IJPH - Year 9, Volume 8, Number 3, Suppl. 2, 2011
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Elementi chiave per il processo decisionale
Il bisogno di cura: epidemiologia del carcinoma
renale metastatico
•Il carcinoma a cellule renali costituisce
approssimativamente il 3% dei tumori negli
adulti e l’85-90% di tutte le neoplasie renali.
•Il cancro del rene prevale nel sesso maschile
(con un rapporto di 2 a 1 fra maschi e femmine)
e anche l’età sembra incidere dal momento che
circa l’80% dei casi si rileva nella fascia d’età tra
i 49-60 anni.
•La diagnosi di tumore alle cellule renali avviene
molto spesso in stadio avanzato, anche se negli
ultimi anni la percentuale di diagnosi allo stadio
T1-T2 è aumentata dal 49% al 74%. Circa il
25-30% dei pazienti hanno malattia metastatica
alla diagnosi, mentre circa il 40% dei soggetti
diagnosticati con tumore localizzato sviluppano
in seguito metastasi. I pazienti che si presentano
alla diagnosi con una malattia limitata al rene,
e pertanto operabili radicalmente, hanno una
sopravvivenza a 5 anni dell’85%. Nei pazienti con
malattia metastatica o che sono andati incontro
a recidiva dopo nefrectomia, la aspettativa di
vita a 5 anni non supera il 10%.
•Secondo le stime del Registro Tumori Italiano, in
Italia nel periodo 2003-2005, il cancro del rene è
risultato l’ottavo tumore maligno più frequente
nella popolazione maschile. In Italia esso ha
rappresentato il 3,8% dell’incidenza totale di
tumori negli uomini (escludendo gli epiteliomi
della cute) e il 2,5% nelle donne. Partendo da
questi dati e da uno studio condotto da Bosetti et
al. si stima che il tumore a cellule renali colpisca
ogni anno in Italia un numero compreso fra
6.800 e 8.000 persone. Circa 3.000 persone
muoiono ogni anno per questa causa.
Il bisogno di cura: standard di cura attuale del
carcinoma renale metastatico in Italia
•Al momento, l’unico trattamento in grado di
garantire la guarigione è la chirurgia nel caso
di malattia localizzata. Per quanto riguarda
la malattia metastatica, purtroppo ancora
inguaribile, l’obiettivo primario delle terapie
mediche è prolungare l’aspettativa di vita,
conservando la qualità di vita dei pazienti,
utilizzando la somministrazione di farmaci.
•Negli ultimi anni lo scenario terapeutico del
carcinoma renale avanzato è stato notevolmente
modificato grazie all’introduzione dei
nuovi farmaci “target therapy” (inibitori del
VEGF e del mTOR) che hanno modificato
il management della patologia e apportato
notevoli benefici clinici.
•Le attuali linee guida internazionali (NCCN,
ESMO, EAU) suggeriscono come principali
trattamenti di prima linea i farmaci sunitinib e
bevacizumab in associazione con interferone
alfa nei pazienti con basso o intermedio rischio
e temsirolimus nei pazienti con rischio elevato.
Le stesse linee guida indicano sorafenib ed
everolimus come principali trattamenti di
seconda linea.
•Le nuove terapie impiegate nel trattamento del
mRCC sono caratterizzate da una tossicità non
trascurabile che può riflettersi negativamente sul
mantenimento del dosaggio, sulla sospensione
o sull’interruzione del trattamento e quindi
sull’outcome del paziente.
•Pazopanib (Votrient®) è un nuovo farmaco
anti VEGFR, recentemente approvato per
il trattamento di prima linea del carcinoma
renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno
ricevuto in precedenza una terapia a base di
citochine per malattia avanzata.
Pazopanib:
nuovo
farmaco
inibitore
dell’angiogenesi per il trattamento del carcinoma
renale avanzato
•Pazopanib è una piccola molecola con attività
antiangiogenica a somministrazione orale, che
blocca il dominio tirosin-chinasico dei recettori
VEGFR-1, -2 e-3, recettori PDGFR-α e PDGFR–α,
e il recettore c-KIT1, target altamente coinvolti
nello sviluppo tumorale.
•Tre studi clinici che hanno coinvolto oltre 500
pazienti hanno permesso di valutare il profilo di
rischio-benficio del farmaco. La sperimentazione
di fase III randomizzata, controllata con placebo,
condotta in 435 pazienti ha mostrato un
significativo vantaggio di pazopanib vs palcebo
per quanto riguarda l’endpoint primario della
PFS (Progression Free Survival) che è risultata
significativamente prolungata dal trattamento
con pazopanib rispetto al placebo nella
popolazione totale in studio (9,2 vs 4,2 mesi),
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con una riduzione del rischio di progressione o
morte del 54% (HR 0,54).
•La sopravvivenza libera da progressione è risultata
significativamente prolungata con pazopanib
rispetto al placebo sia nella popolazione di
pazienti non precedentemente trattati (11,1 vs
2,8 mesi), popolazione che rappresenta oggi
la principale indicazione del farmaco, sia nel
sottogruppo che in accordo al protocollo era
stato trattato con citochine (7,4 vs 4,2).
•I risultati finali dell’endpoint secondario della
sopravvivenza globale (22,9 vs 20.5) sono
risultati non statisticamente significativi:
l’analisi è stata infatti inficiata dal frequente e precoce crossover avvenuto fra il braccio
placebo e il braccio sperimentale (54% dei
pazienti assegnati a placebo hanno poi ricevuto
il farmaco sperimentale).
•Pazopanib ha dimostrato un profilo di
sicurezza e tollerabilità accettabile quando
comparato al placebo: la maggior parte degli
effetti indesiderati hanno avuto una severità di
grado 1 o 2 (severità media-moderata) e sono
risultati clinicamente gestibili. Gli eventi più
frequenti (incidenza < 20% sono stati diarrea,
ipertensione,cambio del colore dei capelli,
anoressia e altri sintomi gastro-intestinali come
nausea e vomito). L’anomalia più frequente è
stata l’innalzamento del livello di transaminasi
che per la maggior parte dei casi si è dimostrata
una condizione reversibile.
Consumo di risorse e costi a carico del SSN per il
carcinoma renale avanzato/metastatico
•Il costo annuale dei farmaci attualmente
impiegati per il trattamento del mRCC varia
da 43.265 € a 34.469 € per una terapia
annua (al netto degli sconti di legge e di quelli
derivanti dagli accordi di risk sharing/pay for
performance) a seconda del farmaco impiegato.
Mediamente, quindi, il costo per il trattamento
farmacologico del mRCC è compreso fra 2.900
€ e 3.600 € al mese per paziente.
•In Italia un recente studio osservazionale ha
evidenziato un costo medio mensile complessivo
(comprendente il costo dei farmaci, gli esami di
laboratorio, il trattamento degli eventi avversi e
i ricoveri ospedalieri) per il trattamento di un
paziente con sunitinib pari a € 3.869, e con
sorafenib pari a € 3.448 al mese. Il costo medio
mensile per il trattamento dei soli eventi avversi
associati alla terapia farmacologica ammonta a
108 € per sunitinib e a 212 € per sorafenib.
La componente di costo che maggiormente
influisce sul risultato ottenuto è il costo del
trattamento farmacologico.
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•Per quanto riguarda pazopanib, il costo di
acquisizione è stato ottenuto partendo dal prezzo
di sunitinib a cui poi è stato applicato lo sconto
derivante dall’accordo di risk-sharing negoziato
con l’autorità regolatoria. E’ stato infatti negoziato
con AIFA un accordo di payment by result
con rivalutazione dell’efficacia a 24 settimane
e relativo payback da parte di GSK del costo
del farmaco per i pazienti classificati come non
responder al trattamento. Lo sconto derivante da
questo accordo si può quantificare, partendo dai
risultati del trial clinico, pari al 22%.
Impatto economico e finanziario di pazopanib
nel mRCC
•Dato il disegno dello studio registrativo
che prevedeva il confronto con il placebo,
l’analisi di costo-efficacia di pazopanib è stata
effettuata operando un confronto indiretto con
i due trattamenti maggiormente impiegati nella
pratica clinica del carcinoma renale metastatico
(pazienti in prima linea e non a prognosi
infausta), ovvero sunitinib e l’associazione di
bevacizumab con interferone alfa 2a (IFN).
• Il modello per l’analisi di costo-efficacia è stato
elaborato da GSK e sottoposto al NICE (National
Institute for Health and Clinical Excellence). Il
modello utilizza i risultati provenienti dai trials
clinici dei trattamenti farmacologici, i costi dei
farmaci calcolati al netto degli sconti previsti,
e tutti gli altri costi correlati alla patologia nella
prospettiva del Sistema Sanitario Nazionale (SSN).
•Dall’analisi di costo-efficacia risulta che
pazopanib è dominante rispetto a sunitinib
(ovvero meno costoso e più efficace) e
costo-efficace nei confronti dell’associazione
bevacizumab+IFN, con un ICER pari a 4.692€/
QALY (Quality-Adjusted Life-Years).
•I risultati emersi dalle analisi di sensibilità
probabilistica evidenziano la presenza di un
certo grado di incertezza associato ai risultati
dell’analisi di base, legata principalmente alla
mancanza di risultati da un confronto diretto,
data la scarsità dei dati disponibili e il ricorso a
tecniche di confronto indiretto che implicano
alcune ipotesi e assunzioni con un certo margine
di aleatorietà.
•Pazopanib presenta comunque un profilo di
costi favorevole anche grazie anche alla minore
incidenza stimata di eventi avversi, mentre l’efficacia clinica può essere considerata, pur
con un certo grado di incertezza, in linea con
quella delle alternative terapeutiche considerate.
•La variabile che principalmente influenza l’esito
della analisi è quindi l’accordo di risk-sharing
(payment by results) negoziato con AIFA.
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•L’analisi di impatto sul budget, nella prospettiva
del SSN, di pazopanib rispetto all’insieme di
terapie attualmente utilizzate nella prima linea
del mRCC, condotto assumendo un tasso di
sostituzione del 18,5% del nuovo farmaco
rispetto alle attuali terapie, è di circa – 5,2
milioni di euro. Il minor costo del farmaco e
la minore frequenza di eventi avversi hanno
un impatto positivo sul budget complessivo
rispetto all’attuale spesa associata al trattamento
di questa patologia.
•Dal punto di vista economico, si può
concludere che pazopanib rappresenta un
uso appropriato delle risorse del SSN Italiano
nei pazienti con mRCC.
Limiti e punti di forza delle evidenze disponibili,
sviluppo clinico in corso e futuri programmi di
HTA 2.0
Lo studio che ha portato alla registrazione di
pazopanib a livello europeo, ha dimostrato la
chiara superiorità del nuovo farmaco verso il
placebo, sia nella popolazione complessiva che
nei sottogruppi rilevanti, e un profilo di sicurezza
accettabile e relativamente favorevole. Alcuni
limiti delle evidenze disponibili, che derivano dal
disegno dello stesso studio, come il confronto con
placebo e i dati non significativi sulla sopravvivenza
globale, non permettono al momento di valutare
in modo completo e definitivo il profilo del
rischio-beneficio comparativo di pazopanib
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verso gli altri farmaci già presenti sul mercato.
Considerando tutti questi aspetti, l’efficacia
clinica può essere giudicata in linea con quella
delle attuali alternative terapeutiche.
Pazopanib presenta, invece, per certo, un
profilo di costi favorevole per il SSN quando
comparato con le attuali terapie in uso, grazie
soprattutto al costo di acquisizione del farmaco
e all’accordo di risk-sharing con AIFA che ne
garantirà l’appropriatezza d’uso e la condivisione
del rischio legata alla sua efficacia sul campo.
Complessivamente, l’utilizzo di pazopanib può
essere considerato un uso appropriato delle
risorse del SSN nei pazienti con mRCC.
Alcuni studi clinici in corso (COMPARZ, PISCES,
PROTECT) permetteranno entro breve tempo di
avere a disposizione ulteriori dati sull’efficacia
comparativa di pazopanib verso sunitinib nelle
fasi avanzate, sulle preferenze dei pazienti verso
i due farmaci, sulla sua efficacia come terapia
adiuvante.
In attesa di questi risultati, poiché è
prevedibile che pazopanib, dati i risultati
incoraggianti di efficacia, il favorevole profilo
di sicurezza e il minor costo per il sistema, sarà
progressivamente utilizzato nei pazienti indicati,
è raccomandabile che programmi di Outcome
Research e di HTA 2.0 siano attivati a livello
nazionale e regionale in modo programmato e
coordinato al fine di poter valutare l’effettiva
resa del farmaco nella pratica reale.
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