IJPH - Year 9, Volume 8, Number 3, Suppl. 2, 2011
ITALIAN
JOURNAL
OF
PUBLIC
HEALTH
Aspetti clinici di pazopanib: nuovo farmaco inibitore dell’angiogenesi per il
trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato
Camillo Porta
Descrizione del prodotto e meccanismo d’azione
Pazopanib (Votrient®) è una piccola molecola
con attività antiangiogenica a somministrazione
orale (Figura 1). L’angiogenesi gioca un ruolo chiave
nella crescita e nei processi di metastatizzazione
dei tumori solidi. L’attivazione dei recettori per il
VEGF e per il PDGFR media una potente attività
pro-angiogenica che aumenta la vascolarizzazione
del tumore e conseguentemente favorisce lo
sviluppo di metastasi [1].
Figura 1. Struttura chimica di pazopanib sale cloruro
(C21H24ClN7O2S).
Il carcinoma renale a cellule chiare costituisce
circa il 75-80% dei carcinomi renali ed è associato
ad un’elevata incidenza di inattivazione del gene
oncosoppressore VHL (von Hippel-Lindau) e di
conseguenza ad una sovraespressione di VEGFR
e PDGFR [2]. Questi meccanismi sono associati
ad uno stadio tumorale avanzato, ad una malattia
aggressiva e ad una bassa sopravvivenza [3,4].
L’inibizione dei recettori VEGFR e PDGFR è quindi
un target primario nel trattamento del carcinoma
renale e in particolare di quello a cellule chiare.
Pazopanib è un inibitore che blocca il dominio
tirosin-chinasico dei recettori VEGFR-1, -2
e -3, dei recettori PDGFR-α e -α, nonchè del
recettore c-KIT1. A differenza di altri inibitori
tirosin-chinasici, pazopanib non inibisce invece
il recettore Flt-3 (Figura 2) [1], peculiarità
clinicamente rilevante in quanto vi sono evidenze
che suggeriscono come questo recettore possa
essere associato alla tossicità ematologica [5].
Pazopanib ha dimostrato, in modelli preclinici, una bassa affinità per Flt-3, di contro ad
una elevata affinità per VEGFR1-2-3 (superiore,
ad esempio, a quella del sunitinib) e affinità
simile per PDGFRα e PDGFRα [2] (Figura 3). La
ridotta attività off-target di pazopanib sembra
essere responsabile della minor tossicità di
Figura 2. Meccanismo d’azione di pazopanib e di altri inibitori tirosin chinasici.
S22
CAPITOLO 3
IJPH - Year 9, Volume 8, Number 3, Suppl. 2, 2011
ITALIAN
JOURNAL
OF
PUBLIC
HEALTH
Figura 3. Selettività rispetto all'inibizione delle chinasi di pazopanib rispetto a sunitinib [2].
questa molecola rispetto ad altri inibitori delle
tirosin-chinasi [3].
Evidenze cliniche
Fin dagli studi clinici di fase I/II, l’attività di
pazopanib si è associata ad un buon profilo di
tollerabilità [4,6], con eventi avversi raramente di
grado elevato e comunque facilmente prevedibili
e gestibili.
Nel carcinoma renale, lo studio più importante
per pazopanib è lo studio di fase III registrativo
VEG105192, condotto su 435 pazienti [7] (Tabella 1).
Il trial clinico VEG105192 era uno studio
randomizzato e controllato di fase III,
multicentrico, e internazionale, condotto in
doppio cieco su pazienti affetti da carcinoma
renale localmente avanzato o metastatico,
aventi malattia misurabile; i pazienti arruolati
in tale studio potevano essere treatment-naive
ovvero essere stati precedentemente trattati
con citochine (Tabella 2). I pazienti sono stati
quindi randomizzati a ricevere, in rapporto 2
a 1, pazopanib o il placebo (Figura 4) [7]. Il
trattamento continuava fino a progressione di
malattia o inaccettabile tossicità. Il protocollo
di studio prevedeva, in caso di progressione di
pazienti inseriti nel braccio placebo, la possibilità
di cross-over al trattamento sperimentale.
Il braccio sperimentale era costituito da pazopanib,
somministrato per via orale alla dose di 800 mg
una volta al giorno. Rispetto all’assunzione di cibo,
pazopanib veniva assunto un’ora prima, o due ore
dopo, i pasti. Eventuali modifiche di dose per tossicità
venivano effettuate secondo quanto stabilito nel
protocollo in accordo a specifiche linee guida.
L’end-point primario dello studio era la
Progression Free Survival (PFS), definita come
il tempo intercorrente dalla randomizzazione
all’evento di progressione o di decesso per
qualsiasi causa. La progressione di malattia
veniva definita sulla base di esami radiologici
specifici, ovvero mediante TC (o Risonanza
Magnetica – RM), confrontando l’evoluzione di
lesioni target misurabili rispetto al baseline. La
revisione dei parametri di attività e di efficacia
(immagini radiologiche) è stata effettuata da
un comitato di revisione indipendente, in
cieco rispetto al trattamento che avevano
eseguito i pazienti, e in cieco rispetto agli
sperimentatori. Le indagini radiologiche
venivano effettuate ogni 6 settimane per le
prime 24 settimane di trattamento (6-12-18-24),
poi dalla ventiquattresima settimana in poi ogni
8 settimane fino a progressione. La scelta di
prevedere appuntamenti di rivalutazione molto
stretti era stata fatta al fine di permettere un
cross-over precoce al farmaco attivo nel braccio
placebo. Dopo progressione i pazienti venivano
seguiti con follow up pianificati ogni tre
mesi e fino al decesso per la rilevazione della
sopravvivenza.
Il principale obiettivo secondario era
l’Overall Survival (OS), definita come il tempo
intercorrente dalla randomizzazione al decesso.
Altri obiettivi secondari comprendevano il tasso
di risposte obiettive e il beneficio clinico. Per
tasso di risposte (Response Rate – RR) si intende
la somma delle risposte complete e delle risposte
parziali al trattamento, mentre per beneficio
clinico si intende la somma delle risposte
CAPITOLO 3
S23
IJPH - Year 9, Volume 8, Number 3, Suppl. 2, 2011
ITALIAN
JOURNAL
OF
PUBLIC
HEALTH
Tabella 1. Sviluppo clinico di pazopanib nel trattamento del mRCC (studi clinici conclusi).
STUDIO
TIPO DI STUDIO
N° pazienti
STATO
VEG10003 (Fase I)
Studio di fase I condotto su tumori
multipli di tipo solido
63
Completato
(2002-2006)
VEG102616 (Fase II)
Studio di fase II a braccio singolo
225
Completato
(2005-2008)
VEG105192 (Fase III)
Studio registrativo di fase III randomizzato
(2:1) con controllo placebo, condotto in
doppio cieco
435
Completato
(2006-2010)
VEG107769 (Fase II)
Estensione open-label di VEG105192 per
permettere ai pazienti del gruppo placebo
di ricevere pazopanib dopo progressione
80
Completato
(2006-2010)
Tabella 2. Criteri di inclusione dello studio VEG105192.
Carcinoma renale a cellule chiare
(diagnosi istologica di carcinoma renale a cellule chiare)
Carcinoma renale localmente avanzato
oppure metastatico
(malattia non trattabile con chirurgia o radioterapia
oppure carcinoma renale in stadio IV secondo la classificazione
AJCC)
Non
hanno
ricevuto
nessun
trattamento
oppure hanno ricevuto un trattamento
di prima linea a base di citochine
(monoterapia con IL-2 o INF-α, con IL-2 e INF-α, IL-2 e/o INF-α
in combinazione con la chemioterapia, o terapia ormonale)
Stadio di malattia misurabile
(secondo i criteri RECIST)
ECOG Performance Status pari a 0 o 1
Figura 4. Disegno dello studio VEG105192.
S24
CAPITOLO 3
IJPH - Year 9, Volume 8, Number 3, Suppl. 2, 2011
ITALIAN
JOURNAL
OF
obiettive con le stabilizzazioni di malattia. Altri
obiettivi secondari valutati sono stati il profilo di
tollerabilità del farmaco, e quindi la rilevazione
degli effetti collaterali e la qualità di vita (HealthRelated Quality of Life, HRQoL). La valutazione
della risposta al tumore veniva documentata e
stabilita mediante indagini radiologiche specifiche
(TC o RM) con la valutazione delle lesioni definite
al baseline misurabili. Per la valutazione della
risposta potevano essere utilizzati i criteri RECIST.
La sicurezza del trattamento è stata analizzata
mediante la rilevazione degli eventi avversi definiti
secondo un sistema internazionale riconosciuto in
oncologia, i National Cancer Institute Common
Toxicity Criteria (NCI-CTC) versione 2.
Per l’analisi della Qualità di Vita sono stati
somministrati ai pazienti due diversi questionari
validati globalmente, il QLQ-C30 e il EQ-5D VAS, ed è
stata eseguita un’analisi singola per ogni questionario,
e un’analisi crociata delle due rilevazioni.
PUBLIC
HEALTH
Tra l’Aprile 2006 e l’Aprile 2007 in questo
studio clinico sono stati randomizzati 435
pazienti affetti da carcinoma renale avanzato,
provenienti da 80 centri Europei e di altri Paesi
in Asia, Sud America, Australia e Nuova Zelanda.
Dei 435 pazienti arruolati, 233 erano pazienti di
prima linea non pretrattati con terapia medica
e 202 pazienti erano stati precedentemente
trattati con citochine. Di questi 202 pazienti
pretrattati il 75% aveva ricevuto interferone
(IFN). Dei 435 pazienti arruolati, 290 pazienti
sono stati trattati con pazopanib e 145 pazienti
con placebo (Tabella 3).
Risultati in termini di efficacia
I risultati, valutati da una commissione
indipendente (Independent Review Committee IRC) sono riassunti nella Tabella 4 e nelle Figure 5 e 6
per quanto riguarda la PFS e l’Overall Response Rate.
L’endpoint primario di PFS è risultato
Tabella 3. Caratteristiche dei pazienti dello studio VEG105192.
Pazopanib
(N=290)
Placebo
(N=145)
59,0 (28-85)
60,0 (25-81)
68
75
155 (53)
135 (47)
78 (54)
67 (46)
Età
Mediana (range)
Sesso, %
Maschi
Precedente terapia sistemica, n, %
Naïve
Pretrattati con citochine
Sedi di malattia, %
Polmoni
Linfonodi
Ossa
fegato
74
54
28
26
73
59
26
22
Nr. di sedi di malattia, %
1o2
≥3
45
55
48
52
ECOG PS, %
0
1
42
58
41
59
Classe di rischio secondo i criteri MSKCC, %
Rischio basso
Rischio intermedio
Rischio alto
Sconosciuto
39
56
3
3
39
53
3
4
MSKCC=Memorial Sloan Kettering Cancer Centre
CAPITOLO 3
S25
IJPH - Year 9, Volume 8, Number 3, Suppl. 2, 2011
ITALIAN
JOURNAL
OF
PUBLIC
HEALTH
Tabella 4. Risultati di efficacia pubblicati dalla commissione indipendente (VEG105192) [7].
Pazopanib
(N=290)
Placebo
(N=145)
Mediana PFS (mesi)
Popolazione ITT (endpoint primario)
Sottogruppo naïve (n=233)
Sottogruppo pretrattato con citochine (n=202)
9,2
4,2
p<0,0000001; HR 0,46 (95% CI: 0,34-0,62)
11.1
2.8
p<0,0000001; HR 0,40 (95% CI: 0,27-0,60)
7,4
4.2
p<0,001; HR 0.54 (95% CI: 0,35-0,84)
Overall Response Rate (%)
Popolazione ITT
30
3
Sottogruppo naïve (n=233)
32
4
Sottogruppo pretrattato con citochine (n=202)
29
3
Figura 5. Mediana della PFS considerando l’intera popolazione interessata dallo studio [7}.
Figura 6. Mediana della PFS nella sottopopolazione naïve e pretrattata con citochine [7].
significativamente prolungato dal trattamento con
pazopanib rispetto al placebo nella popolazione
totale in studio (9,2 vs 4,2 mesi; HR: 0,46), con
una riduzione del rischio di progressione o morte
del 54% (Figura 7).
In entrambe le sottopopolazioni considerate
(pazienti treatment-naïve e pazienti pretrattati con
citochine), si è registrato un rilevante beneficio
S26
in favore di pazopanib. La PFS è risultata infatti
significativamente prolungata con il farmaco
sperimentale rispetto al placebo, sia nei pazienti
naïve (11,1 vs 2,8 mesi; HR: 0,40), che nei pazienti
pre-trattati con citochine (7,4 vs 4,2 mesi; HR:
0,54). Rispetto al placebo, questi dati si traducono
in una riduzione del rischio di progressione o
morte con pazopanib, rispettivamente del 60%
CAPITOLO 3
IJPH - Year 9, Volume 8, Number 3, Suppl. 2, 2011
ITALIAN
JOURNAL
nei pazienti naïve, e del 56% nei pazienti pretrattati con citochine (Figura 6).
Un’analisi per sottogruppi ha dimostrato come il
beneficio in termini di PFS ottenuto con pazopanib
sia costante e, soprattutto, sovrapponibile in tutti
i sottogruppi esaminati, indipendentemente dalle
caratteristiche prese in considerazione [8] (Figura 7).
Il tasso di risposte obiettive nella popolazione
di studio generale è risultato pari al 30% per i
pazienti trattati con pazopanib rispetto al 3% nel
gruppo placebo. I tassi di risposta con pazopanib
sono risultati simili indipendentemente dal
pretrattamento (32% nei pazienti naïve e 29% nei
pazienti pretrattati con citochine). Nel braccio
di pazopanib, la durata mediana della risposta è
risultata superiore a 1 anno (58,7 settimane) e il
tempo alla risposta è stato di 11,9 settimane [7].
I risultati finali dell’analisi di sopravvivenza (cutoff clinico al 23 maggio 2008) hanno evidenziato
un valore mediano di OS per pazopanib di 22,9
mesi e 20,5 mesi per placebo, senza raggiungere
una differenza statisticamente significativa fra i
due bracci (Figura 8) [8].
Questo risultato può essere in parte spiegato
dall’elevato ricorso al cross-over dei pazienti del
braccio placebo: dei 145 pazienti che hanno
ricevuto placebo, 70 pazienti sono stati infatti trattati
successivamente con pazopanib (54% dei pazienti).
Risultati in termini di tollerabilità
Pazopanib è stato generalmente ben tollerato con
un profilo di sicurezza assolutamente accettabile
[7]. La maggior parte degli eventi avversi erano
infatti di grado 1 o 2; gli eventi più frequenti
(incidenza ≥20%) registrati tra i pazienti trattati
OF
PUBLIC
HEALTH
con pazopanib sono stati: diarrea, ipertensione,
cambio del colore dei capelli, nausea, anoressia e
vomito (Tabella 5) [7].
Fatica e astenia sono stati registrati
rispettivamente nel 19% e 14% dei pazienti trattati
con pazopanib. Eritrodisestesia palmo-plantare,
ipotiroidismo, infiammazione delle mucose e
stomatiti si sono invece verificati in una bassa
percentuale (≤7%) tra i pazienti trattati con
pazopanib [7].
L’anomalia più frequente (incidenza ≥50%),
riscontrata a livello degli esami di laboratorio,
tra i pazienti sotto trattamento con pazopanib,
è stata un elevato livello di transaminasi (ALT
53%, grado 3/4 12%; AST 53%, grado 3/4 7%) ma
per la maggior parte dei casi si è dimostrata una
condizione reversibile [7].
Si sono osservati pochi casi di tossicità
ematologica di grado 3 e 4 (leucopenia 0%,
neutropenia 1%, trombocitopenia 1%, linfopenia
4%, anemia 2%) [7] (Tabella 6).
Negli studi clinici si è osservato un aumento
delle transaminasi (ALT, AST); tali alterazioni si
sono verificati all’inizio del trattamento, risultando
raramente associati ad un incremento dei livelli di
fosfatasi o bilirubina. Nella maggior parte dei pazienti,
inoltre, questo fenomeno è risultato reversibile.
Comparazione con altri farmaci
Un recente lavoro scientifico ha proposto una
valutazione comparativa degli esiti di efficacia
clinica fra pazopanib, il più recente farmaco
autorizzato per il trattamento del carcinoma
a cellule renali in fase metastatica, e gli altri
trattamenti farmacologici approvati [9].
Figura 7. Risultati di PFS nell’analisi per sottogruppi [7].
CAPITOLO 3
S27
IJPH - Year 9, Volume 8, Number 3, Suppl. 2, 2011
ITALIAN
JOURNAL
OF
PUBLIC
HEALTH
Figura 8. Mediana dei risultati finali di OS di pazopanib [8].
Tabella 5. Eventi avversi più frequenti riscontrati nello studio VEG105192 [7].
Pazopanib
(N=290)
Placebo
(N=145)
Evento, %
Tutti i
gradi
Grado 3
Grado 4
Tutti i
gradi
Grado 3
Grado 4
Diarrea
52
3
<1
9
<1
0
Ipertensione
Cambiamento del
colore dei capelli
Nausea
40
4
0
10
<1
0
38
<1
0
3
0
0
26
<1
0
9
0
0
Anoressia
22
2
0
10
<1
0
Vomito
21
2
<1
8
2
0
Fatica
19
2
0
8
1
1
Astenia
14
3
0
8
0
0
Emorragia†
13
1
<1
5
0
0
Dolore addominale
11
2
0
1
0
0
Mal di testa
10
0
0
5
0
0
† Di qualsiasi natura: 1% dei pazienti trattati con pazopanib ha avuto un evento di grado 5.
Gli autori non hanno potuto condurre una
vera e propria comparazione diretta fra i
risultati dei diversi trials clinici di sunitinib,
bevacizumab+INFα, pazopanib e sorafenib a
causa dei diversi disegni dei trials e delle diverse
popolazioni di pazienti considerate negli studi.
Tuttavia, lo studio riassume in forma tabellare
e grafica i risultati in termini di PFS e OS per i
suddetti farmaci, derivanti dalle sperimentazioni
S28
di fase II e III (Tabelle 7 e 8 e Figura 9). L’
effetto di pazopanib sull’endpoint PFS risulta
essere comparabile a quello degli altri farmaci
attualmente in uso (Figura 9).
I risultati di efficacia clinica di pazopanib sono
stati confrontati con quelli di altri trattamenti
farmacologici (sunitinib e bevacizumab+INF-α)
attraverso metodologie di confronto indiretto sia
in una recente pubblicazione che nel Thecnology
CAPITOLO 3
IJPH - Year 9, Volume 8, Number 3, Suppl. 2, 2011
ITALIAN
JOURNAL
OF
PUBLIC
HEALTH
Tabella 6. Anormalità di laboratorio più frequenti riscontrati nello studio VEG105192 [7].
PAZOPANIB (n= 290), %
Tutti i
gruppi
Gruppo
3
PLACEBO (n =145), %
Gruppo
4
Tutti i
gruppi
Gruppo
3
Gruppo
4
ANALISI CHIMICHE DI LABORATORIO
ALT
53
10
2
23
1
0
AST
53
7
<1
19
<1
0
Iperglicemia
43
<1
0
33
1
0
Iperbilirubinemia
37
3
<1
11
1
<1
Ipofosfatemia
36
5
0
13
1
0
Ipocalcemia
35
1
1
26
1
<1
Iponatremia
33
4
1
24
4
0
Ipoglicemia
18
0
<1
3
0
0
Ipokaliemia
10
1
<1
2
0
0
Leucopenia
38
<1
0
7
0
0
Neutropenia
36
1
<1
6
0
0
Trombocitopenia
34
1
<1
5
0
<1
Linfopenia
34
5
<1
24
1
0
Anemia
26
2
<1
31
1
<1
TEST EMATOLOGICI
Tabella 7. Risultati di PFS derivanti dai trials randomizzati dei farmaci approvati per il trattamento del mRCC.
Tabella 8. Risultati di OS derivanti dai trials randomizzati dei farmaci approvati per il trattamento del mRCC.
CAPITOLO 3
S29
IJPH - Year 9, Volume 8, Number 3, Suppl. 2, 2011
ITALIAN
JOURNAL
OF
PUBLIC
HEALTH
Figura 9. Comparazione grafica dei risultati di PFS provenienti da trials randomizzati dei farmaci approvati per il trattamento del mRCC.
Appraisal NICE di pazopanib [10,11]. Entrambi i
lavori indicano che pazopanib è superiore a INFα, ma che al momento non è possibile dimostrare
una differenza statisticamente significativa fra
pazopanib e sunitinib o bevacizumab+INF-α.
beneficio di Pazopanib anche per l’overall survival.
Alla luce di queste evidenze, si può affermare
che pazopanib rappresenti una valida alternativa
terapeutica a Sunitinib e Bevacizumab + IFN-α come
trattamento di prima linea nei pazienti con mRCC.
Valutazioni conclusive
Pazopanib, somministrato per via orale in unica
somministrazione giornaliera alla dose di 800 mg,
ha dimostrato una significativa efficacia in termini di
PFS e di risposte obiettive rispetto al placebo, il tutto
associato ad un eccellente profilo di tollerabilità.
La tollerabilità è importante nei pazienti
con carcinoma renale in fase avanzata. Essa,
infatti, consente di rispettare la dose intensity
prevista, consente di preservare la qualità di
vita e consente di rimanere in trattamento per
un lungo periodo di tempo, con un impatto
importante sulla stabilità di malattia. Pazopanib è
una piccola molecola, inibitore multitarget, che
agisce su PDGFR, VEGFR, c-KIT, ma non su FLT3. La mancata inibizione di questo target spiega
la ridotta tossicità ematologica di pazopanib
rispetto ad altri farmaci della stessa categoria [2].
I risultati finali della sopravvivenza globale
sono risultati non significativi perché “sporcati”
dall’effetto di cross-over e dai trattamenti utilizzati
dopo progressione. Le analisi statistiche utilizzate
per aggiustare questo dato suggeriscono peraltro un
Sviluppo clinico in corso nel RCC
L’efficacia e la tollerabilità di pazopanib rispetto
al principale competitore (ovvero sunitinib)
verranno valutati prospetticamente dallo studio
COMPARZ, studio di non inferiorità che confronta
direttamente i due farmaci nel trattamento di
prima linea di pazienti affetti da carcinoma renale
localmente avanzato e/o metastatico [12].
Un’ulteriore studio, il cui arruolamento è stato da
poco chiuso, è lo studio PISCES (Patient preference
study of Pazopanib versus sunitinib in advanced/
metastatic RCC), uno studio randomizzato in
doppio cieco che prevede il trattamento dei
pazienti con sunitinib seguito da pazopanib, o
viceversa. L’obiettivo dello studio è la preferenza
dei pazienti nei confronti di uno o dell’altro farmaco.
Infine, lo studio PROTECT, da poco attivato a
livello globale, è finalizzato a valutare l’efficacia
di pazopanib come terapia adiuvante nel ritardare
o prevenire la recidiva di tumore renale in
pazienti con carcinoma renale localizzato, operati
radicalmente, ma classificabili come a rischio
moderato a severo di recidiva.
Bibliografia
angiogenesis inhibitors. Br J Cancer 2009;101:1717-23
3) Baselga J. Targeting tyrosine kinases in cancer: the second
wave. Science 2006;312(5777):1175-8.
4) Hurwitz HI, Dowlati A, Saini S et al. Phase I trial of
pazopanib in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res
2009;15(12):4220-7.
5) Van Erp N, Mathijssen RH, van der Veldt AA, et al.
1) Sonpavde G, Hutson TE, Sternberg CN. Pazopanib, a potent
orally administered small-molecule multitargeted tyrosine
kinase inhibitor for renal cell carcinoma. Expert Opin Investig
Drugs 2008;17(2):253-61.
2) Kumar R, Crouthamel MC, Rominger DH et al.
Myelosuppression and kinase selectivity of multikinase
S30
CAPITOLO 3
IJPH - Year 9, Volume 8, Number 3, Suppl. 2, 2011
ITALIAN
JOURNAL
Pharmacogenetic pathway analysis for determination of
sunitinib-induced toxicity. Abstract and oral presentation at
American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2009. J
Clin Oncol 2009;27(Suppl15s): Abstract no. 5006.
6) Hutson TE, Davis ID, Machiels JP, et al. Efficacy and safety
of pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma.
J Clin Oncol 2010;28:475–80.
7) Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, et al. Pazopanib
in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results
of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061-8.
8) Sternberg CN, Hawkins RE, Szczylik C et al. Randomized,
double-blind phase III study of pazopanib in patients with
advanced/metastatic renal cell carcinoma (mRCC): final overall
survival (OS) results. ESMO 2010.
9) Bukowski RM. Critical appraisal of pazopanib as treatment
for patients with advanced metastatic renal cell carcinoma.
OF
PUBLIC
HEALTH
Cancer Manag Res 2011:3 273–85.
10) McCann L, Amit O, Pandite L, Amado RG. An indirect
comparison analysis of pazopanib versus other agents
in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol
2010;28(Suppl):abstract e15128.
11) NICE. Pazopanib single technology appraisal.
Disponibile online da: http://www.nice.org.uk/nicemedia/
live/13346/53185/53185.pdf. [Ultimo accesso settembre
2011].
12) Pazopanib versus sunitinib in the treatment of locally
advanced and/or metastatic renal cell carcinoma. COMPARZ
(VEG108844): Comparing the efficacy, safety and tolerability
of Pazopanib vs sunitinib. Disponibile online da: http://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00720941. [Ultimo accesso 7
ottobre 2011].
CAPITOLO 3
S31