studio, e altri 2
pazienti sono deceduti a causa della
patologia sottostante (un caso di
emorragia subdurale traumatica ed un
caso di empiema).
L’unico caso di AE grave
potenzialmente associato alla
somministrazione del farmaco, ha
riguardato un paziente con sospetto
evento tromboembolico (embolia
polmonare) deceduto 4 giorni dopo
aver ricevuto il farmaco.
Un secondo evento confermato ha
riguardato un paziente sopravvissuto
a 2 sospette embolie arteriose; tali
embolie non sono state tuttavia
giudicate associate al trattamento.
In questo paziente, dopo l’infusione
iniziale di Confidex 500 i valori di
INR sono diminuiti da 3,1 a 1,3,
per presentare poi un “rimbalzo”
fino ad un valore di 2,2 a 48 ore
dall’infusione. Entrambi i pazienti
presentavano molteplici fattori di
rischio. Un episodio di sospetta
complicanza tromboembolica,
caratterizzato dallo sviluppo di lieve
dolore e di edema agli arti inferiori, è
stato descritto in un terzo paziente,
che presentava una storia di trombosi
venose profonde. L’evento non è stato
tuttavia confermato da un’ecografia
color-doppler, ed è stato poi giudicato
non associato alla somministrazione
di Confidex 500. L’evento si è risolto
senza sequele con la semplice
applicazione di bendaggi ad azione
compressiva. Nel corso dei 3 mesi
di follow-up non sono stati descritti
casi dimostrati di trasmissione di
infezioni virali.
Patologie associate:
Le più frequenti patologie associate
sono risultate le seguenti: ipertensione
(29 casi); cardiopatie ischemiche
e diabete mellito (10 casi ciascuno);
insufficienza renale (9); fibrillazione
atriale (8); vasculopatie periferiche e
scompenso cardiaco (6 casi ciascuno).
0,40
5.3 Riassunto dei concetti principali
0,20
• Il presente studio prospettico sulla antagonizzazione degli effetti della TAO in pazienti trattati
0,00
Prima
30’
1h
3h
6h
12h
24h
48h
Tempo trascorso dal termine dell’infusione (ore)
Figure 8 (Modificata da Pabinger 2008)
I principali dati di efficacia ottenuti
dallo studio possono essere così
riassunti:
• INR è diminuito rapidamente,
raggiungendo entro 30 minuti
(tempo corrispondente al primo
prelievo; v. Figura 7), in 40 pazienti
su 43 (93%), il livello che costituiva
l’obiettivo del trattamento (1,3).
I restanti 3 pazienti hanno
raggiunto, entro 30 minuti dalla
somministrazione del farmaco,
con warfarin o con altri due farmaci cumarinici ampiamente utilizzati nella pratica clinica,
ha dimostrato, una prolungata normalizzazione di INR , ed un aumento dei livelli dei fattori
della coagulazione e delle proteine trombo-inibitorie C ed S in seguito alla somministrazione
di PCC. (Pabinger 2008).
• La preparazione e la somministrazione di Confidex 500 possono avvenire rapidamente,
consentendo un tempestivo controllo dell’emorragia.
• Un solo evento avverso grave è stato classificato come potenzialmente correlato
alla somministrazione del concentrato di complesso protrombinico.
21
Sezione 6
Confidex in pazienti
con patologie epatiche
Le cellule del parenchima epatico
sintetizzano la maggior parte dei fattori
coinvolti nel sistema della coagulazione
e nel sistema fibrinolitico.
Per tale motivo i pazienti affetti
da patologie epatiche sviluppano
frequentemente alterazioni dell’emostasi.
La gravità delle coagulopatie associate alle
patologie epatiche risulta direttamente
correlata alla gravità dell’epatopatia.
Pazienti con gravi o croniche epatopatie
presentano una tendenza alle emorragie
spontanee e sono esposti ad un rischio più
elevato di emorragie perioperatorie, anche
in seguito ad interventi relativamente
minori. I pazienti con epatopatie che
devono sottoporsi ad una procedura
invasiva d’urgenza necessitano di una
correzione rapida e completa del difetto
emostatico (Lorenz 2003).
6.2 S
tudio: Confidex in pazienti
con patologie epatiche
Confidex 500 è stato studiato in pazienti
con patologie epatiche che presentavano
un evento emorragico acuto o che
dovevano sottoporsi con urgenza ad
un intervento chirurgico o ad un
esame invasivo. Uno studio prospettico
multicentrico ha reclutato 22 pazienti (età
mediana 45 anni; range 29-65 anni) affetti
da gravi danni epatici (valore mediano del
tempo di Quick 38,5%) (Lorenz 2003).
Le indicazioni per le quali era richiesto un
supporto emostatico erano le seguenti:
interventi diagnostici invasivi (n=16);
emorragie acute (n=3); interventi chirurgici
(n=3). I pazienti sono stati trattati con
una o due infusioni di Confidex 500, ad
un dosaggio mediano pari a 1500 UI per
la prima infusione (n=22) ed a 2000 UI
per la seconda infusione (n=5); la velocità
mediana di infusione è risultata pari a
150 UI/min (6 mL/min).
L’efficacia di Confidex 500 é stata
determinata valutando la risposta
ed il recupero in vivo (in vivo recovery,
IVR = 100 x aumento ottenuto dei livelli
dei fattori / unità di concentrato di
22
complesso protrombinico somministrate)
per i fattori della coagulazione II, VII, IX,
X, per la proteina C, ed il tempo di Quick
misurato prima della somministrazione
del farmaco, e 10, 30 e 60 minuti dopo la
prima somministrazione di Confidex 500.
Nello studio è stata valutata anche
l’efficacia clinica del trattamento
(prevenzione o cessazione delle emorragie)
(Lorenz 2003).
La sicurezza è stata determinata
monitorando gli eventi avversi, le eventuali
modificazioni dei marker sierologici virali
(HIV, HAV, HBV, HVC), nonché le evidenze
di eventi tromboembolici.
I principali dati di efficacia dello studio
possono essere così riassunti:
• Dopo la prima infusione, l’efficacia
clinica di Confidex 500 è stata
giudicata “molto buona” (ritorno a
condizioni emostatiche normali)
nel 76% dei pazienti dopo la prima
infusione e nel 60% dei pazienti
che necessitarono di un secondo
trattamento. È stata giudicata
“soddisfacente” nel 24% dei pazienti.
• La risposta ed il recupero in vivo
dei fattori della coagulazione è stata
ottenuta entro 10-30 minuti
dall’infusione (Tabella 5).
• Gli incrementi dei livelli plasmatici
dei fattori II, VII, IX e X della
coagulazione e della proteina C sono
risultati nel range atteso (figura 9).
• Il tempo di Quick è aumentato,
entro 10 minuti dall’infusione,
dal 36,6% al 70,2% (valori medi).
• Incrementi simili dei parametri
della coagulazione sono stati osservati
anche dopo la seconda infusione.
• In tutti i pazienti sottoposti a
trattamento endoscopico è stata
descritta una cessazione completa
di tutte le emorragie gastrointestinali
e non sono state osservate recidive
emorragiche.
• Nel corso di procedure diagnostiche
o terapeutiche invasive non si sono
verificati aggravamenti di emorragie
o emorragie prolungate.
Confidex 500 è risultato sicuro e ben
tollerato. È stato descritto un solo evento
avverso (vomito) correlabile al trattamento.
Non sono state descritte evidenze di eventi
tromboembolici, né modificazioni dello
stato sierologico per HIV, HAV, HBV, HCV
attribuibili al trattamento.
Entro 6 mesi dall’ultima infusione di
Confidex 500 non sono state descritte
evidenze di sieroconversione (Lorenz
2003). Gli autori hanno concluso
affermando che, in pazienti affetti da gravi
epatopatie, Confidex 500 rappresenta
un mezzo efficace e ben tollerato per la
correzione di difetti emostatici.
Percentuali di risposta dei fattori della coagulazione
Valori mediani dei paramentri della coagulazione
prima e dopo la somministrazione di Confidex® P/N
Prima del PCC
Incremento massimo dopo PCC
120
% del valore normale
6.1 Introduzione
100
80
60
40
20
0
Fattore VII
Fattore IX
Fattore X
Proteina C Tempo di Quick
Figura 9 (Modificata da Lorenz 2003)
6.3 Riassunto dei concetti principali
• Molti soggetti con patologie epatiche necessitano di un urgente controllo emostatico, per controllare
episodi emorragici o consentire l’esecuzione di interventi chirurgici.
Percentuali di risposta dei fattori della coagulazione in seguito
alla sommistrazione di una dose di Confidex 500
IVR
(%)
Risposta
([UI/dL / UI/kg])
Fattore II
52,6
1,3
Fattore VII
49,7
1,2
Fattore IX
56,5
1,4
Fattore X
56,9
1,4
Proteina C
57,4
1,4
• In pazienti affetti da patologie epatiche, Confidex 500 è in grado di ripristinare rapidamente deficit
dei livelli plasmatici dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, e di ottenere un efficace
controllo delle emorragie (Lorenz 2003).
Uno studio prospettico condotto su pazienti affetti da gravi patologie epatiche (Lorenz 2003)
ha dimostrato che Confidex 500:
° consente, nella maggior parte dei pazienti, una rapida ed affidabile emostasi con una singola infusione.
° ottiene, entro 10-30 minuti dalla somministrazione, un recupero dei livelli dei fattori della
coagulazione.
° controlla episodi emorragici acuti e previene le emorragie durante procedure invasive.
•
•
Nello studio clinico menzionato in precedenza (Lorenz 2003) il trattamento con Confidex 500
non è risultato associato ad:
° alcun grave evento avverso, fenomeno anafilattico o reazione allergica.
° alcuna complicanza tromboembolica.
° alcun caso documentabile di trasmissione virale.
Tabella 5 (Modificata da Lorenz 2003)
23
Sezione 7
Confidex in pazienti con emorragie
ed in condizioni critiche
Utilizzazione di Confidex
nella pratica clinica
7.1 Introduzione
8.1 Introduzione
Le emorragie che si manifestano
in pazienti in condizioni critiche
rappresentano un problema sempre più
frequente. Oggi, in effetti, un numero
sempre più elevato di pazienti sopravvive
a traumi estremi, ed è in aumento
anche il numero delle pazienti ostetriche
ad alto rischio che vengono trattate,
così come il numero dei pazienti che
vengono sottoposti ad interventi chirurgici
aggressivi per neoplasie o per patologie
cardiovascolari. Nei pazienti che hanno
presentato una perdita massiccia di
sangue, in seguito a traumi o ad interventi
chirurgici, la somministrazione per via
endovenosa di cristalloidi o colloidi è
in grado di ripristinare condizioni di
normovolemia. Questo tipo di trattamento
determina tuttavia una diluizione dei
fattori della coagulazione e può anche
esercitare effetti specifici sul sistema della
coagulazione determinando tutta una
serie di coagulopatie.
Attualmente il trattamento delle
emorragie da coagulopatie si basa sulla
somministrazione di plasma (plasma
fresco congelato, trattato con solvente/
detergente o con blu di metilene), di
piastrine, di concentrati di fattori della
coagulazione (fibrinogeno e concentrati
di complesso protrombinico) o,
se disponibili, di crioprecipitati.
A parte altri importanti svantaggi,
(vedere Sezione 1), la somministrazione
di plasma può non essere in grado di
ripristinare completamente o in condizioni
di sicurezza concentrazioni di fattori della
coagulazione criticamente ridotte a causa
della bassa concentrazione di tali fattori
presenti nel plasma, nonché dell’effetto
di espansione del volume plasmatico
associato alla somministrazione di plasma
(Stanworth 2004, Chowdhury 2004).
Concentrati dei fattori della coagulazione,
come fibrinogeno e concentrati di
complesso protrombinico, sono in genere
consigliati nei pazienti con coagulopatie
diluizionali, in associazione al plasma (Fries
2006, Spahn & Roissant 2005).
Tuttavia la maggioranza dei PCC non sono
stati studiati in maniera approfondita in
questo contesto.
30 UI/kg); campioni di sangue sono stati
prelevati immediatamente dopo (entro
1 ora), dopo 3 ore e 24 ore dall’infusione.
I principali dati di efficacia dello studio
possono essere così riassunti:
• Le emorragie sono cessate in tutti
i pazienti.
• Durante qualsiasi procedura invasiva
condotta dopo l’infusione non sono
state descritte emorragie.
• Durante il periodo dello studio
non sono state necessarie ulteriori
somministrazioni di derivati di plasma
umano, di fattori della coagulazione
o di inibitori della fibrinolisi.
• L’infusione ha rapidamente
normalizzato il tempo di protrombina,
i livelli dei fattori II, VII, IX, X
e della proteina C.
7.2 Studio: Confidex
• Il valore medio del tempo di
in pazienti con emorragie
protrombina è aumentato dal 46%
ed in condizioni critiche
al 77% del normale, e si è mantenuto
tale a 3 ore dall’infusione.
Staudinger (1999) ha studiato 16 pazienti Lo studio non ha riportato complicanze
in condizioni critiche (età mediana 57
tromboemboliche clinicamente evidenti,
anni; range 23-67 anni) ricoverati in una
né sono state descritte evidenze
unità di terapia intensiva. La maggior
biochimiche di induzione di coagulazione
parte dei pazienti presentava un’emorragia intravascolare disseminata.
potenzialmente letale; tutti i pazienti
Gli autori hanno concluso affermando
presentavano un tempo di protrombina
che, in pazienti in condizioni critiche
inferiore al 50% dei valori normali ed
che necessitano della supplementazione
erano in trattamento con cristalloidi e
dei fattori della coagulazione vitamina
concentrati di eritrociti. I pazienti sono
K-dipendenti, la somministrazione di
stati trattati per via endovenosa con
Confidex 500 rappresenta un
Confidex 500 ad un dosaggio fisso
trattamento efficace.
pari a 2000 UI di fattore IX (valore medio
7.3 Riassunto dei concetti principali
• In pazienti in condizioni critiche il trattamento delle coagulopatie può comprendere trasfusioni di plasma
(plasma fresco congelato, trattato con solvente/detergente o con blu di metilene), di piastrine, l’infusione
di concentrati di complesso protrombinico e di crioprecipitati (Lynn 2002, Fries 2006, Spahn & Rossaint 2005).
•
24
Sezione 8
Uno studio condotto sul trattamento delle coagulopatie in pazienti in condizioni critiche (Staudinger 1999)
ha dimostrato che Confidex 500:
° contribuisce a controllare emorragie potenzialmente letali, anche nei casi in cui altri approcci
hanno fallito.
° normalizza rapidamente il tempo di protrombina e dei livelli plasmatici dei fattori della coagulazione.
° consente l’esecuzione di procedure invasive senza incorrere in complicanze emorragiche.
In presenza di un’emergenza
emorragica, e della necessità di
ottenere un rapido tempo di risposta,
Confidex 500 rappresenta una scelta
eccellente. Studi prospettici e analisi
di efficacia della pratica clinica hanno
dimostrato che Confidex 500 è in grado
di ripristinare rapidamente la normale
attività coagulante, di controllare
efficacemente le emorragie, di fornire
un supporto coagulativo sufficiente a
consentire l’esecuzione della maggior
parte degli interventi chirurgici o
diagnostici di tipo invasivo. Per
quanto riguarda la sicurezza Confidex
500 presenta un basso rischio di
complicanze tromboemboliche.
Nel mondo sono state ormai
somministrate 600 milioni di unità
di farmaco, e non sono stati finora
descritti casi dimostrati di trasmissione
di infezioni virali. Un’altra importante
caratteristica di Confidex 500 è
rappresentata dal fatto che il farmaco
può essere conservato a temperatura
ambiente, e può essere facilmente
e rapidamente ricostituito prima di
essere somministrato.
nel trattamento e nella profilassi
perioperatoria delle emorragie
associate a deficit congeniti di qualsiasi
fattore della coagulazione vitamina
K-dipendente, nei casi in cui non siano
disponibili prodotti purificati contenenti
i fattori della coagulazione specifici.
8.3 Dosaggio e
somministrazione di
Confidex
La scelta del dosaggio di Confidex 500
necessario per ottenere
l’antagonizzazione degli effetti di un
trattamento con anticoagulanti si
basa sulla misurazione di INR prima
del trattamento, e sulla definizione
di un obiettivo di INR. In situazioni di
emergenza, in pazienti con emorragie
gravi e con deficit di complesso
protrombinico (ad esempio pazienti
in trattamento con anticoagulanti
cumarinici), il calcolo del dosaggio di
Confidex 500 si può basare su di un
valore di INR determinato “al letto del
malato” e sul valore INR che si desidera
ottenere. Per le carenze acquisite della
coagulazione collegate all’impiego di
anticoagulanti cumarinici, il dosaggio
8.2 Indicazioni cliniche
e la durata della terapia dipendono
dalla gravità della carenza coagulativa,
Sicurezza ed efficacia di Confidex 500
dalla sede e dalla estensione
sono state valutate nell’ambito di una
dell’emorragia, dalle condizioni
serie di studi clinici prospettici.
cliniche e dal peso del paziente.
Il farmaco è oggi indicato nel
Grossolanamente si può assumere che
trattamento e nella profilassi
1UI/kg di peso corporeo diminuisce il
perioperatoria di emorragie associate
tempo di protrombina dell’1%.
a deficit acquisiti dei fattori della
Nello studio di Pabinger (2008) il
coagulazione del complesso
dosaggio di Confidex 500 è stato
protrombinico. Tale indicazione
definito in base al valore di INR
comprende pazienti che necessitano
determinato prima del trattamento
con urgenza una antagonizzazione degli (2,0-3,9 = 25 UI/kg; 4,0-6,0 = 35 UI/kg;
effetti di un trattamento con farmaci
>60 = 50 UI/kg). La somministrazione
anticoagulanti orali (es. il warfarin),
del farmaco è avvenuta mediante
oppure pazienti con sovradosaggio di
infusione rapida, con una velocità
antagonisti della vitamina K, pazienti
di infusione fino a 210 UI/min, e la
con epatopatie e coagulopatie, pazienti maggior parte dei pazienti è stata
in condizioni critiche.
trattata simultaneamente anche con
Confidex 500 è indicato anche
vitamina K. Confidex 500 viene fornito
insieme al dispositivo Mix2Vial™,
di facile utilizzazione, e può essere
conservato a temperatura ambiente,
pronto per essere utilizzato.
Il farmaco può essere rapidamente
ricostituito, e può essere somministrato
con una velocità massima consigliata di
210 UI/min (pari a 8,4 mL/minuto).
La somministrazione per via endovenosa
fa sì che il farmaco sia immediatamente
biodisponibile. La biodisponibilità di
Confidex 500 è proporzionale alla dose
somministrata; tuttavia, in uno studio
di fase I, Confidex 500 ha ottenuto
un rapido aumento (entro 5 minuti
dalla somministrazione) dei livelli
dei fattori della coagulazione e delle
proteine anticoagulanti; l’aumento si è
poi mantenuto in funzione del tempo
(Ostermann 2007). Informazioni sulla
durata e modalità di conservazione
del farmaco sono fornite nel foglietto
illustrativo contenuto nella confezione.
8.4 I vantaggi derivanti
dall’utilizzazione di
Confidex
A.Confidex 500 è un concentranto
dei fattori della coagulazione necessari
a correggere rapidamente il processo
coagulativo ed a ristabilire la corretta
emostasi, in caso di emergenza
emorragica, Confidex 500 contiene
i fattori della coagulazione vitamina
K-dipendenti (II, VII, IX e X), in aggiunta
alle proteine trombo-inibitorie C
ed S. La composizione bilanciata dei
fattori della coagulazione vitamina
K-dipendenti fa sì che il paziente
possa ricevere contemporaneamente
tutti i fattori necessari per ottenere
una rapida correzione del deficit
della coagulazione.
La natura concentrata di Confidex 500
consente la somministrazione dei
fattori della coagulazione in piccoli
volumi di preparato; ciò rende possibili
infusioni rapide ed un tempestivo
e completo ripristino dell’emostasi.
25
Sezione 9
Appendice
Confidex Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Strategie terapeutiche alternative, come
ad esempio la somministrazione di
plasma fresco congelato, comportano la
somministrazione di un numero elevato di
unità di plasma umano, con conseguente
rischio di sovraccarico ipervolemico.
B. Confidex 500 è più efficace del
plasma umano, e presenta, rispetto a
tale trattamento, vantaggi sia dal punto
di vista pratico sia dal punto di vista del
controllo dell’emostasi.
Confidex 500 può essere somministrato
nell’arco di minuti; rispetto al plasma
umano le procedure di preparazione
sono più rapide e la velocità di
somministrazione è più elevata.
Quando l’emorragia è grave, e la
tempestività dell’intervento assume
un’importanza critica, Confidex 500
può essere preparato ed infuso
senza dover procedere al controllo di
compatibilità per i gruppi sanguigni,
e non necessita di procedure di trasporto
o di scongelamento; la somministrazione
può cioè avvenire nell’arco di minuti,
rispetto alle ore necessarie per il plasma
fresco congelato.
Confidex 500 è un concentrato equilibrato
dei fattori della coagulazione, e pertanto,
da un punto di vista clinico, è più efficace
del plasma umano.
Quest’ultimo presenta, infatti, delle
limitazioni dal punto di vista del volume di
preparato che può essere somministrato;
il plasma umano, inoltre, ha mostrato
una incompleta antagonizzazione
dell’anticoagulazione a causa di livelli
insufficienti dei fattori della coagulazione
in esso contenuti (Makris 1997,
Hanley 2004). La somministrazione di
Confidex 500 risulta associata a minori
complicanze rispetto alla somministrazione
di plasma. L’elevato livello di purezza di
Confidex 500 fa sì che il farmaco non
contiene anticorpi. La somministrazione di
Confidex 500 non risulta inoltre associata
ad un rischio di TRALI (Transfusion Related
Acute Lung Injury, danno polmonare
acuto associato a trasfusioni).
C. In condizioni cliniche caratterizzate
da emergenze emorragiche, il rapido
tempo di risposta di Confidex 500
consente una correzione più rapida delle
alterazioni della coagulazione rispetto
alla somministrazione di plasma o di altri
concentrati di fattori della coagulazione.
Poiché le terapie a base di fattori della
coagulazione, una volta completata la
somministrazione, funzionano tutte con
uguale rapidità, la differenza con altri
preparati dello stesso tipo consiste nella
velocità e nella facilità con cui vengono
preparati e somministrati; scegliendo un
farmaco che si prepara e somministra più
rapidamente, si determina un più veloce
tempo di risposta.
In aggiunta alla facilità della sua
preparazione, Confidex 500 consente,
rispetto agli altri PCC, la più elevata
velocità massima consigliata di infusione,
pari a 210 UI/min (corrispondente a
8,4 mL/minuto); più veloce quindi di ogni
prodotto simile attualmente disponibile
e capace di correggere la coagulazione in
una questione di minuti.
D. Sicurezza e tollerabilità di Confidex 500
sono assicurate da un rigoroso processo di
produzione, e sono state confermate da
un’ampia esperienza clinica.
Al fine di ridurre il rischio di trasmissioni
virali, Confidex 500 contiene solo plasma
proveniente da donatori controllati e
raccolto in centri ispezionati dalle autorità
sanitarie ufficiali. Inoltre il preparato
Confidex 500 viene sottoposto a due
tappe altamente efficaci di rimozione /
eliminazione virale: pasteurizzazione
e nanofiltrazione.
La terapia con Confidex 500 viene
condotta, in diversi paesi, da più
oltre 20 anni*, durante i quali è stata
accumulata una notevole esperienza
clinica. In tale periodo si è continuato a
raccogliere numerosi e crescenti dati sulla
performance del prodotto.
* se si considera il precedente Beriplex HS
26
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
Confidex 500 Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Confidex 500 si presenta come polvere e solvente per
soluzione iniettabile contenente il complesso protrombinico
umano. Il prodotto nominalmente contiene le seguenti U.I. dei
fattori umani della coagulazione come riportato dalla tabella
seguente:
Componenti
della coagulazione. La dose e la durata della terapia sostitutiva
dipendono dalla gravità della patologia, dalla localizzazione e
dall’entità dell’emorragia, nonché dalle condizioni cliniche del
paziente. La quantità e la frequenza delle somministrazioni
devono essere calcolate individualmente per ogni paziente. Gli
intervalli di somministrazione delle singole dosi devono essere
adattati ai differenti tempi di emivita dei fattori della coagulazione
presenti nel complesso protrombinico (vedere paragrafo 5.2).
Contenuto per ml
dopo la ricostituzione
Confidex 500 contenuto
per flaconcino
20 - 48 U.I./ml
10 - 25 U.I./ml
20 - 31 U.I./ml
22 - 60 U.I./ml
400 - 960 U.I.
200 - 500 U.I.
400 - 620 U.I.
440 - 1200 U.I.
15 - 45 U.I./ml
13 - 38 U.I./ml
300 - 900 U.I.
240 - 760 U.I.
Componenti attive
Fattore II della coagulazione umana
Fattore VII della coagulazione umana
Fattore IX della coagulazione umana
Fattore X della coagulazione umana
Altre componenti attive
Proteina C
Proteina S
Le proteine totali contenute dopo ricostituzione sono 6 – 14 mg/ml.
L’attività specifica di Fattore IX è pari a 2,5 U.I. per mg di proteina
totale. L’attività di tutti i fattori della coagulazione, nonché delle
proteine C ed S (antigene) sono stati testati in conformità agli
standard internazionali dell’OMS attualmente validi. Per la lista
completa degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
- Trattamento e profilassi perioperatoria degli episodi emorragici
nei casi di carenza acquisita dei fattori della coagulazione del
complesso protrombinico, come la carenza causata da una terapia
con antagonisti della vitamina K oppure in caso di sovradosaggio
di antagonisti della vitamina K, quando è richiesta una rapida
correzione della carenza stessa.
- Trattamento e profilassi perioperatoria degli episodi emorragici
nei casi di carenza congenita di uno o più fattori della coagulazione
dipendenti dalla vitamina K quando non sia disponibile un
prodotto a base dello specifico fattore della coagulazione.
4.2 Posologia e modalità di somministrazione
Posologia. Qui di seguito vengono riportate solo le linee guida
generali per la posologia. Il trattamento deve essere iniziato sotto
la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi
INR iniziale
Dose approssimativa in ml/kg p.c.
Dose approssimativa in U.I. (Fattore IX)/kg p.c.
Le dosi individuali necessarie possono essere calcolate unicamente
in base a regolari determinazioni dei livelli plasmatici dei fattori
della coagulazione in questione, oppure sulla base dei test per la
determinazione dei livelli di attività del complesso protrombinico
(INR, test di Quick) e con un continuo monitoraggio delle
condizioni cliniche del paziente. In caso di interventi di chirurgia
maggiore è essenziale effettuare un accurato monitoraggio
della terapia sostitutiva con i test di controllo della coagulazione
(test specifici per i singoli fattori della coagulazione e/o test per
l’attività del complesso protrombinico). La posologia e il modo
di somministrazione per i pazienti anziani (>65 anni), sono le
stesse riportate nelle raccomandazioni generali. Non sono note
esperienze cliniche in merito all’impiego nei bambini (vedere
paragrafi 4.4 e 5.2).
Trattamento e profilassi perioperatoria delle emorragie dei
pazienti in terapia con antagonisti della vitamina K:
La dose dipenderà dal valore INR prima del trattamento e da
quello desiderato. La tabella seguente riporta le dosi (ml di
prodotto ricostituito /kg di peso corporeo e U.I. di F IX/kg p.c.)
approssimative richieste per la normalizzazione del valore INR (ad
esempio: <1,3) in base ai differenti valori iniziali di INR.
Si raccomanda di non superare la dose massima di 5000 U. I. di F IX.
La correzione dello squilibrio emostatico indotto dall’antagonista
della vitamina K viene raggiunta, al più tardi, 30 minuti dopo
l’iniezione e si mantiene per circa 6-8 ore. Comunque, gli effetti
2,0 - 3,9
1
25
4,0 - 6,0
1,4
35
> 6,0
2
50
27
della vitamina K, se somministrata contemporaneamente,
sono in genere raggiunti entro 4-6 ore. Pertanto, in caso di
somministrazione di vitamina K, non è in genere necessario
ripetere il trattamento con il complesso protrombinico umano.
Queste raccomandazioni sono basate sull’esperienza di studi
clinici condotti su un limitato numero di soggetti. L’efficacia e
la durata dell’effetto possono variare, è pertanto indispensabile,
durante il trattamento, controllare il valore INR.
Emorragie e profilassi perioperatoria nei casi di carenza
congenita di uno o più fattori della coagulazione dipendenti
dalla vitamina K quando non siano disponibili prodotti
purificati a base di specifici fattori della coagulazione:
Il calcolo della dose di complesso protrombinico necessario si
basa su dati ottenuti da sperimentazioni cliniche.
- 1 U.I. di Fattore IX per kg di peso corporeo aumenta dell’1,3
% (0.013 U.I./ml) l’attività plasmatica del Fattore IX rispetto alla
norma;
- 1 U.I. di Fattore VII per kg di peso corporeo aumenta dell’1,7
% (0.017 U.I./ml) l’attività plasmatica del Fattore VII rispetto alla
norma;
- 1 U.I. di Fattore II per di peso corporeo aumenta dell’1,9 %
(0.019 U.I./ml) l’attività plasmatica del Fattore II rispetto alla
norma;
- 1 U.I. di Fattore X per kg di peso corporeo aumenta dell’1,8
% (0.018 U.I./ml) l’attività plasmatica del Fattore X, rispetto alla
norma.
La dose dello specifico fattore somministrato è espressa in Unità
Internazionali (U.I.), con riferimento allo standard attualmente
vigente dell’OMS per ciascun fattore. L’attività plasmatica di
ogni singolo fattore della coagulazione è espressa in percentuale
(relativa al plasma normale) oppure in Unità Internazionali (in
conformità allo standard internazionale per lo specifico fattore
della coagulazione). Una Unità Internazionale (U.I.) di attività
dei singoli fattori della coagulazione è equivalente alla quantità
dello stesso fattore presente in un ml di plasma umano normale.
Esempio: il calcolo della dose necessaria di Fattore X si basa sulla
conclusione che 1 Unità Internazionale (U.I.) di Fattore X per kg
di peso corporeo aumenta l’attività del Fattore X nel plasma di
0,018 U.I./ml. La dose necessaria viene determinata usando la
seguente formula:
Unità richieste = peso corporeo [kg] x aumento desiderato
di Fattore X [U.I./ml] x 56
dove 56 (ml/kg) è il reciproco del recupero stimato. Se si è a
conoscenza del valore di recupero individuale questo può essere
utilizzato per il calcolo della dose necessaria.
Metodo di somministrazione:
Confidex deve essere ricostituito come descritto al paragrafo
6.6. La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via
endovenosa (non più di 3 U.I./kg/min, max. 210 U.I./min e,
approssimativamente, 8 mL/min.).
28
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del prodotto.
Rischio di trombosi, angina pectoris, recente infarto del miocardio
(eccezione: emorragie a rischio della vita stessa del paziente
conseguenti a sovradosaggio di anticoagulanti orali e prima
dell’instaurazione di una terapia fibrinolitica).
In caso di coagulazione intravasale disseminata (CID) i prodotti
contenenti complesso protrombinico possono essere somministrati
solo dopo risoluzione della fase di consumo.
Nota predisposizione a trombocitopenia associata all’Eparina.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso
È opportuno richiedere la collaborazione di uno specialista esperto
nel trattamento dei disordini della coagulazione. Nei pazienti con
carenza acquisita dei fattori della coagulazione dipendenti dalla
vitamina K (ad es. indotta in seguito a terapia con antagonisti
della vitamina K) Confidex 500 può essere impiegato solo nei casi
in cui è necessaria una rapida correzione dei livelli del complesso
protrombinico, come nei casi di eccessivi episodi emorragici o in
chirurgia d’emergenza. In altri casi è in genere sufficiente ridurre
la dose degli antagonisti della vitamina K e/o la somministrazione
di vitamina K.
Nei pazienti sotto trattamento con antagonisti della vitamina K
possono presentare uno stato di ipercoagulabilità che può essere
accentuato dall’infusione di complesso protrombinico umano.
In caso di carenza congenita di uno dei fattori dipendenti dalla
vitamina K sarebbe opportuno utilizzare, quando disponibili,
un prodotto a base dello specifico fattore della coagulazione.
In caso di reazioni allergiche o anafilattoidi la somministrazione
di Confidex 500 deve essere sospesa immediatamente (ad es.
interrompendo l’iniezione) e deve essere avviato un adeguato
trattamento terapeutico. I trattamenti terapeutici dipendono dalla
tipologia e dalla gravità dell’effetto indesiderato. In caso di shock
deve essere instaurato il trattamento medico standard. Quando
pazienti con un elevato deficit congenito o acquisito vengono
trattati con complesso protrombinico parziale, specialmente
quando ricevono infusioni ripetute, esiste il rischio di trombosi
o di coagulazione intravasale disseminata. Il rischio può essere
maggiore nel trattamento di un deficit isolato di Fattore VII, dal
momento che gli altri fattori della coagulazione dipendenti dalla
vitamina K, che hanno un tempo di emivita più lungo, possono
accumularsi a livelli decisamente superiori a quelli della norma.
I pazienti che ricevono il complesso protrombinico umano,
devono essere attentamente controllati in modo da accertare
tempestivamente segni clinici di coagulazione intravasale
disseminata o di trombosi. A causa del rischio potenziale di
complicanze tromboemboliche, si deve agire con prudenza
quando si somministra Confidex 500 a pazienti con anamnesi di
malattia coronarica o di infarto miocardico, a pazienti affetti da
epatopatia, a pazienti in fase post-operatoria, a neonati oppure
a pazienti a rischio di eventi tromboembolici o coagulazione
intravasale disseminata. In ognuna di queste situazioni, si devono
valutare i potenziali benefici derivanti dal trattamento con Confidex
500 a fronte del rischio potenziale di insorgenza delle suddette
complicanze. Se possibile, è consigliata la somministrazione di
antitrombina III prima della somministrazione di preparazioni
contenenti il complesso protrombinico.
Nei pazienti con coagulazione intravasale disseminata può
rendersi necessaria, in determinate circostanze, la sostituzione
dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico.
Comunque, questa sostituzione può essere iniziata solo dopo
risoluzione della fase di consumo (ad es. mediante trattamento
della causa di base, mediante normalizzazione persistente del
livello di antitrombina III).
Si prega di tener presente che, nei pazienti sottoposti a terapia con
anticoagulanti orali e nei casi in cui Confidex 500 è somministrato
allo scopo di normalizzare i valori della coagulazione, si dovrebbe
considerare l’uso di eparina, allo scopo di prevenire la trombosi.
Non vi sono dati disponibili in merito all’impiego di Confidex
500 in caso di episodi emorragici perinatali dovuti alla carenza di
vitamina K nel neonato.
Confidex 500 contiene fino a 343 mg di sodio (ca. 15 mmol)/ 100
ml. Ciò va tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una
dieta controllata di sodio.
Sicurezza virale:
Le misure standard adottate per prevenire infezioni conseguenti
all’impiego di medicinali derivati da sangue o plasma umano
comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle
singole donazioni e dei pool di plasma per specifici marcatori
di infezioni e l’adozione di procedure di produzione efficaci per
l’inattivazione/eliminazione dei virus. Nonostante questo, quando
si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano,
non è comunque possibile escludere completamente la possibilità
di una trasmissione di agenti infettivi. Questo concetto si applica
anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni.
Le misure adottate sono considerate efficaci nei confronti di virus
capsulati come HIV, HBV e HCV. Le misure adottate possono essere
di limitato valore nei confronti di altri virus non capsulati come
l’HAV e il parvovirus B 19. L’infezione da parvovirus B19 può avere
gravi conseguenze nelle donne in gravidanza (infezione fetale) e
negli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (ad
es. anemia emolitica). Per i pazienti che ricevono regolarmente/
ripetutamente prodotti derivati da plasma umano, deve essere
presa in considerazione un’appropriata vaccinazione (epatite A
e B). Si raccomanda vivamente che ad ogni somministrazione
di Confidex 500 siano registrati il nome e il numero di lotto
del prodotto somministrato, in modo da poter mantenere un
collegamento tra il paziente e il lotto del prodotto.
4.5 Interazioni con altri prodotti medicinali e altre forme
di interazione
I prodotti contenenti il complesso protrombinico umano
neutralizzano l’efficacia del trattamento con antagonisti della
vitamina K, ma non sono note interazioni con altri medicinali.
Quando pazienti ai quali sono somministrate alte dosi di complesso
protrombinico umano sono sottoposti a test sulla coagulazione
sensibili all’eparina, occorre tener conto che l’eparina stessa è
contenuta nel prodotto somministrato.
4.6 Gravidanza e allattamento
Non è ancora stata accertata la sicurezza d’impiego di Confidex
500 in gravidanza e durante l’allattamento. Gli studi su animali
non sono adatti per valutare la sicurezza per quanto riguarda la
riproduzione, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto e lo sviluppo
post-natale. Pertanto, Confidex 500 può essere somministrato
durante la gravidanza e l’allattamento solo se specificatamente
indicato.
4.7 Effetti sulle capacità di guidare veicoli e sull’uso di
macchinari
Non sono stati fatti studi per osservare gli effetti sulle capacità di
guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati riportati di seguito si basano tanto
sull’esperienza post-marketing quanto sulla letteratura scientifica.
Per la frequenza sono state adottate le seguenti categorie
standard:
Molto comune: ≥1/10
Comune:
≥1/100 e <1/10
Non comune:
≥1/1000 e <1/100
Raro:
≥1/10.000 e <1/1000
Molto raro:
<1/10.000 (inclusi casi singoli riportati)
Patologie renali e urinarie:
In singoli casi è stata segnalata l’insorgenza di sindrome nefrosica
successivamente alla tentata induzione di immunotolleranza in
pazienti affetti da emofilia B con inibitori del Fattore IX e con
anamnesi di reazioni allergiche.
Patologie vascolari:
Da considerare il possibile rischio di episodi tromboembolici con
la somministrazione del complesso protrombinico umano (vedere
paragrafo 4.4).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione:
In casi molto rari è stato osservato aumento della temperatura
corporea.
Disturbi del sistema immunitario:
In casi molto rari, riguardanti pazienti trattati con prodotti
contenenti il fattore IX, sono state osservate reazioni di
ipersensibilità o allergiche (comprendenti: angioedema, bruciore
e dolore pungente nella sede dell’iniezione, brividi di freddo,
sensazione di calore, orticaria generalizzata, emicrania, orticaria,
ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, angina
pectoris formicolio, vomito o dispnea). In alcuni casi, queste
29
reazioni hanno progredito sino ad anafilassi grave, e si sono
verificate in stretta associazione temporale con lo sviluppo di
inibitori del fattore IX (vedere paragrafo 4.4).
Se si verificano reazioni allergiche si dovrà immediatamente
interrompere la somministrazione di Confidex 500 (per esempio
sospendendo l’iniezione) e dovrà essere instaurato un adeguato
trattamento terapeutico (vedere paragrafo 4.4). In casi molto rari
è stato osservato lo sviluppo di anticorpi contro uno o più fattori
del complesso protrombinico. La presenza di questi inibitori
si manifesta con una insufficiente risposta clinica. In questi
casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato per
l’emofilia. Tra gli effetti indesiderati può essere inclusa anche una
trombocitopenia indotta da eparina, di tipo II (HIT, tipo II). Segni
caratteristici della HIT sono un forte calo del numero di piastrine
>50% e/o l’insorgenza di nuove o inspiegabili complicazioni
tromboemboliche durante la terapia con eparina. L’insorgenza si
colloca, tipicamente, fra i 4 e i 10 giorni dopo l’inizio della terapia
con eparina ma può verificarsi entro 10 ore in quei pazienti
esposti precedentemente all’eparina (entro 100 giorni). Per la
sicurezza nei confronti della trasmissione di patogeni, vedere il
paragrafo 4.4.
4.9 Sovradosaggio
Per evitare un sovradosaggio è indicato monitorare regolarmente
lo stato della coagulazione nel corso del trattamento, dato che
la somministrazione di elevate dosi di concentrato del complesso
protrombinico (sovradosaggio) è stata associata all’insorgenza
di infarto del miocardio, coagulazione intravasale disseminata,
trombosi venosa ed embolia polmonare. In caso di sovradosaggio,
il rischio di complicanze tromboemboliche o di coagulazione
intravasale disseminata è maggiore nei pazienti già a rischio per
le suddette complicanze.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragico, associazione
dei fattori della coagulazione del sangue II, VII, IX e X in
combinazioni.
Codice ATC: B02B D01
I fattori della coagulazione II, VII, IX e X, sono sintetizzati nel
fegato con l’aiuto della vitamina K, e sono comunemente
denominati complesso protrombinico. Oltre ai suddetti fattori
della coagulazione Confidex 500 contiene gli inibitori della
coagulazione dipendenti dalla vitamina K, cioè la proteina C e
la proteina S.
Il fattore VII è lo zimogeno della serina proteasi attiva, fattore
VIIa, mediante il quale si inizia la via estrinseca della coagulazione
del sangue. Il complesso fattore tessutale-fattore VIIa attiva i
fattori della coagulazione IX e X, con conseguente formazione
dei fattori IXa e Xa. Con la successiva attivazione della cascata
della coagulazione la protrombina (fattore II) viene attivata e
trasformata in trombina. Per azione della trombina il fibrinogeno
30
è convertito in fibrina, che da luogo alla formazione del coagulo.
La normale formazione di trombina è di vitale importanza anche
per la funzione piastrinica in quanto parte dell’emostasi primaria.
Una grave carenza del solo fattore VII determina una ridotta
formazione di trombina e una tendenza al sanguinamento dovuta
alla ridotta formazione di fibrina e ridotta emostasi primaria. Il
deficit isolato di fattore IX è una delle emofilie classiche (emofilia
B). Il deficit isolato di fattore II o di fattore X è molto raro, ma in
forma grave, possono causare una tendenza emorragica analoga
a quella che si osserva nell’emofilia classica.
Gli altri ingredienti, gli inibitori della coagulazione proteina
C e proteina S, sono anch’essi sintetizzati nel fegato. L’attività
biologica della proteina C è potenziata dal cofattore proteina S.
La proteina C attivata inibisce la coagulazione mediante
l’inattivazione dei fattori della coagulazione Va e VIIIa. La proteina
S, quale cofattore della proteina C, partecipa all’inattivazione della
coagulazione. Il deficit di proteina C è associata a un aumentato
rischio di trombosi. Durante il trattamento con antagonisti
della vitamina K si verifica una carenza acquisita di fattori della
coagulazione dipendenti dalla vitamina K. Se il deficit si accentua
si osserva un aggravarsi della tendenza emorragica, caratterizzata
da sanguinamento retroperitoneale o cerebrale piuttosto che da
episodi emorragici a livello muscolare ed articolare. Una grave
insufficienza epatica porta anche a una marcata riduzione dei
livelli dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K e
a una tendenza a episodi emorragici clinicamente significativi. In
molti casi questa tendenza rappresenta un fenomeno complesso
dovuto al contemporaneo instaurarsi di una situazione di
coagulazione intravascolare di basso profilo, di bassi livelli di
piastrine, di carenza di inibitori della coagulazione e di fibrinolisi
compromessa. La somministrazione di complesso protrombinico
di origine umana comporta un incremento dei livelli plasmatici
dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K ed
è in grado di correggere temporaneamente il difetto della
coagulazione in pazienti affetti da carenza congenita di uno o
più di questi fattori.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Di seguito sono riportati i tempi di emivita plasmatica (i dati sono
stati ricavati da uno studio clinico condotto su 15 volontari sani;
valori della mediana, intervallo):
Fattore II
60 (25 – 135)
ore
Fattore VII
4 (2 – 9)
ore
Fattore IX
17 (10 – 127)
ore*
Fattore X
31 (17 – 44)
ore
Proteina C
47 (9 – 122)
ore*
Proteina S
49 (33 – 83)
*emivita finale; modello a due compartimenti
ore*
Confidex 500 è distribuito e metabolizzato nell’organismo nello
stesso modo dei fattori endogeni della coagulazione II, VII, IX e
X. Con la somministrazione endovenosa si ottiene un’immediata
disponibilità della preparazione; la biodisponibilità è proporzionale
alla dose somministrata.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Confidex contiene come componenti attivi i fattori del complesso
protrombinico (fattori II, VII, IX e X) che, derivati dal plasma
umano, esplicano un’azione analoga a quella dei costituenti
plasmatici endogeni.
La somministrazione di singole dosi di Confidex a differenti specie
animali non ha portato all’evidenziazione di effetti tossici. Nei
modelli animali tradizionali non sono razionalmente effettuabili
studi preclinici con somministrazioni ripetute (tossicità cronica,
cancerogenicità, tossicità della riproduzione e mutagenicità) a
seguito dello sviluppo di anticorpi indotti dalla somministrazione
di proteine eterologhe di origine umana.
La tollerabilità a livello locale dopo somministrazione endovenosa
di Confidex è stata controllata nel coniglio. Uno studio di neoantigenicità nel coniglio e nella cavia non ha evidenziato la
comparsa di alcun neoepitopo riconducibile al processo di
pastorizzazione.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Liofilizzato:
Eparina
Albumina umana
Antitrombina III umana
Sodio cloruro
Sodio citrato
HCl o NaOH (in piccole quantità, per la correzione del pH)
Solvente fornito:
Acqua per preparazioni iniettabili 20 ml
proteggerlo dalla luce.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Confidex 500: Liofilizzato: flaconcino per iniezioni, vetro incolore
(Tipo II ), chiuso con tappo di gomma per infusione, cappuccio in
alluminio e chiusura a strappo, di plastica.
Solvente: 20 ml di acqua per iniezioni in un flaconcino di vetro
incolore (Tipo I ), chiuso con tappo di gomma per infusione,
cappuccio in alluminio e chiusura a strappo, di plastica.
1 dispositivo di trasferimento a filtro 20/20.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e altre
manipolazioni
Il prodotto non utilizzato e il materiale di scarto devono essere
smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Metodo di somministrazione:
Istruzioni generali
- La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente.
Dopo il filtraggio/prelievo (vedere di seguito) il prodotto
ricostituito, prima della somministrazione, deve essere ispezionato
visivamente per individuare l’eventuale presenza di particelle o di
alterazioni di colore. Non usare soluzioni torbide o contenenti
residui (depositi/particelle).
- Ricostituzione e prelievo devono essere effettuati in condizioni
asettiche.
Ricostituzione
Portare il solvente a temperatura ambiente. Accertarsi che
i cappucci di protezione a strappo dei flaconcini contenenti
rispettivamente il prodotto e il diluente siano stati rimossi,
disinfettare i tappi con una soluzione asettica e aspettare che
siano asciugati prima di aprire la confezione di Mix2Vial.
1. Aprire la confezione di Mix2Vial, staccandone la
chiusura
6.2 Incompatibilità
Confidex 500 non deve essere miscelato con altri prodotti
medicinali, diluenti o solventi.
6.3 Periodo di validità
3 anni.
Dopo ricostituzione, sotto il profilo microbiologico e considerato
che Confidex 500 non contiene conservanti, si raccomanda
di usare il prodotto immediatamente. Dopo la ricostituzione
è stata dimostrata una stabilità chimico-fisica per 24 ore a
temperatura ambiente (massimo 25°C). Comunque, se non
viene somministrato immediatamente conservare a temperatura
ambiente per non più di 8 ore.
2. Posizionare il flaconcino del diluente su una
superficie piana e pulita, tenendo il flaconcino
ben fermo. Prendere il Mix2Vial insieme con la
confezione e spingere la parte terminale blu nel
tappo del diluente.
3. Togliere con prudenza la confezione dal set
Mix2Vial. Assicurarsi di tirare verso l’alto soltanto la
confezione e non il set Mix2Vial.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a +25°C.
Non congelare. Tenere il contenitore nella scatola esterna per
31
Section 10
Bibliografia
4. Posizionato in modo sicuro il flaconcino del prodotto
su un piano d’appoggio, capovolgere il flaconcino del
diluente connesso con il set e applicare l’adattatore
trasparente sul tappo del flaconcino contenente il
prodotto. Il diluente sarà automaticamente trasferito
nel flaconcino del prodotto.
5. Tenere con una mano la parte prodotto del
set Mix2Vial, trattenere con l’altra mano la parte
solvente e svitare il set fino ad ottenere due parti
separate. Eliminare la fiala del solvente con la parte
del set blu attaccata.
6. Ruotare con cautela il flaconcino del prodotto
fino ad ottenere una soluzione completa.
Non scuotere.
7. Aspirare aria in una siringa sterile, vuota.
Con il flacone del prodotto in posizione verticale,
connettere la siringa all’attacco Kuer Lock del set
Mix2Vial e iniettare l’aria nel flacone contenente
il prodotto.
Prelievo e somministrazione
8. Tenendo premuto lo stantuffo della siringa
capovolgere il sistema e, risollevando lentamente lo
stantuffo, aspirare il concentrato nella siringa.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg - Germania
Rappresentante legale per l’Italia:
CSL Behring S.p.A.
P,le Stefano Türr, 5
20149 Milano - Italia
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
AIC n.: 038844015
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
Settembre 2009
10. DATA DELLA REVISIONE DEL PRESENTE TESTO
Settembre 2009
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9. Dopo che tutto il concentrato è stato trasferito
nella siringa, afferrare in modo fermo il cilindro
della siringa (tenendo lo stantuffo della siringa
rivolto verso il basso) e scollegare il set Mix2Vial
dalla siringa.
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Fare attenzione che non entri sangue nella siringa riempita con il
prodotto, perché c’è il rischio che il sangue coaguli nella siringa e
che i coaguli di fibrina siano somministrati al paziente.
La soluzione ricostituita deve essere somministrata utilizzando un
adatto set per infusione (non compreso nella confezione).
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www.cslbehring.it
P.zza S. Tuerr, 5 - 20149 Milano
Tel. 02 349641
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