LA PANCREATITE NEL CANE
Giovanni Aste, Andrea Boari
Introduzione
La pancreatite è l’infiammazione del parenchima pancreatico, solitamente sterile, e rappresenta la
patologia del pancreas esocrino più comune nel cane e nel gatto. Similmente a quanto avviene in
medicina umana, la pancreatite può essere classificata in acuta e cronica esclusivamente in base alle
caratteristiche isto-patologiche1. Nella pancreatite acuta l’infiammazione del parenchima
pancreatico non viene associata ad alterazioni istologiche permanenti, al contrario nella pancreatite
cronica si riscontrano alterazioni istologiche strutturali, permanenti, del parenchima quali atrofia e
fibrosi. In entrambe le forme si può riscontrare un infiltrato neutrofilico o linfo-plasmacitario e si
può assistere allo sviluppo di complicazioni locali (necrosi del parenchima, versamento peripancreatico, presenza di pseudo-cisti, ascessi pancreatici, steatonecrosi peripancreatica) o
sistemiche (SIRS, Systemic Inflammatory Response Syndrome; DIC, Disseminated Intravascular
Coagulation). La gravità della pancreatite e la prognosi sono dipendenti dallo sviluppo di queste
complicazioni, locali e sistemiche. La classificazione in acuta e cronica della pancreatite non ha una
rilevante corrispondenza clinica: infatti cani affetti da pancreatite cronica possono presentare un
quadro clinico acuto e cani affetti da forme acute possono mostrare episodi ricorrenti associati a
lieve sintomatologia. La pancreatite cronica è una condizione irreversibile, caratterizzata da
alterazioni strutturali e spesso da lunghi periodi di malattia sub-clinica, silente, dalla progressiva
distruzione del parenchima pancreatico e dalla graduale perdita della funzione organica. Si possono
riconoscere sintomi gastro-enterici ricorrenti di lieve entità (diarrea, ematochezia) che possono
esitare in un aggravamento acuto compatibile con la progressione della patologia. L’insufficienza
pancreatica esocrina non è una condizione frequente, ed infatti è necessario l’atrofia di più del 8090% del tessuto pancreatico per evidenziare la caratteristica sintomatologia associata alla
maldigestione/malassorbimento dei principi nutritivi. Più complesso il rapporto causa-effetto tra
diabete mellito e pancreatite acuta e cronica, descritto da alcuni autori ma ancora non del tutto
chiarito 2. La pancreatite acuta può, al contrario della forma cronica, essere una patologia del tutto
reversibile una volta identificate e risolte le cause che la sottendono anche se purtroppo nella
maggior parte dei casi si tratta di forme idiopatiche, le cui cause sono difficilmente identificabili. La
diagnosi di pancreatite acuta o cronica non riveste particolare importanza riguardo al trattamento
immediato rivolto alla risoluzione della sintomatologia e il ristabilirsi delle condizioni cliniche, ma
è fondamentale nella formulazione delle ipotesi diagnostiche mirate all’identificazione delle
possibili cause, dei meccanismi ezio-patogenetici sottesi nonché alla formulazione di una corretta
prognosi.
Eziopatogenesi
La reale prevalenza della pancreatite ad oggi rimane poco conosciuta. La difficoltà maggiore
comunemente riscontrata nello sviluppo dell’indagini epidemiologiche risiede nella necessità di una
diagnosi istologica, unica valutazione che presenta sensibilità e specificità caratteristiche di
strumento diagnostico di riferimento. La pancreatite nel cane, comunque, è generalmente ritenuta
piuttosto comune, tale da essere considerata nella diagnosi differenziale fra le patologie responsabili
di vomito con e senza la presenza di addome acuto. In base ai dati pubblicati non esiste una vera e
propria predisposizione genetica di razza sebbene le razze di piccola taglia quali i terrier, i barbone
nano e altre razze quali Schnauzer nano, Cavalier King Charles Spaniel, Collies, Boxer, Cocker
Spaniel, York Shire Terrier sono maggiormente rappresentate. La maggior parte di questi studi
epidemiologici sono
retrospettivi e si basano sulla presenza di una sintomatologia clinica
riconoscibile e sulla conferma isto-patologica ( fig. 1 e 2 ) di pancreatite spesso raggiunta dopo la
morte del paziente e sono inevitabilmente influenzati dalla popolazione canina di riferimento alla
struttura clinica veterinaria. Le esatte cause alla base dello sviluppo della pancreatite nel cane
rimangono ad oggi ancora da accertare. E’ opinione comune che all’origine del processo patologico
vi sia l’attivazione precoce ed inappropriata dello zimogeno tripsinogeno a tripsina e di altre
proteasi pancreatiche all’interno degli acini pancreatici con sopraffazione delle difese locali tissutali
(PSTI, Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor) e delle molecole antiproteasiche (α1 antitripsina, α2
macroglobuline) in circolo. L’attivazione degli zimogeni avviene proprio all’interno delle cellule
degli acini dove causa una falla nella rigorosa segregazione degli zimogeni e delle proteasi
(idrolasi) lisosomiali (catepsina B) che porta alla fusione dei lisosomi con i granuli di zimogeno a
alla formazione di grossi vacuoli autofagici. Si realizza in tal modo, una “co-localizzazione” di
idrolasi lisosomiali e di enzimi pancreatici, che verrebbero così attivati in sede anomala. Questa
iniziale attivazione può essere riconducibile a fenomeni stress-ossidativi o ipotensivi che trovano
rinforzo nella diminuzione del pH all’interno dell’acino e nella elevata concentrazione di calcio
intra-citoplasmatico che insieme alla CCK (colecistochinina) agisce come mediatore intracellulare
del rilascio delle proteasi lisosomiali. Ne consegue lo sviluppo di una risposta infiammatoria locale
con migrazione di neutrofili direttamente attribuibile all’attivazione della tripsina e chimotripsina e
alla conseguente liberazione di ROS (reactive oxygen species) e NO (ossido nitrico)3. Esiste una
complessa interrelazione tra infiammazione e la liberazione di particolari citochine come le
interleuchine IL-8 responsabili dell’iniziale migrazione neutrofilica e della up-regulation delle
ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) che promuovono l’adesione dei neutrofili alla pareti
endoteliali. I fattori che svolgono un ruolo principale nella progressione del processo infiammatorio
includono le alterazioni a carico del microcircolo pancreatico, il danno derivante dal rapporto
ischemia/riperfusione tissutale, l’evoluzione da apoptosi a necrosi cellulare e la stimolazione e
complessa interrelazione tra vari mediatori di infiammazione e vie patogenetiche (complemento,
chinina-callicreina, sostanza P, sistema renina-angiotensina). L’attivazione massiva di varie
citochine (TNFα, IL-1-2-6, NO, ROS, PAF platelets activating factors) e chemochine (IL-8,MCP1,RANTES/CCL5, Regulated on activation normal T-cells exspressed and activated/ CC chemokine
ligand 5) porta allo scatenamento di un fenomeno complesso definito come “cytokines-storm” con
amplificazione e perpetuazione della risposta infiammatoria locale, conseguente edema, necrosi del
tessuto pancreatico, necrosi del grasso peri-pancreatico e possibile coinvolgimento sistemico con
sviluppo di una infiammazione sistemica (SIRS) 3. Le ragioni per cui la tripsina si attiva
precocemente all'interno del pancreas nel cane permangono sconosciute a differenza di quanto
avviene nell’uomo dove le forme idiopatiche sono inferiori al 10% ed esiste una forte
predisposizione genetica ereditaria legata a mutazioni genetiche la maggiore delle quali è a carico
del gene del tripsinogeno cationico la cui alterazione della struttura molecolare rende la molecola
resistente all’idrolisi dopo l’attivazione intra-pancreatica. Tale tipo di mutazione nell’uomo è
sufficiente a provocare pancreatite senza il coinvolgimento di altri fattori predisponenti4. Un recente
studio condotto su cani di razza Schnauzer nano non è stato in grado di identificare mutazioni
genetiche a carico del gene del tripsinogeno cationico parimenti a quanto riportato nell’uomo,
quanto la presenza di alterazioni a carico di un altro gene, l’inibitore secretorio pancreatico della
tripsina (SPINK 1)5. Tuttavia le mutazioni di quest’enzima nell’uomo non sono ritenute
responsabili dello sviluppo di pancreatite se non in associazione con altri importanti fattori di
rischio. Nel Cocker Spaniel, inoltre, è stata documentata una pancreatite cronica con aspetti
istologici di colangite distruttiva del tutto simili alla pancreatite cronica autoimmune dell’uomo 6.
Numerosi sono i fattori di rischio documentati nel cane (tabella I), tuttavia è difficile stabilire quanti
di questi siano effettivi fattori scatenanti come le condizioni che ne determinano l’importanza nello
sviluppo della patologia. La dieta è tradizionalmente considerata tra i maggiori fattori predisponenti
lo sviluppo di pancreatite nel cane e più precisamente le diete a elevato contenuto in grassi e basso
tenore in proteine. Gli “errori” alimentari intesi come ingestione di materiale alimentare inusuale,
per composizione o quantità, rivestono per il momento un significato aneddotico, non supportato da
evidenze scientifiche 7. Condizioni di iperlipemia e meglio ancora di ipertrigliceridemia sono spesso
osservate nei cani affetti da pancreatite e possono essere considerate importanti fattori di rischio
nello Schnauzer nano8, mentre ancora rimane non chiaro il loro ruolo nei cani di altre razze. Obesità
e lo sviluppo di pancreatite appaiono tradizionalmente connesse per l’elevata incidenza della
pancreatite nei soggetti obesi. E’ ragionevole supporre che i soggetti obesi si alimentino con diete
poco controllate nella quantità e nella loro composizione in lipidi, calorie, mentre è piuttosto
evidente che lo sviluppo di pancreatite segua un decorso più grave in soggetti obesi piuttosto che
nei soggetti magri. Ipertrigliceridemia, obesità possono essere condizioni comuni a patologie
endocrine quali ipotiroidismo, iperadrenocorticismo e diabete mellito, potenzialmente connesse allo
sviluppo di una grave forma di pancreatite2. Inoltre è stata descritta una significativa associazione
tra gli stati infiammatori a carattere cronico e la liberazione di adipochine da parte del tessuto
adiposo quale fattore coadiuvante lo sviluppo di pancreatite nell’uomo ed in medicina veterinaria.
Effettivi ed importanti fattori scatenanti sono considerati gli stati ipotensivi ed di ipoperfusione
d’organo, condizioni che spesso si verificano in corso di interventi chirurgici e durante le procedure
anestesiologiche in corso di indagini diagnostiche avanzate (TAC, endoscopie, piccoli interventi
ambulatoriali), così come secondariamente a grave disidratazione e in corso di shock. Un
importante numero di segnalazioni nell’uomo e in medicina veterinaria testimoniano l’elevata
incidenza della pancreatite nel post- intervento e ridimensionano il ruolo della pancreatite
“traumatica”, dovuta a manualità del chirurgo sull’organo, a favore di un’eziologia ischemica,
dovuta al deficit del circolo periferico3,4. Molti sono i farmaci implicati fra i fattori scatenanti la
pancreatite nell’uomo, sebbene spesso venga a mancare un significativo legame tra l’utilizzo dei
farmaci in questione e lo sviluppo della patologia. Molti di questi farmaci vengono impiegati in
medicina veterinaria56 (tabella I) fra questi i corticosteroidi sono stati rimossi dalla lista dei possibili
fattori a rischio in quanto ad oggi è poco credibile che l’impiego anche prolungato di cortisonici
possa portare allo sviluppo di pancreatite nel cane 2 così come è stato riconsiderato l’impiego degli
stessi nella terapia. L’ostruzione sperimentalmente indotta del sistema dei dotti pancreatici
comporta atrofia e fibrosi dell’organo, infiammazione e edema del parenchima pancreatico in
relazione alla stimolazione della secrezione pancreatica. Nell’uomo varie sono le condizioni che
portano ad ostruzione parziale o completa del sistema duttale, calcoli biliari, spasmo dello sfintere,
edema del dotto pancreatico o della parete del duodeno, neoplasia e trauma addominale. Scarse
sono le segnalazioni in merito nel cane, mentre più evidente è l’associazione tra pancreatite e
reflusso del succo duodenale nel sistema dei dotti pancreatici. Il succo pancreatico raggiunge il
duodeno attraverso il dotto pancreatico mediante un flusso unidirezionale. Studi sperimentali
dimostrano quanto le caratteristiche di unidirezionalità del flusso rappresentino uno dei meccanismi
difensivi allo sviluppo di pancreatite nel cane. Il reflusso duodenale è comunque un’evenienza
insolita per la competenza strutturale dello sfintere e della porzione della mucosa parietale
duodenale corrispondente. Esistono però situazioni dove questi meccanismi di difesa possono
perdere di efficacia come ad esempio in tutte quelle condizioni implicanti un aumento della
pressione all’interno del lume duodenale, quali la presenza di vomito persistente, situazione
conseguenti al verificarsi di traumi chiusi addominali, ad interventi chirurgici coinvolgenti il
duodeno prossimale e il pancreas, la presenza di neoplasie o di corpi estranei lineari o di altra
natura. Infine nel cane, è stata riconosciuta la presenza di pancreatite come potenziale
complicazione in corso di Babesiosi9 ma non è ancora conosciuto il reale ruolo delle malattie
infettive nella patogenesi della pancreatite canina. Scarse e poco rilevanti le pubblicazioni riguardo
l’identificazione di batteri mediante esame culturale-batteriologico (Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiella pneumonia) da formazioni ascessuali a carico del tessuto pancreatico nel cane. Di fatto la
maggior parte delle formazione ascessuali rinvenute a carico del pancreas nel cane risultano sterili.
Nell’uomo lo sviluppo di infezione batteriche in corso di pancreatite rappresenta un complicazione
estremamente sfavorevole cui si associa un significativo aumento di mortalità nei pazienti
ospedalizzati, tale condizione si rileva raramente nella pratica clinica veterinaria.
Segnalamento e anamnesi
La pancreatite colpisce cani di qualsiasi età con un’incidenza maggiore nei cani sovrappeso (Body
Condition Score, BCS > 6) ed adulti. Come descritto precedentemente non esiste una documentata
predisposizione genetica di razza ma in base alle recenti pubblicazioni al riguardo, la patologia
viene segnalata con maggior frequenza nelle razze di piccola taglia ed in quelle già descritte
precedentemente (York Shire Terrier, Schnauzer nano, Cavalier King Charles Spaniel, Collies,
Boxer, Cocker Spaniel). Rivestono particolare interesse anamnestico le informazioni riguardo i
trattamenti farmacologici pregressi (es. bromuro di potassio, fenobarbitale nei soggetti epilettici,
utilizzo di immunosoppressivi quali azatioprina in soggetti affetti da IBD, antimoniato di N-metilglucosamina nei soggetti affetti da leishmaniosi canina,
etc..), l’alimentazione (tipo di dieta,
quantità giornaliera ed apporto in calorie, presenza di “errori” alimentari), gli stati patologici
compatibili con l’evoluzione della patologia (malattie endocrine, gastro-intestinali infiammatorie
acute o croniche, insufficienza renale acuta, disidratazione grave, shock cardio-circolatorio).
Segni clinici
I segni clinici osservabili in corso di pancreatite variano notevolmente in base alla forma clinica,
lieve, moderata o grave. Nelle forme di pancreatite lieve la sintomatologia clinica è spesso silente,
sub-clinica o di lieve entità con segni gastroenterici quali vomito, diarrea, ematochezia spesso
autolimitanti. I cani con pancreatite moderata-grave possono presentare inappetenza fino
all’anoressia (91 % dei casi), vomito (90%), debolezza (79%), dolore addominale (58%),
disidratazione (46%) diarrea (38%), che nelle forme più gravi possono accompagnarsi a febbre,
sintomi respiratori (tachipnea, dispnea), ittero e shock cardio-circolatorio1. Nell’uomo il segno
clinico più evidente di pancreatite è il dolore addominale (circa il 90% dei casi), nel cane la
presenza di dolore addominale può essere in gran parte sottostimata in relazione alla difficoltà nel
determinarne la presenza e la gravità. L’atteggiamento di preghiera, caratterizzato dalle zampe
anteriori e dallo sterno appoggiati sul pavimento e le zampe posteriori in stazione, è compatibile
con uno stato di algia addominale di una certa gravità e non è sempre rilevabile nei cani sofferenti
di pancreatite (figura 3). Il rilevamento del sintomo dolorifico passa necessariamente dall’esame
clinico e dalla palpazione dell’addome. Recentemente sono stati applicati degli indici clinici per la
determinazione del dolore e la quantificazione della sua gravità attraverso la valutazione
dell’atteggiamento e del comportamento del paziente, il differente grado di reattività alle manualità,
la presenza di segni clinici correlabili quali tachicardia, tachipnea, ipertermia mediante
l’applicazione di una semplice scala descrittiva da 0 a 410 . L’utilizzo di indici clinici descrittivi
nella valutazione del dolore nel paziente affetto da pancreatite permette una classificazione pratica
ed efficace in base alla gravità dello stesso (tabella II) e l’impiego tempestivo ed opportuno di piani
terapeutici analgesici adeguati alle necessità del paziente. Complessi sono i sistemi multifattoriali
messi a punto in medicina umana per la rilevazione delle possibili variabili clinico-patologiche e
delle complicazioni organiche insorgenti durante le forme gravi di pancreatite (Ranson, Glasgow,
Acute Phisiology and Chronic Health Evaluation – APACHE II). Questi sistemi appaiono
effettivamente in grado di descrivere la severità dell’infiammazione, la presenza di necrosi tissutale
e l’indirizzo prognostico del trattamento ma necessitano di valutazioni dinamiche e continuative che
trovano fondamentale applicazione nelle unità di medicina intensiva altamente specializzate.
Nell’uomo, inoltre, sono stati identificati una serie markers associati alla gravità della
infiammazione del tessuto pancreatico (interleuchine IL-6, IL-8, IL-18, le fosfolipasi PLA2 2, la
proteina C Reattiva CRP, le PMN-elastasi e metallopeptidasi -9, la amiloide - A sierica SAA, il
tripsinogeno-2, la pro-calcitoninca e le ICAM -1) fra i quali la valutazione dell’interleuchina IL-6 e
delle ICAM-1 trovano una maggiore rilevanza clinica nella determinazione precoce della gravità
della pancreatite e della mortalità ad essa legata. In medicina veterinaria da tempo molta è
l’attenzione dedicata alla valutazione in circolo delle proteine di fase acuta, della CRP in
particolare, nelle patologie infiammatorie acute e croniche. Le proteine di fase acuta sono parte di
una complessa reazione non-specifica che fa seguito al danno tissutale, mirata principalmente alla
rimozione delle condizioni scatenanti e al ristabilirsi dell’omeostasi fisiologica. La produzione di
CRP è stimolata da interleuchine infiammatorie quali IL-6, IL-1 e dal TNF-α. Le maggiori funzioni
biologiche della CRP sono legate alla stimolazione della fagocitosi batterica, all’induzione di altre
citochine, all’inibizione della chemiotassi e alla modulazione della funzione dei neutrofili. La
concentrazione sierica della CRP è stabile e l’aumento è da mettere in relazione a diverse
condizioni infiammatorie, fra le quali la pancreatite. Recenti studi infatti confermano l’associazione
tra l’aumento dei valori della CRP e la presenza nei cani di pancreatite, ma l’elevata variabilità
esistente tra i valori stessi non consente di poter discriminare i soggetti affetti dalle forme gravi da
quelli affetti da forme moderate e quindi di poter utilizzare la CRP come indice prognostico di
gravità11. Una ragionevole spiegazione a ciò può essere cercata nel fatto che la concentrazione della
CRP è fortemente influenzata dal momento in cui avviene la determinazione in relazione all’inizio
della sintomatologia. Secondo quanto riportato recentemente nel cane le concentrazioni di CRP
diminuiscono durante il trattamento e a partire dal secondo giorno dalla comparsa dei segni clinici. I
valori di CRP ottenuti nei primi due giorni dall’inizio delle manifestazioni cliniche di pancreatite
presentano infatti un’elevata correlazione con quello che è l’esito clinico-prognostico11. Il
monitoraggio continuativo, giornaliero, del valore delle CRP in circolo può quindi rappresentare un
indice prognostico predittivo in cani affetti da pancreatite e sottoposti a terapia. Recentemente sono
stati predisposti, in modo simile a quanto già avvenuto in medicina umana, degli schemi
comparativi di valutazione dei principali indici clinici che prendono in considerazione i fattori che
maggiormente influenzano l’evoluzione, la gravità della pancreatite ed il coinvolgimento dei vari
organi e sistemi11. Un indice clinico di gravità dunque, che considera le alterazioni clinicopatologiche multi organiche e le complicazioni sistemiche e locali pancreatiche ai fini e prognostici
e terapeutici (tabella III). Gli apparati presi in considerazione sono:
A) il sistema cardio-circolatorio dove viene valutata la presenza di alterazioni a carico della
frequenza cardiaca, anomalie del ritmo, la presenza di complessi prematuri ventricolari, tachicardia
ventricolare ed alterazioni del polso periferico. Viene inoltre determinata la pressione arteriosa
sistemica per individuare gli stati ipotensivi o ipertensivi in relazione alla concentrazione di
albumina sierica.
B) L’ apparato respiratorio, dove vengono valutati la presenza di tachipnea (> 40 atti respiratori al
minuto), dispnea, rumori respiratori e segni indicanti stati di sofferenza del parenchima polmonare
(polmonite, ARDS).
C) L’apparato gastro-intestinale, dove sono rilevanti i segni clinici attribuibili alla perdita di
integrità intestinale e a ipocinesia-ipotonia (es. ematochezia, melena, rigurgito o vomito).
Fondamentali a tal fine, sono le informazioni anamnestiche riguardanti il periodo di anoressia che
precede l’alimentazione enterale o il ripristino dell’alimentazione fisiologica. La palpazione
addominale inoltre è uno strumento importante per percepire masse addominali (infiammatorie o
neoplastiche), liquido libero in cavità e la presenza di dolore addominale.
D) A carico del sistema epato-biliare vengono valutate le alterazioni enzimatiche caratteristiche di
reattività epatica e di colestasi.
E) Per il sistema ematopoietico sono prese in considerazione la presenza di leucocitosi-leucopenia,
la presenza di neutrofili tossici e banda, le anomalie della coagulazione e la presenza di DIC.
F) Per il sistema endocrino vengono valutati la presenza di diabete mellito preesistente, il grado di
scompenso, l’eventuale chetoacidosi diabetica.
G). Per l’apparato urinario vengono presi in considerazione i valori di azotemia quali indici di ipoperfusione renale e sistemica.
H) Per gli indici clinici, infine viene considerata la presenza delle complicazioni locali a carico del
parenchima pancreatico quali la formazione di pseudocisti, raccolte di fluidi peripancreatiche e la
presenza di ascessi.
Per ogni alterazione a carico dei vari sistemi organici viene attribuito un punteggio la cui somma va
a rappresentare l’indice di gravità del processo flogistico e il suo valore prognostico. Più elevato è il
valore dell’indice clinico maggiore è il coinvolgimento sistemico, maggiore è la gravità della
pancreatite nel cane. Infine, nell’uomo sono stati condotti vari studi che basandosi sugli indici di
gravità determinati in soggetti affetti da pancreatite, ne hanno valutato il rischio di mortalità. Sono 5
i fattori principali che, nell’uomo, contribuiscono alla determinazione della gravità della patologia e
per i quali il tasso di mortalità è significativamente elevato: azotemia, alterazione dello stato
mentale, la presenza di SIRS, l’età avanzata (> 60 anni) e la presenza di complicazioni respiratorie
(spt versamento pleurico ). Uno studio simile è stato effettuato applicando l’indice clinico di gravità
completo dei dati clinico-laboratoristici di cui sopra nei cani affetti da pancreatite grave nelle 24 ore
seguenti l’ospedalizzazione 11. Fra i vari fattori a rischio valutati, il digiuno prolungato, inteso come
periodo di anoressia di 3 o più giorni e precedente gli interventi di alimentazione enterale, è
risultato essere il fattore con la maggior incidenza sulla gravità della malattia e sul tasso di
mortalità.
Le principali alterazioni emato-biochimiche evidenziabili in cani affetti da pancreatite dipendono
dalla gravità del processo infiammatorio, similmente a quanto accade per lo sviluppo della
sintomatologia. Nei cani affetti da pancreatite grave l’alterazione ematologica più frequentemente
riscontrata è la trombocitopenia (59% dei casi), che nelle forme più gravi viene associata alla
presenza delle alterazioni compatibili con lo sviluppo di DIC (aumento della concentrazione dei DD meri – FDPs, diminuzione della concentrazione del fibrinogeno a fronte della presenza di una
stato infiammatorio grave, diminuzione della antitrombina III, aumento dei tempi della
coagulazione PT, aPTT). Nel 55% dei cani è presente una leucocitosi neutrofilica di entità lievemoderata, caratterizzata dalla presenza di neutrofili banda e tossici, di leucopenia (15%) come
sequela del sequestro dei neutrofili nel tessuto infiammato o nel liquido di versamento addominale12
e di anemia (29%) di solito non-rigenerativa e associata a poichilocitosi lieve (cheratociti,
acantociti, leptociti).
Al profilo biochimico di base si possono evidenziare l’aumento lieve-moderato degli enzimi epatici
(ALT, AST, SAP, γGT) e della bilirubinemia compatibili con lo sviluppo di un’epatite reattiva e
alla presenza di colestasi di solito lieve-moderata. Nei casi gravi è possibile altresì rilevare
alterazioni elettrolitiche compatibili con una stato di disidratazione grave e la presenza di vomito
(es. ipernatriemia, ipokalemia, iperfosfatemia, ipomagnesemia), alterazioni dell’equilibrio acidobase indicative dello sviluppo di acidosi sistemica e l’aumento della concentrazione di creatinina e
BUN indici di ridotta perfusione renale e dello stato di ipovolemia. Frequente il rilievo di
ipoalbuminemia e ipocalcemia quest’ultima legata al processo di saponificazione degli acidi grassi
conseguente allo stato infiammatorio-necrotizzante del parenchima pancreatico e del tessuto
adiposo peri-pancreatico, per lo più associati a ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia. L’esame
delle urine può riflettere lo stato di disidratazione in atto o lo sviluppo di una nefropatia su base
ischemica (iso-ipostenuria, presenza di cilindri patologici, proteinuria). Nei cani affetti da
pancreatite si può notare ancora l’aumento delle attività delle amilasi e delle lipasi non-specifiche
sieriche, che se di entità superiori a 3-5 volte il valore massimo di normalità con segni clinici
compatibili con la pancreatite, possono effettivamente essere compatibili con pancreatite. Tuttavia
tali test sono dotati di ridotta sensibilità e specificità tale da sconsigliarne il loro utilizzo nella
diagnosi di pancreatite.
Nella diagnostica per immagini l’impiego della radiografia addominale nei cani affetti da
pancreatite grave, può mostrare una perdita o una diminuzione dei contrasti della porzione craniale
destra dell’addome, la dilatazione dell’ileo tra l’antro pilorico e il duodeno discendente, lo
spostamento laterale dello stomaco a sinistra e del duodeno discendente a destra mentre il colon
trasverso si sposta caudalmente12. La valutazione di questi rilievi presenta una forte componente
soggettiva tale da rendere piuttosto complessa la formulazione di una diagnosi radiografica di
pancreatite ma in grado comunque di poter escludere o confermare in diagnosi differenziale altre
patologie quali ad esempio la presenza di corpi estranei gastrici o intestinali. Le radiografie
toraciche solitamente non presentano alterazioni tranne la presenza di versamento pleurico di entità
lieve-moderata nei soggetti affetti da forme di pancreatite grave a coinvolgimento sistemico.
L’ecografia addominale (fig. 4 -5- 6 ) è considerata ad oggi uno strumento diagnostico di buona
specificità e sensibilità (68%) nella diagnosi di pancreatite nel cane, nonostante quanto riportato in
uno studio dove circa il 50% di cani con lesioni al parenchima pancreatico evidenziate mediante
laparotomia esplorativa non sono state rilevate dall’esame ecografico1,13. La sensibilità della
metodica dipende inevitabilmente dalla apparecchiatura utilizzata e dall’abilità dell’operatore e
numerosi sono gli aspetti ecografici compatibili con pancreatite la cui variabilità appare fortemente
influenzata dalla gravità, dalla durata e dalla diffusione dell’infiammazione al tessuto pancreatico e
peripancreatico. Inoltre la valutazione ecografica del parenchima pancreatico e particolarmente del
lobo sinistro del pancreas del cane, può essere resa difficoltosa da condizioni quali obesità e taglia
del soggetto, dolorabilità addominale, gas nello stomaco e nel colon trasverso. Elementi importanti
nella valutazione diagnostica ecografica di pancreatite del cane sono rappresentati dall’aumento del
volume dell’organo, alterazioni dell’ecogenicità del tessuto pancreatico e del tessuto
peripancreatico, presenza di fluido libero in addome, presenza di gas nel duodeno e l’aspetto
corrugato della parete dello stesso. La necrosi del tessuto pancreatico è normalmente associata alla
diminuzione dell’ecogenicità del parenchima spesso correlata ad iperecogenicità della regione
peripancreatica conseguente a steatonecrosi. La presenza di aree ipoecogene all’interno del
parenchima pancreatico non sono di per sé indicative di pancreatite, in quanto compatibili con stati
di ipoalbuminemia o ipertensione portale nel cane14. L’iperecogenicità diffusa del parenchima
pancreatico può essere indicativa di fibrosi del tessuto e si osserva raramente nelle pancreatite
cronica. In uno studio recente15 condotto su cani anziani, clinicamente sani, più del’80% dei casi ha
presentato alterazioni pancreatiche compatibili con iperplasia nodulare, correlabile ad aspetti
ecografici caratteristici di un’ ecogenicità fortemente eterogenea, mista, del tessuto pancreatico
(aree ipoecogene alternate ad aree iperecogene). Le alterazioni della normale ecogenicità del tessuto
pancreatico, alla luce dei progressi tecnologici ed il grado di risoluzione raggiunto dalle
apparecchiature utilizzate, possono sovrastimare la presenza della infiammazione pancreatica nel
cane, se non vengono associate alla presenza di altri aspetti quali l’aumento del volume dell’organo,
l’iperecogencità dei tessuti peripancreatici e la presenza di fluido peripancreatico o libero in
addome. Altri aspetti meno comunemente osservabili in corso di pancreatite nel cane sono la
dilatazione della papilla pancreatica e del dotto pancreatico, mentre importante ai fini terapeutici e
prognostici è il riconoscimento delle complicazioni a carico del tessuto pancreatico quali la
presenza di pseudocisti, cisti da ritenzione e di ascessi pancreatici. La presenza di neoplasie
pancreatiche possono costituire elementi di difficile differenziazione dalle forme di iperplasia
nodulare pancreatica e di pancreatite nel cane. I tumori del pancreas esocrino sono rari, fra questi il
più comune nel cane è l’ adenocarcinoma, visualizzabile sotto forma di noduli o masse ipo o
isoecogeni di varie dimensioni. Si sviluppa a partire dalle cellule acinari o dal sistema duttale del
pancreas, si localizza preferenzialmente nella porzione centrale (corpo) dell’organo e con la crescita
può comprimere il dotto biliare comune e invadere i tratti adiacenti di stomaco e duodeno. Tra le
neoplasie endocrine pancreatiche (insulinoma, glucagonoma, gastrinoma) il tumore delle cellule
beta pancreatiche offre aspetti che variano dalla presenza di una lesione nodulare singola o multipla
le cui dimensioni non superano i 2,5 cm, all’alterazione non ben definita dell’ecogencità di un area
del parenchima. Molte delle neoplasie pancreatiche maligne possono coinvolgere i linfonodi
meseraici ed il fegato che di conseguenza dovrebbero esser sempre sottoposti a valutazione
ecografica in caso di evidenti alterazioni del parenchima pancreatico.
La tomografia assiale (TC) computerizzata nell’uomo rappresenta la metodica diagnostica
maggiormente utilizzata nella identificazione della necrosi pancreatica. L’utilizzo della TC nel cane
non è al momento una tecnica molto applicata nella diagnosi di pancreatite nel cane, a causa delle
ridotte dimensioni dell’organo, della scarsa disponibilità dello strumento e del costo elevato. Pochi
comunque sono gli studi al riguardo16,17 per poter valutare la reale sensibilità della TC nella
diagnosi di pancreatite grave nel cane rispetto a quanto dimostrato dall’ecografia. Recentemente
l’applicazione della Risonanza Magnetica (RM), l’utilizzo di studi contrastografici (CEUS,
contrast-enhanced transabdominal ultrasound) in ecografica e l’uso dell’ecoendoscopia (Endoscopic
Ultrasound, EUS) hanno trovato largo spazio nell’uomo nella diagnosi della malattie infiammatorie
e neoplastiche del pancreas. Queste metodiche hanno al momento poche applicazioni in Medicina
Veterinaria18 ed appaiono difficilmente impiegabili in un protocollo diagnostico di routine nel cane
affetto da pancreatite.
Diagnosi
La diagnosi di pancreatite rappresenta una vera sfida diagnostica che comporta la valutazione
complessiva di vari “indizi” clinico-patologici. L’interpretazione delle informazioni anamnestiche
riguardanti le possibili cause scatenanti e il concorso effettivo dei fattori predisponenti, la
valutazione accurata dei segni clinici in ragione della gravità della patologia, la corretta
interpretazione dei dati ematologici e biochimici in merito al coinvolgimento sistemico e la
valutazione delle immagini diagnostiche prevalentemente rappresentata dall’impiego della ecografia
addominale, costituiscono i punti fondamentali al fine di una corretta formulazione diagnostica.
Nella diagnosi di pancreatite nel cane accanto ai fattori precedenti, notevole è l’importanza
dell’esame isto-patologico del tessuto pancreatico e la valutazione dei markers specifici di
infiammazione pancreatica. L’esame isto-patologico ad oggi rappresenta la metodica diagnostica di
riferimento nella diagnosi di pancreatite del cane. Limitanti appaiono però le condizioni cliniche dei
soggetti affetti da pancreatite sintomatica che spesso risultano difficilmente compatibili con le
procedure idonee al conseguimento di un corretto campione bioptico. L’indagine citologica, meno
soggetta a rischi di esecuzione, non offre le stesse caratteristiche di sensibilità e specificità
diagnostica dell’esame istologico, mentre può invece essere impiegata con una certa utilità nella
diagnosi differenziale di neoplasia pancreatica (es. adenocarcinoma). Fra i markers di pancreatite
nel cane le molecole ad oggi che rivestono un significativo valore clinico-diagnostico sono
rappresentate dalle lipasi pancreatiche specifiche canine (cPL, canine pancreatic lipase). Il test
inizialmente basato su di una metodica RIA, Radio-Immuno-Assay (cPLI)19 e di seguito da una
metodica immuno-enzimatica (spec-cPLTM)20, valuta la concentrazione delle lipasi specifica canina
di origine pancreatica. Recenti studi di immuno-localizzazione hanno di fatto accertato l’esclusiva
presenza cPL a carico del parenchima pancreatico e quindi l’aumento della concentrazione sierica
delle cPL può ragionevolmente essere correlato ad infiammazione del tessuto pancreatico mentre
una significativa diminuzione può essere indicativa di una perdita della funzionalità pancreatica
esocrina21. Il spec-cPLTM è ad oggi il test per la valutazione delle lipasi pancreatiche del cane
commercialmente più diffuso. Esso si basa su di una metodica ELISA (Enzime Linked Immuno
Sorbent Test) che utilizza un peptide di origine ricombinante canino come antigene e anticorpi
monoclonali. Il spec-cPLTM presenta una buona correlazione e riproducibilità nei confronti del
metodo cPLI, ma rispetto a questo offre un diverso range diagnostico: sono infatti considerati cani
non affetti da pancreatite i soggetti con una concentrazione di cPL < 200μg/L, mentre sono
considerate fortemente indicative di pancreatite le concentrazioni di cPL >400μg/L. I valori di cPL
compresi tra 200μg/L e 400μg/L sono considerati “grigi”, border-line. Ancora, buona correlazione
con la metodologia ELISA precedente e buona riproducibilità offre il test in-house semiquantitativo
di recente introduzione lo SNAP-cPLTM per la valutazione delle cPL del cane, che offre semplicità
di esecuzione e rapidità21,24. Secondo recenti studi condotti su cani affetti da pancreatite
diagnosticata post-mortem mediante esame isto-patologico, entrambe le metodiche cPLI (RIA) e
spec-cPLTM presentano una sensibilità complessiva del 63,6% superiore a quella presentata dalla
rilevazione della concentrazione delle lipasi totali (31,8%) e delle amilasi (40,9%) sieriche21,25. La
sensibilità delle cPLI e spec-cPLTM aumenta all’aumentare della gravità del quadro infiammatorio
presentando una sensibilità pari al 21 % nelle pancreatiti lievi fino al 71% per le forme moderate
(considerando come cut-off il valore di spec-cPLTM > 400μg/L). I test presentano un’ elevata
specificità quando vengono confrontati i valori relativi ai soggetti sani (non affetti da pancreatite)
con quelli relativi ai soggetti affetti da pancreatite, in relazione al cut off utilizzato: per < 200μg/L
pari al 95% (95% CI 83,1- 99,4) e 97% (95% CI 86,8-99,9) per il limite del >400μg/L. In base ai
dati di una recente analisi condotta sui valori delle spec-cPLTM in cani affetti da pancreatite con
diagnosi istologica e raggruppati in base alla gravità dei segni clinici, il test mostra avere elevata
specificità (maggiore al 80% considerando il valore cut-off < 200μg/L) nell’identificazione
dell’infiammazione pancreatica. Tuttavia appaiono necessari ulteriori indagini in merito al
comportamento del test in cani affetti da insufficienza renale acuta22. I valori delle lipasi
pancreatiche specifiche canine evidenziate dai test sopracitati rappresentano sicuramente una guida
importante nella diagnosi di pancreatite nel cane ma la loro rilevanza clinica deve essere ancora
approfonditamente valutata soprattutto nelle situazioni cliniche complesse (es. pancreatite non
sintomatica, diagnosticata mediante istologia e nella pancreatite in associazione a patologie
sistemiche quale per es. peritonite settica). Interessanti i dati in merito ai valori di SNAP-cPLTM in
cani con addome acuto, dove si evidenzia una scarsa correlazione tra la positività al test e la
presenza di pancreatite nei cani esaminati ed una buona correlazione con i valori negativi allo
SNAP-cPLTM nei soggetti affetti da patologie diverse
23
. Risultati simili a quanto riportato in un
recente studio statistico Bayesiano condotto su 84 cani affetti da pancreatite24, in base al quale i
valori di spec-cPLTM < 200 μg/L e /o negativi allo SNAP-cPLTM sono da considerarsi indicativi per
l’assenza clinica di pancreatite. Inoltre, il metodo dello SNAP-cPLTM non è scevro della presenza
di valori falsi positivi in quanto è un metodo semiquantitativo, colorimentrico la cui lettura è
soggettiva in quanto dipendente dall’osservatore. Nel caso in cui valori negativi allo SNAP-cPLTM
contrastino con le osservazioni cliniche-patologiche o semplicemente in caso di lettura dubbia,
equivocabile, è consigliabile ripetere la determinazione delle cPL mediante il metodo spec-cPLTM
per la conferma del dato. In conclusione si può ritenere che i valori positivi allo spec-cPLTM o
positivi allo SNAP-cPLTM possono essere associati alla condizione di pancreatite qualora siano in
combinazione con la presenza di segni clinici e di aspetti di diagnostica per immagini compatibili
con il sospetto clinico, mentre i valori negativi allo spec-cPLTM o negativi allo SNAP- cPLTM
possono escludere in termini di buona probabilità la presenza di pancreatite tra le cause responsabili
della insorgenza dei sintomi clinici.
Recentemente è stato descritto l’utilizzo della Elastasi Pancreatica sierica-1 (PE-1) come marker di
pancreatite nel cane27. Il test appare offrire una buona sensibilità (61%) che si fa più elevata (92%)
nei soggetti con pancreatite grave e pare non essere influenzata dalla clearance renale. Il ruolo
dell’elastasi pancreatica-1 nell’uomo è stato ampiamente descritto in relazione alla diagnosi ed allo
sviluppo della risposta sistemica associata a pancreatite, nel cane ulteriori studi sembrano necessari
per valutare la reale efficacia clinico-diagnostica della molecola.
Terapia
La terapia della pancreatite nel cane è fondamentalmente una terapia di supporto, legata alla forma
clinica con cui la patologia decorre e alle manifestazioni cliniche collegate. Nella pancreatite grave
il quadro clinico-sintomatologico è spesso dominato dallo sviluppo di una sindrome infiammatoria
multi-organica a carattere sistemico e la terapia è necessariamente intensiva e mirata al supporto
funzionale degli apparati coinvolti e al ripristino delle condizioni cliniche generali. Le forme di
pancreatite lieve e moderata spesso sono responsabili di un quadro sintomatologico poco evidente
quanto aspecifico (vomito, diarrea, ematochezia spesso autolimitanti) o clinicamente silente, e
l’approccio terapeutico è rivolto prevalentemente al superamento delle criticità sintomatiche. In
ogni caso alla base della corretta gestione terapeutica della pancreatite nel cane, in ogni sua forma,
vi è la comprensione dei meccanismi eziopatogenetici, l’esclusione dei principali fattori
predisponenti e quando possibile, l’identificazione e la risoluzione della cause scatenanti. In questo
senso viene valutata la sospensione della somministrazione di farmaci quali azatioprina, bromuro di
potassio, L-asparaginasi, antimoniato di N-metil-glucamina nei soggetti sintomatici, vengono
utilizzate diete a ridotto tenore in grassi ed elevato contenuto proteico, vengono prontamente
corrette le condizioni compatibili con gli stati di disidratazione, ipovolemia e gli eventuali squilibri
idro-elettrolitici ed acido-base. Inoltre di importanza rilevante ai fini terapeutici appaiono la
diagnosi precoce ed il trattamento delle patologie concomitanti alla pancreatite. Infatti la presenza
di malattie infiammatorie croniche a carattere sistemico (es. IBD), endocrinopatie (es. diabete
mellito, chetoacidosi diabetica, iperadrenocorticismo) e malattie settiche, sottese o concomitanti al
processo infiammatorio del tessuto pancreatico rappresentano importanti fattori coinvolti nello
scatenamento dello stesso e della sua persistenza, comportando gravi complicazioni alla corretta
gestione terapeutica dei soggetti affetti.
Fluidoterapia
Nell’approccio terapeutico alla pancreatite sintomatica grave, uno dei fattori patogenetici di
maggior importanza nella progressione della gravità dell’evento infiammatorio è rappresentato
dall’alterazione del microcircolo pancreatico comprendente vasocostrizione arteriolare, aumento
della permeabilità ed insufficiente perfusione capillare. Il danneggiamento del microcircolo tissutale
riconosce un’origine multifattoriale e rappresenta il risultato dell’azione del rilascio massivo di
citochine pro-infiammatorie e fattori vasoattivi con conseguente ischemia, stasi circolatoria,
formazione di microtrombi conseguenti allo stato di ipercoagulabilità secondaria al drastico
aumento dell’interazione leucociti-endotelio ed attivazione della fibrinolisi. Le alterazioni della
coagulazione e l’aumento della viscosità del sangue portano alla compromissione del microcircolo
pancreatico esacerbando l’ischemia tissutale. L’aumento della permeabilità capillare conduce alla
formazione di edema all’interno delle cellule dell’acino e alla conseguente migrazione di cellule
infiammatorie (prevalentemente neutrofili). Il danno cellulare che ne consegue porta alla
progressiva ed irreversibile riduzione di capillari e necrosi del tessuto pancreatico. Lo spasmo
vasocostrittivo dei principali vasi pancreatici avviene già nelle fasi iniziali del processo
infiammatorio e nell’uomo è correlato in maniera significativa alla drastica riduzione della
perfusione tissutale e all’aumento della percentuale di mortalità nei soggetti ricoverati 28. Inoltre il
ripristino del flusso capillare nel tessuto già gravemente danneggiato può amplificare in maniera
drammatica la risposta infiammatoria mediante la produzione di xantina ossidasi e la liberazione dei
ROS e culminare nell’attivazione intracellulare di proteasi e nella distruzione tissutale. Un’
immediata ed aggressiva terapia fluida mirata al reintegro dello stato di idratazione può correggere
la condizione di ipovolemia legata al terzo spazio, incrementare la perfusione del tessuto
pancreatico e coadiuvare il ripristino della microcircolazione pancreatica. Inoltre un adeguato
trattamento fluido è in grado di correggere le conseguenze relative allo stato ipotensivo a carico
dell’apparato gastro-enterico preservandone l’integrità e la funzione, condizioni che appaiono
fondamentali ai fini dell’efficacia del trattamento e alla formulazione di una prognosi favorevole11. I
valori dell’ematocrito (Hct), della concentrazione di BUN e creatinina sierica sono considerati degli
importanti parametri correlati allo stato di idratazione, di ipovolemia ed alla ridotta perfusione
periferica. Hct, BUN e creatinina rappresentano quindi un sistema di valutazione semplice anche se
indiretto del possibile danno pancreatico.28 Inoltre il monitoraggio di questi parametri permette di
riconoscere precocemente i soggetti refrattari all’ iniziale terapia idratante e di intraprendere in
modo adeguato le misure di monitoraggio e di terapia intensiva più efficienti (es. utilizzo di farmaci
inotropi e cronotropi positivi). La scelta del tipo di fluido da utilizzare nella terapia infusionale dei
soggetti affetti da pancreatite grave è ancora oggetto di controversie.
Cristalloidi isotonici
Ad oggi la soluzione Ringer lattato rappresenta nell’uomo come nel cane il cristalloide isotonico
maggiormente utilizzato nella terapia fluida di rimpiazzo in relazione ai volumi e alle elevate
velocità di infusione necessari al corretto ripristino emodinamico e perfusionale (nel cane 50 - 100
ml/Kg/ora). Inoltre in medicina umana un recente studio comparativo tra la somministrazione di
soluzioni Ringer lattato e soluzione fisiologica (NaCl 9%) in pazienti affetti da pancreatite
necrotizzante, ha mostrato come l’utilizzo della soluzione Ringer Lattato appaia correlato ad una
risposta più che significativa nella riduzione dello sviluppo dell’infiammazione sistemica.
L’impiego di NaCl 0,9% in relazione alle quantità e alle velocità utilizzate nella terapia fluida della
pancreatite non è scevro da complicazioni quali lo sviluppo di acidosi ipercloremica che mediante il
rilascio di citochine quali ad esempio le NF-κB, può contribuire all’aggravarsi dello stato
infiammatorio. Recente è l’impiego nella pancreatite grave della soluzione Ringer etil-piruvato
nella quale il lattato è sostituito dal piruvato, forma stabile che appare associata a un significativo
effetto antiossidante in grado di ridurre l’edema, la necrosi pancreatica e agire efficacemente sulla
componente infiammatoria28. Sebbene scarsi risultano gli studi in medicina veterinaria a questo
proposito, l’uso della soluzione Ringer etil-piruvato appare connesso ad una significativa
modulazione di importanti mediatori di infiammazione quali la interleuchina IL-6, IL10 e il TNF2α
nello shock settico in relazione allo sviluppo di SIRS29 ; di conseguenza il suo impiego nelle
infiammazioni gravi a carattere sistemico quali appunto la pancreatite potrebbe risultare nel cane di
pari efficacia a quanto ampiamente dimostrato nell’uomo. L’utilizzo di soluzioni cristalloidi
isotoniche nella correzione delle alterazioni emodinamiche caratteristiche dello stato di gravità della
pancreatite è doverosamente associato alla somministrazione di elevati volumi e velocità di
infusione che spesso risultano poco tollerati per la distribuzione caratteristica di queste soluzioni nei
vari comparti intravascolare, interstiziale e intracellulare. Di conseguenza la somministrazione di
fluidi cristalloidi isotonici può condurre ad ipertensione polmonare, edema polmonare interstiziale e
allo sviluppo di una sindrome respiratoria acuta, complicazioni importanti ai fini della gestione
intensiva del paziente affetto da pancreatite.
Cristalloidi ipertonici
Recenti studi hanno valutato l’utilizzo delle soluzioni saline ipertoniche (NaCl al 7%, 5% o 3%)
nella fluido terapia in corso di pancreatite nell’uomo e nel cane. Le soluzioni saline ipertoniche
sono soluzioni cristalloidi che agiscono primariamente promuovendo lo spostamento di fluidi dallo
spazio interstiziale a quello vascolare. Nelle gravi forme infiammatorie l’utilizzo di fluidi
cristalloidi ipertonici quali NaCl al 7%-5%-3% è associato all’immediato ripristino del volume
circolatorio e della pressione arteriosa sistemica, al miglioramento della contrattilità cardiaca e
conseguentemente al ripristino della perfusione tissutale periferica. Inoltre l’impiego di queste
soluzioni appare correlato significativamente ad un’efficace attività di modulazione della risposta
infiammatoria citochina-dipendente e dell’attività leucocitaria28. La somministrazione di soluzioni
saline ipertoniche in associazione con i fluidi cristalloidi isotonici consente di ridurre
considerevolmente il volume di quest’ultimi ridimensionando il rischio di edema polmonare e
minimizzando nel contempo le complicazioni legate alla caratteristica ipertonicità delle stesse. Le
maggiori complicazioni riguardanti l’utilizzo delle soluzioni saline ipertoniche sono rappresentate
dal lieve o moderato aumento della concentrazione di sodio ematico e dell’osmolarità plasmatica, la
diminuzione lieve- moderata di potassio e bicarbonato con trascurabili conseguenze cliniche.
Un’aggressiva terapia ipertonica può invece essere associata ad insufficienza renale e mielinolisi
centrale pontina28. Gli stati di marcata disidratazione (>8%) rappresentano sicuramente le
controindicazioni più rilevanti alla somministrazione di soluzioni ipertoniche cristalloidi in quanto
sono caratterizzati dalla ridotta disponibilità di fluidi da parte del compartimento interstiziale e dal
conseguente rischio di aggravamento delle condizioni legate all’ ipoperfusione tissutale. Le
soluzioni saline ipertoniche sono somministrate alla velocità di 4-6 ml/Kg per via endovenosa lenta
(10 -20 minuti), velocità maggiori a 1 ml/Kg/minuto possono esitare in pericolose risposte vagomediate (ipotensione, bradicardia, broncocostrizione) oltre a comportare le complicazioni renali e
neurologiche già citate precedentemente. L’effetto conseguente la somministrazione delle soluzioni
saline ipertoniche è piuttosto rapido ad instaurarsi ma transitorio a causa delle caratteristiche di
distribuzione proprie dei cristalloidi. In questo senso negli ultimi anni in medicina veterinaria hanno
trovato un importante impiego nell’ottimizzazione della risposta emodinamica e del suo
mantenimento la somministrazione di soluzioni miste, ipertoniche cristalloidi e colloidi sintetici in
associazione. Questo tipo di soluzioni rappresentano un’ottima combinazione tra l’effetto
iperosmolare immediato dei cristalloidi ipertonici e la capacità di mantenere nel tempo un’efficace
pressione colloido-osmotica tipica dei colloidi. Miscele costituite da una parte di soluzione NaCl
23,4% e due parti di soluzione colloide (hetastarch o destrano 70) sono state utilizzate con efficacia
in medicina veterinaria nella terapia fluida dello shock (endotossico, traumatico ed emorragico) e
delle gravi forme infiammatorie complicate da SIRS30. Sebbene non vi sia un’evidenza clinica a tale
riguardo l’utilizzo dei colloidi nella terapia della pancreatite è da sempre considerata superiore
rispetto ai cristalloidi nel ripristino di una risposta emodinamica efficace.
Colloidi
I colloidi sono soluzioni polidisperse costituite da macromolecole (> 20.000 dalton) che
favoriscono il movimento di fluido dallo spazio extravascolare a quello vascolare mediante
l’aumento della pressione colloido-osmotica. Le soluzioni colloidi rispetto alle cristalloidi
presentano un prolungato effetto intravascolare, richiedono un minore volume di infusione e sono
meno legate allo sviluppo di complicazioni quali l’edema polmonare. D’altro canto la
somministrazione di colloidi può essere associata a diverse complicazioni quali coagulopatie,
sovraccarico del volume intravascolare, danno renale iperoncotico (uomo spt.), stravaso interstiziale
per rottura delle membrane capillari e reazioni anafilattiche (uomo spt.). Le coagulopatie
(diminuzione della concentrazione del fattore VIII e del fattore di Von Willembrand, alterazione
della funzionalità piastrinica, interferenza con la stabilità del coagulo) sono le principali
complicazioni segnalate in medicina veterinaria e sono fondamentalmente correlate allo stato di
emodiluizione riconducibile alla somministrazione di eccessive quantità di fluidi. Attualmente i
colloidi sintetici di recente introduzione, quali pentastarch, tetrastarch (Voluven) sono quelli più
utilizzati in corso di pancreatite nell’uomo e nel cane e presentano caratteristiche compatibili con un
minore impatto sulla funzionalità emostatica (tabella IV). In generale i colloidi sono composti da
polimeri di glucosio ricavati dall’amilopectina per sostituzione di gruppi idrossi-etilici in posizione
C2, C3, C6 al fine di prevenire la rapida degradazione delle molecole stesse da parte delle amilasi
sieriche. Tra le varie molecole colloidali esistono alcune differenze legate al diverso peso
molecolare e alle caratteristiche di idrossilazione quali il rapporto di sostituzione C2/C6 ed il grado
di sostituzione (DS) che possono condizionare l’efficacia e impiego delle molecole stesse. Il
rapporto di sostituzione è la relazione tra i gruppi idrossi-etilici a livello degli atomi di carbonio C2
e C6 della molecola colloidale e rappresenta la caratteristica che più condiziona l’emivita della
molecola e conseguentemente l’effetto colloidosmotico in questo senso: più elevato è il rapporto di
sostituzione maggiore è l’emivita della molecola, più prolungato l’effetto colloidosmotico. Il grado
di sostituzione indica il numero di gruppi idrossi-etilici per molecola (es. 0,4 = 4 gruppi su 10
molecole) che è inversamente correlato alla degradazione della stessa (più è elevato DS più lenta la
degradazione). L’impiego di colloidi sintetici con basso DS (< 0,4) e basso peso molecolare (<200
Kdalton) quali ad esempio Voluven, Extender, Tetraspan appare strettamente connesso alla maggior
facilità di escrezione renale, alla ridotta interferenza sulla funzione coagulativa e ad un’efficace
modulazione della risposta infiammatoria attraverso il mantenimento dell’integrità capillare e la
riduzione della permeabilità a livello del microcircolo con evidenti effetti sulla perfusione periferica
e l’integrità dei tessuti. Il colloidi sintetici vengono somministrati nel cane alla dose di 20 ml/kg/
giorno, che può arrivare anche a 50 ml/Kg/ giorno per le recenti molecole con basso peso
molecolare e ridotto DS (Voluven, Tetraspan, Extender). La via di somministrazione può avvenire
mediante infusione continua 0,5 ml/Kg/ora – 1ml/Kg/ora fino a 2 ml/ Kg /ora o attraverso boli
endovenosi ripetuti.
Ossiemoglobina
Fra i colloidi sintetici di certo interesse nei pazienti affetti da pancreatite è l’utilizzo del HBOC
(Hemoglobin-based oxigen carriers) in relazione allo stato di ipossia tissutale secondaria alle gravi
alterazioni a carico del microcircolo sanguigno caratteristico delle forme gravi a carattere sistemico.
Gli HBOC sono glutameri di emoglobina stroma-free ultra purificata che vengono polimerizzati per
aumentare il loro effetto intravascolare. Gli HBOC migliorano l’ossigenazione dei tessuti mediante
l’aumento del contenuto di emoglobina e il volume di precarico, anche se la concentrazione
plasmatica di emoglobina può non subire aumenti rilevanti causa l’emodiluizione conseguente ai
fluidi somministrati in associazione. L’Ossiemoglobina è l’unico HBOC prodotto e approvato in
medicina veterinaria ed è ricavata dall’emoglobina di bovino mediante polimerizzazione (stroma
free). La maggior indicazione riguardo l’impiego di ossiemoglobina è legata alla capacità di
aumentare la perfusione del microcircolo attraverso l’aumento della fluidità e dell’l’ossigenazione
in quei distretti tissutali difficilmente raggiungibili dai globuli rossi. L’ossiemoglobina viene
somministrata alla dose di 10-30 ml/Kg ed ha un emivita di 18 – 42 ore in base alla dose
rispettivamente somministrata. L’HBOC ha proprietà antiossidanti NO-scavengers, inibendo la
produzione di nitrati e nitriti perossidi a partire dalla combinazione NO- ROS. D’altro canto proprio
queste proprietà possono portare a fenomeni vasocostrittori NO dipendente con ripercussione sul
microcircolo. Recentemente nell’uomo l’utilizzo della HBOC è stato efficacemente associato alla
somministrazione di Hetastarch combinando le capacità dell’ossiemoglobina alle caratteristiche
reologiche del colloide con aumento del precarico volumetrico, miglioramento efficace della
perfusione del microcircolo e dell’ossigenazione tissutale31. Questo approccio terapeutico
rappresenta nell’uomo una tra le più interessanti opzioni terapeutiche nella gestione della
pancreatite acuta, e sebbene non vi siano studi adeguati in medicina veterinaria è opinione degli
autori che abbia le caratteristiche per rappresentare, dopo una opportuna validazione scientifica, una
scelta terapeutica di notevole efficacia nelle forme sintomatiche e gravi di pancreatite nel cane.
Plasma
Il plasma è un colloide naturale il cui utilizzo appare indispensabile insieme alla somministrazione
di sangue in toto alla prevenzione delle complicazione emorragiche conseguenti ad alterazioni
coagulative. Il plasma fresco congelato si ottiene dal sangue in toto previa centrifugazione e
congelamento entro 8 ore dal prelievo, congelato mantiene le sue caratteristiche per un periodo che
va dai 6 mesi (-20°C) ai 12 mesi (-30°C). Le proprietà terapeutiche del plasma fresco congelato
sono legate principalmente al rimpiazzo dei fattori della coagulazione, di albumine, αmacroglobuline, immunoglobuline e di fattori anti-infiammatori importanti nel trattamento della
SIRS. Secondo quanto riportato da vari studi il plasma non può essere considerato una fonte
significativa di albumine, infatti nel cane sono necessari elevati volumi per ottenere un significativo
incremento plasmatico della concentrazione di albumina (circa 45 ml/Kg di plasma fresco per
ottenere l’aumento di 1g/dL di albumina) né può essere utilizzato efficacemente nel ripristino del
volume circolatorio al pari dei colloidi sintetici32. Attualmente in medicina veterinaria non vi sono
studi prospettici controllati in grado di valutare l’efficacia della somministrazione del plasma fresco
congelato nel trattamento dei cani affetti da pancreatite. Anche se l’utilizzo di plasma in corso di
pancreatite sia da anni consigliato dai principali gastroenterologi veterinari, un recente studio
retrospettivo condotto su 77 cani affetti da pancreatite34 ha mostrato come la somministrazione di
plasma fresco congelato non comporti maggiori benefici terapeutici rispetto a trattamenti fluidocolloidali comparativi, al pari di quanto evidenziato in medicina umana dove la somministrazione di
plasma non rappresenta l’opzione terapeutica raccomandata nel trattamento della pancreatite.
Tuttavia l’impiego del plasma congelato fresco nella pancreatite deve essere comunque considerato
indispensabile nel trattamento e nella prevenzione delle alterazioni coagulative conseguenza del
grave processo infiammatorio e del massivo rilascio di citochine pro-infiammatorie e fattori
vasoattivi che conducono alla formazione di microtrombi e ad ischemia tissutale. Il plasma fresco
congelato viene somministrato entro 1 ora dallo scongelamento alla velocità di 6-10 ml/Kg in più
somministrazioni a causa della breve emivita dei fattori della coagulazione e a seconda delle gravità
delle anomalie coagulative riscontrate. Il monitoraggio della funzione coagulativa mediante i test
PT, aPTT, la valutazione dei prodotti della fibrinolisi (FDP, D-Dimeri) e del fibrinogeno è di
estrema utilità nell’identificazione delle indicazioni alla somministrazione di plasma e delle quantità
relative in relazione alla gravità della coagulopatia in atto, inoltre fornisce utili elementi per
l’interruzione della somministrazione. L’ utilizzo di sangue in toto si rende necessaria in quei
pazienti dove le alterazioni a carico della funzionalità coagulativa si rendono responsabili di quadri
emorragici a carattere incessante. Il sangue in toto viene trasfuso alla dose massima di 20 ml/Kg
/giorno, previa valutazione della compatibilità attraverso i test specifici (DEA, cross-match).
Le somministrazioni prolungate di colloidi sintetici o naturali necessitano del monitoraggio della
pressione colloido osmotica plasmatica (COP) che può essere stimata dalla concentrazione
dell’albumina e delle proteine totali. L’albumina plasmatica è infatti responsabile di circa il 60-70%
della COP mentre la rimanente parte è dovuta in grossa parte alle globuline plasmatiche con un
contributo pressoché trascurabile per le altre cellule sanguigne. Nel cane la COP è pari a 20,8 ± 1,8
mmHg che nel sangue intero è di 19,9 ± 2,1 mmHg, mentre la COP esercitata da una
concentrazione di albumina di 7 g/dL è pari a 28 mmHg in vivo e a 19,8 mmHg in soluzione. In
tabella sono riassunti i principali fluidi e le velocità d’infusione impiegati nella trattamento della
pancreatite del cane. Insieme alla COP, ovvero alla valutazione della concentrazione della albumina
e delle proteine sieriche, altri parametri devono essere considerati nel monitoraggio della terapia
fluida in corso di pancreatite e delle sue complicazioni. In particolare ricordiamo la concentrazione
sierica di BUN e creatinina quali indici di perfusione, il rilevamento dei parametri emodinamici
quali la pressione arteriosa sistemica, l’elettrocardiogramma, la pressione venosa centrale (quando
possibile), la valutazione elettrolitica ed acido-base e l’out-put urinario.
Controllo del dolore
Il controllo del dolore rappresenta una parte essenziale del trattamento della pancreatite nel cane.
Infatti il dolore viscerale di forte intensità può essere responsabile in caso di pancreatite grave
dall’aggravamento dello stato di ipoperfusione e dello shock, fino alla manifestazione di disturbi del
ritmo cardiaco. Instaurare un piano analgesico sistematico è quindi una priorità assoluta nella
gestione del paziente affetto da pancreatite grave. Vari sono gli agenti analgesici utilizzati (tabella
IV) fra cui quelli di maggior utilizzo sono rappresentati dagli oppioidi. La via di somministrazione
preferita è quella endovenosa e nel caso di dolore grave, non trattabile, la via epidurale.
Nell’analgesia dei soggetti affetti da pancreatite è da evitare l’utilizzo dei farmaci anti-infiammatori
non steroidei sia singoli o in associazione, sia per la scarsa efficacia nel controllo del dolore acuto
sia per gli importanti effetti collaterali (erosioni, ulcere gastro-duodenali) legati alle concomitanti
condizioni di ipoperfusione caratteristiche della patologia.
Controllo del vomito
Il vomito è il sintomo più frequente nella pancreatite del cane spesso connesso all’impossibilità del
mantenimento di un’alimentazione efficace in relazione all’apporto delle calorie necessarie
all’aumento delle richieste energetiche metaboliche caratteristiche dello stato di grave
infiammazione. Il trattamento anti-emetico nei pazienti affetti da pancreatite sintomatica è quindi
fondamentale ai fini di una corretta gestione terapeutica nutrizionale e idratante e necessita
dell’utilizzo di molecole altamente efficaci (vedi tabella V). I meccanismi patogenetici che
sottendono al vomito nella pancreatite del cane sono associati alla presenza di afferenze centrali e
viscerali di notevole intensità quali la necrosi e la distensione del parenchima pancreatico, l’azione
diretta degli agenti emetici circolanti a livello centrale, la distensione e l’infiammazione del
duodeno e dell’ileo e la presenza steatonecrosi e peritonite. In medicina veterinaria al momento non
esistono pubblicazioni riguardo la valutazione comparativa dell’efficacia di un singolo anti-emetico
rispetto ad un altro in soggetti affetti da pancreatite. Nell’uomo in uno studio sperimentale sulla
pancreatite condotto su modello animale (nei ratti) è stato dimostrato come l’infusione continua di
dopamina sia correlata ad una significativa riduzione della gravità dell’infiammazione e ad un
migliore esito terapeutico35. L’efficacia della somministrazione di dopamina appare direttamente
associata alla riduzione della permeabilità del microcircolo pancreatico piuttosto che all’azione
diretta della molecola sul flusso sanguigno all’organo. Nei cani con pancreatite l’utilizzo di anti-
emetici antagonisti dopaminergici (metoclopramide 0,2-0,5 mg/Kg IM,PO,SC ogni 6 – 8 ore o 5 –
20 µg/Kg EV in CRI ) potrebbe teoricamente comportare degli svantaggi legati all’inibizione degli
effetti dopaminergici sulla permeabilità del circolo capillare anche se mancano, a questo riguardo,
gli studi clinici atti a dimostrarne l’evidenza. La metoclopramide rappresenta un potente antiemetico che esplica la sua azione a livello della CTZ (Chemoreceptor Trigger Zone) mediante
azione antagonista nei confronti della dopamina e diretta agonista sui recettori 5HT4. L’azione sui
5HT4 si esplica principalmente attraverso un rilevante effetto cinetico positivo a livello dello
stomaco e del tratto prossimale del duodeno. La metoclopramide è 20 volte più potente nel controllo
del vomito rispetto le fenotiazine e derivati, alte dosi (> 0,5- 1mg/Kg IM, PO, SC, ogni 6-8 ore o
dosi > 20 µg/Kg EV in CRI) però possono far prevalere l’azione antagonista della molecola sui
recettori 5HT3 portando ad una drastica riduzione dell’efficacia o addirittura provocando l’emesi.
L’associazione tra metoclopramide e glucocorticoidi ( spt desametasone 0,1 – 0,5 mg/Kg SC, IV o
metilprednisolone 1 – 5 mg/Kg IM, SC) è stata utilizzata nel controllo del vomito acuto ed
incoercibile secondario a chemioterapia nell’uomo. L’esatto meccanismo d’azione dei
glucocorticoidi nel controllo del vomito non è al momento conosciuto e rari sono i lavori in
medicina veterinaria che al pari dell’uomo ne documentano l’associazione con la metoclopramide.
Il maropitant è una molecola relativamente recente che esplica un effetto anti-emetico sia a livello
centrale che periferico attraverso il blocco dei recettori NK-1 (neurochinina-1). La
somministrazione di maropitant (1-2 mg/ Kg PO, SC una volta al giorno) appare efficace nel
controllo del vomito acuto nei soggetti affetti da pancreatite sintomatica, inoltre l’azione del
maropitant sui recettori NK-1 è responsabile anche della riduzione della sostanza P, neuromediatore
implicato nella patogenesi del dolore con effetti diretti sulla permeabilità capillare. Secondo quanto
riportato da uno studio sperimentale condotto su modello animale36 durante l’infiammazione
pancreatica si assiste a significativa up-regulation dei recettori NK-1 e dei livelli di sostanza P ad
essi intimamente correlata. Il blocco dei recettori NK-1 non appare però correlato ad una
significativa modulazione dell’infiammazione del parenchima pancreatico quanto alla ridotta
incidenza di complicazioni a lunga distanza quali quelle polmonari (ARDS). Efficace appare ancora
l’utilizzo di antiemetici antagonisti della serotonina quali ondasetron (0,5 mg/Kg dose carico EV
unica somministrazione seguita da 0,5 mg/Kg EV /ora) e dolasetron (0,6 mg/Kg EV,SC ogni 24
ore). Gli antagonisti della serotonina agiscono prevalentemente a livello della CRTZ (ChemoReceptor Trigger Zone) e trovano impiego nei soggetti affetti da pancreatite nel controllo del
vomito incoercibile e refrattario al trattamento iniziale. L’efficacia terapeutica di questi composti è
stata documentata nel controllo del vomito di origine neoplastica dove è stato possibile evidenziare
delle diversità esistenti nella capacità enti-emetica delle varie molecole appartenenti a questa classe.
Attualmente la molecola più efficace nella gestione del vomito incoercibile è rappresentata dal
dolasetron37 a causa dell’attività agonista sui recettori 5-HT3 del suo metabolita attivo e al
potenziamento dell’attività anti-emetica conseguente.
Terapia antiacida
L’utilizzo di farmaci regolatori dell’acidità gastrica nel trattamento della pancreatite nel cane trova
fondamento in due principali motivazioni: a) la riduzione della stimolazione dell’attività esocrina
del pancreas correlata alla diminuzione delle secrezioni acide dello stomaco; b) la prevenzione dello
sviluppo di lesioni erosive ed ulcerative a carico della mucosa gastrica comuni alle condizioni di
ipovolemia, ipoperfusione e peritonite focale. Sebbene attualmente non vi siano studi clinici che
abbiano dimostrato l’evidenza dell’efficacia terapeutica della somministrazione degli antiacidi nella
riduzione del dolore addominale, nella diminuzione della nausea e della durata del periodo di
ospedalizzazione, appare invece evidente l’esistenza di una significativa correlazione tra la
diminuzione del pH gastrico e l’ampliamento del danno infiammatorio conseguente ad una
maggiore attivazione dei granuli di zimogeno all’interno dell’acino pancreatico38. I farmaci
antiacidi maggiormente utilizzati nel controllo del pH gastrico nella pancreatite del cane sono
rappresentati dagli inibitori della pompa protonica quali pantoprazolo (1 mg/ Kg EV ogni 24 ore) e
omeprazolo (0,5 – 1 mg/Kg PO ogni 24 ore almeno 30’ prima del pasto) e dagli antagonisti H2 quali
la famotidina (0,5 – 1 mg/Kg EV, IM, SC, PO ogni 12- 24 ore), ranitidina (0,5 – 2 mg/Kg EV, SC;
2 – 4 mg/Kg PO 8 – 12 ore) e la più recente nizatidina (5mg/Kg PO ogni 24 ore). L’omeprazolo è
somministrato per bocca 30 minuti prima del pasto in formulazioni gastro-resistenti (viene
inattivato a pH acido), la sua biodisponibilità aumenta all’aumentare del pH intestinale così come la
concentrazione plasmatica che cresce nei primi 4-5 giorni di terapia. Il pantoprazolo invece può
essere somministrato per via endovenosa, e secondo quanto riportato in un recente studio
sperimentale sulla pancreatite acuta appare associato ad una significativa riduzione della perdita di
integrità delle cellule degli acini pancreatici con conseguente diminuzione della gravità
dell’infiammazione tissutale. Gli inibitori della pompa protonica esplicano la loro azione a livello
dei canalicoli delle cellule parietali gastriche legandosi in maniera covalente ed irreversibile ai
gruppi sulfidrici del complesso potassio-adenosina-trifosfato (H+, K+ - ATPase) inibendone la
risorsa energetica necessaria al funzionamento. L’enzima risulta inibito in maniera permanente e la
secrezione di acida riprende solo dopo la formazione di una nuova molecola, generalmente dopo
24-48 ore, dopo l’interruzione del farmaco. Per questo motivo la durata di azione degli inibitori
della pompa protonica è più lunga dell’effettiva emivita della molecola. La massima efficacia
d’azione è inoltre subordinata al raggiungimento dell’ottimale concentrazione di accumulo del
farmaco a livello delle cellule parietali e può essere raggiunta non prima di 3-5 giorni dall’inizio
della somministrazione. Proprio per questo motivo ai fini di una risposta antiacida rapida gli
inibitori della pompa protonica sono utilizzati in associazione a farmaci antisecretori antistaminici
quali famotidina (0,5 mg/Kg EV ogni 12 ore) o ranitidina (1 mg/Kg ev ogni 8 -12 ore) nei primi 3 –
5 giorni dall’inizio della somministrazione. La famotidina è tra gli H2 antagonisti il farmaco che
possiede maggior efficacia terapeutica abbinata ad una più lunga durata d’azione. La famotidina
infatti appare 32 volte più potente della cimetidina e 4,5 volte più della ranitidina. Gli antagonisti H2
sono inibitori reversibili che influiscono sulla concentrazione di H+ e pepsina a livello delle
secrezioni gastriche, la loro azione è immediata (circa 1 ora dalla somministrazione EV) e correlata
alla dose e al tempo di somministrazione (almeno due volte al giorno) (tabella VII).
Gestione alimentare
La grave infiammazione del tessuto pancreatico implica una fondamentale alterazione del
metabolismo di base quale l’instaurarsi di uno stato catabolico connesso alla perdita significativa di
azoto proteico11,41. Nella pancreatite grave una serie di fattori contribuiscono all’impossibilità di
provvedere alle necessità energetiche attraverso l’alimentazione spontanea: la presenza di dolore,
nausea, vomito e le condizioni compatibili con una diminuita peristalsi gastro-intestinale (ileo
paralitico) quali la grave disidratazione e la diminuzione della perfusione periferica. In aggiunta la
necrosi tissutale e lo sviluppo di condizioni diabetogene conseguenti al grave stato infiammatorio
del tessuto pancreatico possono gravare in modo esasperato sull’aumento delle richieste
energetiche41. Studi sperimentali nell’uomo e nel cane documentano come lo stato di inappetenza –
anoressia sia significativamente associato ad atrofia della mucosa intestinale, incremento del tasso
di cellule intestinali in apoptosi, alterazione della composizione della mucina prodotta dalle globet
cells site nella porzione più profonda delle cripte intestinali ed alla drastica riduzione del trasporto
di aminoacidi quali glutammina e arginina. L’insieme complessivo di queste alterazioni conduce
alla perdita di integrità ed all’aumento della permeabilità della barriera intestinale, condizioni che
sono alla base dello sviluppo della traslocazione batterica ed in maniera particolare contribuiscono
all’estensione dello stato infiammatorio ed allo sviluppo di SIRS in soggetti affetti da pancreatite
grave41,42. NPO (Nihil per os), “niente per bocca” rappresenta un concetto storico nel trattamento
della pancreatite acuta nell’uomo e nel cane riguardante la necessità di mettere “a riposo” l’attività
esocrina delle cellule pancreatiche dal feed-back positivo dovuto alle stimolazioni provenienti dalla
presenza dei vari principi nutritivi all’interno del lume intestinale e proteggere così il parenchima
pancreatico dall’estensione del processo autodigestivo. Questa teoria è stata in questi ultimi anni
messa in discussione da quanto riportato in vari studi sperimentali e clinici43,44 in base ai quali le
secrezioni pancreatiche esocrine appaiono fondamentalmente diminuire in corso di pancreatite ed in
genere durante tutte le infiammazioni gravi a carattere sistemico. Inoltre studi condotti sul cane
contestano l’esistenza di un significativo feed-back positivo tra la presenza di nutrimento nel lume
del duodeno e del digiuno e l’aumento delle secrezioni esocrine pancreatiche43,50. La presenza di
alimento nel lume intestinale viene indicata come il principale stimolo alla rigenerazione della
mucosa intestinale, alla liberazione dei fattori di crescita ed al ripristino di un adeguato flusso
sanguigno. Inoltre l’alimentazione enterale appare in grado di ridurre la produzione di citochine di
origine splancnica, modulare la risposta infiammatoria acuta e ridurre la perdita di proteine
mediante l’attenuazione del catabolismo. Nella gestione della pancreatite grave è dunque
fondamentale provvedere in maniera precoce alle necessità energetiche connesse al grave stato
infiammatorio e parimenti al mantenimento dell’integrità della barriera gastro-intestinale. Vari
modelli sperimentali di pancreatite nel cane hanno dimostrato i vantaggi connessi all’utilizzo
dell’alimentazione enterale (EN), intraluminale, rispetto l’impiego della nutrizione parenterale
(PN), endovenosa, riguardo alla modulazione dell’infiammazione pancreatica e alla diminuzione del
rischio di traslocazione batterica44. Inoltre studi clinici comparativi45,46 nell’uomo hanno confermato
i vantaggi della EN nella riduzione dell’insorgenza delle complicazioni batteriche e dei tempi
dell’ospedalizzazione rispetto alla PN. Mancano ad oggi studi di revisione sistematica e di metaanalisi che comparino EN e PN allo stato di digiuno completo e valutino in maniera più oggettiva
l’efficacia terapeutica in modo indipendente dalle complicazioni connesse alle diverse tecniche
nutrizionali (PN/EN).
Nutrizione Parenterale
La nutrizione parenterale consiste nella somministrazione per via endovenosa di principi nutritivi
elementari quali glucosio, aminoacidi e lipidi a scopo energetico. Viene distinta in nutrizione
parenterale totale (TPN) e parziale (PPN) a seconda della quantità di calorie apportate in relazione
alle richieste energetiche identificate in base al calcolo del RER (Resting Energy Requirement)
mediante la seguente formula RER = 30 x (peso corporeo Kg) + 70 per animali compresi tra i 3 ed i
25 Kg, RER = 70 x (peso corporeo Kg)0,75 per animali sotto i 3 Kg o sopra i 25 Kg. Nella TPN
vengono somministrati per via venosa centrale (vena giugulare) le quantità di glucosio, lipidi e
aminoacidi pari alle Kcal indicate dalla RER, nella PPN la somministrazione può avvenire per via
venosa periferica (vena cefalica, vena safena) e le quantità in Kcal sono pari al 70% della RER
(tabella VIII). Nei soggetti affetti da pancreatite grave l’utilizzo della nutrizione parenterale è
limitato dal rischio d’insorgenza delle complicazioni connesse alla gestione del catetere, allo
sviluppo di alterazioni legate al metabolismo, all’osmolarità plasmatica e agli squilibri elettrolitici
(tabella IX). La PPN è la forma di nutrizione parenterale maggiormente utilizzata nei soggetti affetti
da pancreatite grave in relazione alla minor concentrazione osmolare e al minor impatto metabolico.
La PPN viene utilizzata soprattutto in quei soggetti che sviluppano una completa intolleranza
riguardo alla EN in tutte le sue forme e laddove persista uno stato di prolungata anoressia (> 4-5
gg). La somministrazione delle necessarie calorie in PPN dovrebbe avvenire sempre in maniera
graduale e progressiva per evitare complicazioni legate allo sviluppo di nausea e di vomito e delle
alterazioni elettrolitiche compatibili (Na, P, K). Il volume di nutrizione parenterale viene calcolato
in base al 30% della RER al primo giorno di somministrazione, al 50% della RER al secondo
giorno fino alla somministrazione del 70% della RER al terzo giorno. L’aumento progressivo del
volume e della quantità delle calorie è reso possibile dalla valutazione del grado di tolleranza del
paziente alla somministrazione PPN (assenza dei sintomi e delle alterazioni elettrolitiche e
glicemiche). Le soluzioni per la PPN hanno caratteristiche di osmolarità compatibili con l’impiego
venoso periferico (vena cefalica, vena safena) il che comporta l’utilizzo di soluzioni di partenza a
ridotta osmolarità (es. glucosio al 5% piuttosto che soluzioni al 50%) e l’impiego di elevati volumi
d’infusione (1500 ml per 20 Kg di peso corporeo nel cane). Per questo motivo le soluzioni PPN
vengono somministrate preferibilmente in infusione continua ad una velocità di 2 – 3 ml/Kg/ora.
Nutrizione Enterale
L’impiego della EN nella pancreatite grave del cane avviene mediante il posizionamento nelle
prime 12 ore dal ricovero di una sonda enterale preferenzialmente per via naso-digiunale, gastrodigiunale o naso-gastrica. La nutrizione enterale digiunale trova impiego in tutti quei pazienti dove
la somministrazione gastrica non viene tollerata. La EN digiunale può essere effettuata per via
chirurgica laparotomica o transcutanea, ma le complicazioni legate all’invasività delle procedure e
allo stress esercitato sul paziente possono risultare importanti (peritonite settica, infiammazioneinfezione della ferita chirurgica, dislocamento ed occlusione della sonda) e tali da sconsigliarne il
ricorso. Metodi alternativi nel posizionamento della sonda digiunale vedono l’utilizzo
dell’endoscopia e della fluoroscopia47,48 e riconoscono tre diverse tecniche: a) tecnica “ pull- along”
per la quale si rende necessaria l’assistenza endoscopica e l’utilizzo di pinze endoscopiche
“grasping-forceps” di solito a dente di topo o ad alligatore con cui agganciare l’estremità della
sonda digiunale alla quale può essere applicata una sutura fino al posizionamento della stessa in
digiuno; b) tecnica di “Seldinger” che prevede l’iniziale posizionamento in endoscopia o
fluoroscopia di una sonda-guida nel digiuno cui far seguire quello della sonda alimentare; c) tecnica
“push-along” che prevede il posizionamento nel digiuno attraverso la spinta manuale diretta della
sonda enterale fino ed attraverso il piloro, passaggio che può essere facilitato dall’utilizzo in
endoscopia delle “grasping-forceps” utili nel direzionare la punta della sonda. Il posizionamento
della sonda naso-digiunale prevede necessariamente l’impiego dell’anestesia generale (es.
butorfanolo 0,05mg/Kg IV + diazepam o lorazepam 0,5 mg/Kg EV + propofol 2 – 6 mg/Kg EV e
mantenimento in isofluorano ed ossigeno) e l’utilizzo di sonde enterali specifiche (Entriflex,
Dobbhoff, Fredrick Miller) del diametro medio di circa 8 French e di materiale anallergico, elastico
e distendibile al fine di evitare il rischio di complicazioni quali l’infiammazione della mucosa
nasale, lo stimolo allo starnuto, epistassi, rottura dei punti di sutura con dislocazione della sonda,
occlusione del lume dovuto ad ostruzione secondaria alla somministrazione del cibo o alla
formazione di restringimenti o pieghe angolari48. La nutrizione digiunale presenta alcune difficoltà
legate alla disponibilità delle strumentazioni necessarie (endoscopio o fluoroscopio), alla
realizzazione tecnica e ai tempi di esecuzione (in media 35 – 40 minuti). Recentemente uno studio
su 10 cani affetti da pancreatite grave ha dimostrato come la nutrizione enterale pre-pilorica
(gastrica) condotta per via esofagostomica possa essere considerata una valida alternativa
all’alimentazione digiunale in quanto facile, di rapida esecuzione e non associata a rilevanti
complicazioni quali vomito, nausea o dolore addominale
42
. Le diete enterali destinate al supporto
nutrizionale in pazienti affetti da pancreatite grave presentano caratteristiche specifiche correlate
all’elevato grado di digeribilità e di assorbimento, all’elevata efficienza nell’utilizzo metabolico e
nella riduzione del residuo alimentare, alla facilità di somministrazione. La nutrizione enterale in
soggetti anoressici deve inoltre essere ben tollerata dalla mucosa gastro-intestinale per non esitare
nell’aggravamento dello stato irritativo-flogistico preesistente. Nei cani affetti da pancreatite acuta
l’alimento enterale ha la primaria funzione di soddisfare le necessità caloriche secondarie al grave
stato infiammatorio, corrispondere ai requisiti di elevata digeribilità compatibili con la via di
somministrazione preferenziale (naso-digiunale, naso-gastrica) ed attenersi alle principali
caratteristiche qualitative (es. ridotto tenore in grassi e fibra non digeribile, aumentato tenore
proteico) che possano apportare i benefici diretti all’integrità della mucosa intestinale con il minimo
grado di stimolazione dell’attività pancreatica. In merito a quest’ultima considerazione, viene
evidenziato come, ad oggi, non esistano studi nel cane che documentino in maniera chiara l’effetto
delle varie combinazioni dietetiche sulla risposta infiammatoria pancreatica e sulla stimolazione
dell’attività pancreatica. Interessante quanto riportato in un recente studio condotto su cani sani
dove non è apparso significativo lo stimolo derivante dalla somministrazione di diete a vario
contenuto in grasso sull’attività esocrina pancreatica valutata attraverso la concentrazione sierica
del TLI e del cPLI50. Attualmente le diete commerciali utilizzate nella nutrizione enterale sono
numerose e principalmente suddivisibili in due gruppi: le diete polimeriche, che trovano indicazione
nei pazienti con una mantenuta funzionalità gastro-intestinale e le diete a formulazione definita
rivolte a quelle condizioni associate al ridotto assorbimento intestinale. Le diete polimeriche
contengono macronutrienti proteici quali caseina, soia, proteine dell’uovo, trigliceridi a medialunga catena, carboidrati complessi, vitamine idro e liposolubile ed elettroliti, con una densità
calorica pari a 1ml/1,5 Kcal ed una osmolarità media di circa 350mOsm/Kg. Sono indicate
soprattutto per vie di somministrazione naso-esofagea, naso-gastrica o gastrica percutanea (PEG) in
quei soggetti dove lo stato di anoressia non è prolungato e l’integrità funzionale del tratto gastroenterico si ritiene mantenuta. Varie sono le formulazioni commerciali che possono trovare
corrispondenza nell’alimentazione enterale naso-gastrica, naso-esofagea o gastrica-transcutanea
come diete polimeriche (vedi tabella X). Le diete a formulazione definita, invece, contengono di
solito peptidi e principi nutritivi elementari, polimerici in forma predigerita (es. Peptamen Nestlè
Health care). La fonte proteica è rappresentata da peptidi e da aminoacidi, i carboidrati sono
maggiormente oligosaccaridi o monosaccaridi, basso è il contenuto in grassi che sono
prevalentemente costituiti da trigliceridi a media-catena, presenti inoltre complessi vitaminici,
amminoacidici ed elettroliti. Le diete a formulazione definita trovano generale indicazione nei
soggetti affetti da patologie multi-organiche con alterata funzionalità gastro-intestinale e possibile
coinvolgimento sistemico e sono impiegate nella somministrazione naso-digiunale, esofagodigiunale e gastro-digiunale. Ciononostante recenti studi hanno valutato l’impiego di diete
polimeriche liquide (es. Clin Care Abbott Animal Health) nell’alimentazione digiunale senza
evidenziare differenze significative riguardo la presenza di effetti collaterali quali nausea e vomito e
l’andamento clinico-prognostico. Notevole importanza riveste la supplementazione di complessi
amminoacidici essenziali quali arginina (350 mg/giorno), glutammina (> 500 mg/giorno) e taurina
(> 250mg /giorno) nella nutrizione enterale dei cani affetti da pancreatite grave in ragione della
sostanziale alterazione del profilo amminoacidico rappresentata dalla carenza di amminoacidi
ramificati (BCAA) (arginina, serina, glicina, metionina, glutammina, alanina, citrullina) e
dall’alterato rapporto BCAA/AAA (aminoacici aromatici, fenilalanina, tirosina) compatibili con la
gravità dello stato infiammatorio51. Le linee guida generali per la somministrazione della EN sono
sommariamente descritte in tabella XI. Le quantità in Kcal da fornire con la EN nel cane affetto da
pancreatite grave possono essere quelle espresse dal calcolo della MER (Metabolic Energy
Requirements), ottenuto dal prodotto della RER [Resting Energy Requirement = 30 x (peso
corporeo Kg) + 70 per animali compresi tra i 3 ed i 25 Kg, RER = 70 x (peso corporeo Kg)0,75 per
animali sotto i 3 Kg o sopra i 25 Kg ] per un fattore che correla le necessità energetiche alla stato di
malattia ed è pari a 1,3 (MER = RER x 1,3) . La quantità in Kcal determinata dalla MER viene
quindi convertita in mL/Kg/ giorno a seconda della densità calorica caratteristica della dieta enterale
considerata (es. Clini Care = 1 Kcal /1,0 ml, se 481 Kcal sono le Kcal espresse dalla MER di un
cane di 10 Kg, 481 ml è il volume di EN da somministrare al giorno). Il volume (ml) ottenuto può
essere somministrato in due modalità diverse, attraverso boli intermittenti intervallati da 4 – 6 ore
l’uno dall’altro o attraverso la somministrazione continua (ml/ora). La somministrazione enterale
continua appare preferibile a quella intermittente per la minor incidenza di complicazioni legate alla
quantità di volume somministrato e all’impatto sulla mucosa gastro-intestinale ed è quindi associata
ad un grado maggiore di tolleranza da parte del paziente. L’alimentazione enterale deve comunque
seguire una somministrazione graduale e progressiva in modo da non provocare nel paziente
sintomi quali vomito, nausea, dolorabilità addominale. Nelle prima somministrazione il volume
giornaliero deve essere pari circa a 1/3 della MER totale calcolata, la quota calorica viene quindi
aumentata progressivamente nei due giorni a seguire fino ad ottenere la somministrazione del 100%
della MER giornaliera. La somministrazione enterale può avvenire attraverso l’uso di pompe
specifiche per EN (es. Medfusion 2012, Kangaroo), ideali per ottenere un’infusione costante, o per
semplice caduta utilizzando una sacca (bottiglia) vuota di fluidi collegata alla sonda alimentare
attraverso un deflussore. La dieta non deve essere somministrata fredda ma ad una temperatura
compresa tra i 25 ed i 35°C per evitare contrazioni o crampi intestinali ed occorre effettuare
costante pulizia del lume della sonda alimentare mediante l’infusione di 3- 5 ml di soluzione
fisiologica tiepida prima e dopo l’utilizzo. Il pasto enterale deve essere controllato e sostituito al
massimo ogni 8 ore per evitare alterazioni organolettiche e igieniche dello stesso. Il paziente viene
strettamente controllato dal punto di vista clinico per escludere lo sviluppo di complicazioni quali
sintomi gastro-enterici (vomito, diarrea, dolorabilità addominale), e laboratoristici (glicemia,
alterazioni elettrolitiche, Na, K, P) in particolare durante e dopo la somministrazione di diete
enterali ad osmolarità ed densità calorica elevate e/o di volumi considerevoli.
Corticosteroidi
I corticosteroidi sono stati per molto tempo considerati fra i farmaci potenzialmente in grado di
indurre pancreatite acuta nel cane in merito all’ associazione tra l’aumento degli enzimi pancreatici
non specifici (amilasi e lipasi sieriche) e l’impiego di desametasone riportata in alcuni tra i primi
studi condotti sull’argomento. Questi studi peraltro non sono mai riusciti a documentare nessun tipo
di effetto diretto degli steroidi sul tessuto pancreatico52. Anche se teoricamente ogni farmaco è in
grado di scatenare pancreatite acuta nel cane attualmente non vi sono dimostrazioni evidenti
riguardo la somministrazione dei corticosteroidi. Il ruolo dei corticosteroidi nella terapia della
pancreatite è ad oggi riconsiderato alla luce dell’ evidente azione esplicata dagli stessi sulla totalità
delle vie dell’infiammazione. Infatti i corticosteroidi esplicano un potente effetto anti-infiammatorio
attraverso l’inibizione del rilascio dei mediatori pro-infiammatori e la riduzione a) del sequestro dei
neutrofili a livello del circolo polmonare, b) dell’adesione leucocitaria alla superficie endoteliale a
livello dei capillari polmonari, c) del rilascio di elastasi e dei radicali liberi dai neutrofili attivati d)
della permeabilità vascolare.
Recentemente è stato proposto un ruolo anti-infiammatorio specifico dei corticosteroidi nei
confronti della pancreatite relativamente alla capacità di aumentare il grado di apoptosi e di
conseguenza la produzione di proteine-associate alla pancreatite (PAP) che eserciterebbero un
effetto protettivo sul tessuto pancreatico nei confronti dell’infiammazione53. Un’ altra possibile
indicazione dell’impiego dei corticosteroidi nella pancreatite acuta grave è in relazione allo
sviluppo dell’insufficienza surrenalica secondaria al grave stato infiammatorio. La CIRCI
(Critical Illness-Related Corticosteroid-Insufficiency) si verifica in quelle condizioni di assoluta
resistenza tissutale agli effetti dei corticosteroidi che possono incorrere a seguito di un grave e
prolungato stato infiammatorio54. In particolare l’impiego di idrocortisone a basso dosaggio è
addirittura raccomandato nello shock ipolemico endotossico nell’uomo in caso di ipotensione
non responsiva alla terapia convenzionale (fluidi e farmaci vasopressori), e del metilprednisone
nel danno polmonare acuto55. L’impiego dei corticosteroidi in corso di pancreatite nell’uomo e
nel cane è ancora oggetto di valutazione.
Punti chiave
 Nel cane la predisposizione genetica non è ancora del tutto chiarita, i fattori di rischio
principali sono legati alle condizioni di ischemia-ipoperfusione d’organo, alla dieta, obesità,
somministrazione di farmaci, condizioni che favoriscono il reflusso pancreatico.
 Anoressia, dolore addominale, vomito sono i segni clinici aspecifici che accompagnano le
forme clinicamente “evidenti” di pancreatite. Le forme lievi di solito presentano
sintomatologia da assente a lieve
 Il coinvolgimento di vari organi ed apparati è associato a pancreatite grave e comporta una
prognosi peggiore.
 Le alterazioni emato-biochimiche sono aspecifiche e per lo più legate allo stato di
ipoperfusione d’organo-ipovolemia e allo sviluppo di una malattia infiammatoria sistemica.
 Gli aspetti più significativi di diagnostica per immagine sono rappresentati dai rilievi
ecografici che hanno una sensibilità e specificità pari al 68%.
 L’indagine ecografica, oltre che operatore e strumento dipendente, mostra differenti aspetti
in base alla gravità, durata e diffusione dell’infiammazione tissutale pancreatica e
peripancreatica
 L’aumento delle lipasi pancreatiche specifiche cPL rappresenta il test più sensibile per la
diagnosi di pancreatite canina.
 La gestione della pancreatite del cane comprende:
Terapia fluida per il ripristino della perfusione periferica e della funzionalità del
microcircolo attraverso la somministrazione di cristalloidi e colloidi in associazione.
Gestione del dolore mediante l’utilizzo di analgesici adeguato all’intensità del dolore
viscerale (spt oppiodi).
Gestione del vomito e terapia antiacida (uso di antiemetici ad azione centrale e di
antiacidi efficaci).
Gestione Alimentare: ruolo centrale dell’alimentazione Enterale in caso di pazienti
anoressici. Alimentazione Parenterale in caso di intolleranza alla prima ed per stati di
anoressia prolungata.
Bibliografia
1) STEINER JM, Canine Pancreatic Disease, In Textbook of Veterinary Internal Medicine,
Ettinger SJ, Feldmann EC (eds) Saunders Elsevier, 7^ ed. Vol. 2: 1695-1701 2010
2) HESS RS, KASS PH, VAN WINKLE TJ, WASHABAU RJ. Evaluation of risck factors for
fatal acute pancreatitis in dogs. Journal of American Veterinary Medical Association, 214
(1):46-51, 1999
3) MANSFIELD C. Pathophysiology of Acute Pancreatitis: Potential application from
experimental models and Human Medicine to Dogs. Journal Veterinary Internal Medicine,
26:875-887, 2012
4) DIMAGNO EP, CHIARI S. Acute pancreatitis. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisemger MH
(eds) Gastrointestinal and liver disease. Philadelphia,WB Saunders. 913-941. 2002
5) BISHOP MA, JORG JM, LISA EM et al. Evaluation of the trypsinogen cationic gene for
potential mutations in miniature Schnauzer with pancreatitis. The Canadian journal of
Veterinary Research. 68:315-318, 2004
6) WATSON PJ, ROULOIS A, SCASE T, et al. Characterization of chronic pancreatitis in
English Cocker Spaniels. Journal of Veterinary Internal Medicine, 25(4):797-804, 2011
7) LEM KY, FOSGATE GT, NORBY B, at al. Associations between dietary factors and
pancreatitis in dogs. Journal of American Veterinary Medical Association, 233:1425-1431,
2008
8) XENOULIS PG, SUCHODOLSKI SJ, SWIN E, et al. Correlation of serum triglyceride and
canine lipase immunoreactivity (cPLI) concentration in Miniature Schnauzer. Journal of
Veterinary Internal Medicine, 20: 750-751, 2006
9) MÖHR AJ, LOBETTI RG, VAN DER LUGT JJ. Acute pancreatitis: a newly recognised
potential complication of canine babesiosis. Journal Sud African Veterinary Association,
71(4):232-9, 2000.
10) MICH PM, HELLYER PV. Objective, categoric methods for assessing pain and analgesia. In
Textbook of Veterinary Pain Management, Gaynor JS, Muir WW (eds), Mosby Elsevier 2^ ed.
Cap. 6: 78-109, 2009
11) MANSFIELD CS, FLEUR EJ, ROBERTSON ID, Development of severity index for dogs with
acute pancreatitis. Journal of American Veterinary Medical Association, 233 (6):936-944. 2008
12) HESS RS, SAUDERS HM, VAN WINKLE TJ, et al. Clinical, clinical-pathologic,
radiographic and ultrasonographic abnormalities in dogs with fatal acute pancreatitis: 70
cases (1986-1995). Journal of American Veterinary Medical Association, 213(5). 665-70. 1998
13) PASTORE GE, LAMB CR, LIPSCOMB V. Comparison of the results of abdominal ultrasound
and exploratory laparotomy in the dog and cat. Journal of American Hospital Association,
43(5): 264-269, 2007
14) LAMB CR. Pancreatic edema in dogs with hypoalbuminemia or portal hypertension. Journal of
Veterinary Internal Medicine, 13(5):498-500, 1999
15) NEWMAN SJ, STEINER JM, WOOSLEY K, et al. Correlation of age and incidence of
pancreatic exocrine nodular hyperplasia in the dog. Veterinary Pathology, 42(4):510-3
16) SPILLMANN T, LITZLBAUER HD, MORITZ A, et al: Computed tomography and
laparoscopy for the diagnosis of pancreatic diseases in dogs, Proceedings of the 18th Forum of
the ACVIM, Seattle, p 485, 2000,
17) JAEGER JQ, MATTOON JS, BATEMAN SW, et al. Combined use of ultrasonography and
contrast enhanced computed tomography to evaluate acute necrotizing pancreatitis in two dogs.
Veterinary Radiology and ultrasound, 44(1):77-79, 2003
18) KOOK PH, BALOI P, RUETTEN M, et al. Feasibility and safety of endoscopic ultrasound fine
needle aspiration of the pancreas in dog. Journal of Veterinary Internal Medicine, 26(3):513517, 2012
19) STEINER JM, WILLIAMS DA. Development and validation of a radioimmunoassay for the
measurement of canine pancreatic lipase immunoreactivity in serum of dogs. American Journal
of Veterinary Research, 64: 1,237- 1, 241, 2003
20) STEINER JM, TEAGUE SR, WILLIAMS DA. Development and analytic validation of an
enzyme-linked immunoassay for the measurement of canine pancreatic lipase immunoreactivity
in serum. Canadian Journal of Veterinary Research, 67: 175-182, 2003
21) STEINER JM, NEWMAN SJ, XENOULIS PG, et al. Sensitivity of serum markers for
pancreatitis in dogs with macroscopic evidence of pancreatitis. Veterinary Therapeutics, 9:263272, 2008
22) MANSFIELD CS, ANDERSON GA, O’HARA AJ. Association between canine specific
pancreatic lipase (Spec-cPLTm) and histologic exocrine pancreatic inflammation in dogs:
assessing specificity. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation. 2012 (in stampa).
23) HAWORTH M, SWINDELLS K, HOGOOD G, et al. Clinical utility of SNAP cPL in dogs with
acute abdominal disease (abstract). Australian College of Veterinary Scientist, College Science
Week Proceedings. 2011
24) McCORD K, MORLEY PS, ARMSTRONG J, et al. A Multi-Institutional Study Evaluating the
Diagnostic utility of Spec cPLTM and SNAP®cPLTM in Clinical Acute Pancreatitis in 84 Dogs.
Journal of Veterinary Internal Medicine, 26: 888-896, 2012
25) TRIVEDI S, MARKS SL, KASS PH, et al. Sensivity and Specificity of Canine PancreasSpecific Lipase (cPLI) and Others Markers for Pancreatitis in 70 Dogs with and without
Histopathologic Evidence of Pancreatitis. Journal of Veterinary Internal Medicine, 25: 12411247, 2011
26) MANSFIELD CS, Clinical diagnosis and Management of Canine Acute Pancreatitis, In
Companion Animal Nutrition Summit, Nestlé Purina, The Gastrointestinal Tract in Health and
Disease, pre-print, 61-69. 2012
27) MANSFIELD CS. Specificity and sensivity of serum caninum pancreatic elastase-1
concentration in the diagnosis of pancreatitis. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation,
23:691-697. 2011
28) TRIKUDANATHAN G., NAVANEETHAN U, SWAROOP V S. Current Controversies in
Fluid Resuscitation in Acute Pancreatitis. A Systematic Review. Pancreas, 41: 827-834, 2012
29) YU DH, NOH DH SONG RH, et al. Ethyl Pyruvate Downregulates Tumor Necrosis Factor
Alplha and Interleukin (IL)-6 and Up-regulates IL-10 in Lipopolysaccharide-Stimulated Canine
Peripheral Blood Mononuclear Cells. Journal of Veterinary Medical Science, 72(10): 13791381, 2010
30) HOPPER K, SILVERSTEIN D, BATEMAN S. Shock Syndromes. In Di Bartola (ed) Fluid,
Electrolyte, and Acid-Base disorders in Small Animal Practice, 4^ ed, Elsevier Saunders: 564569, 2012
31) FREITAG M, STANDK TG, KLEINHANS H et al. Improvement of impaired microcirculation
and tissue oxygenation by hemodilution with hydroxyethyl starch plus cell-free hemoglobin in
acute porcine pancreatitis. Pancreatology, 6(3): 233-239, 2006
32) HONENHAUS AE. Blood transfusion and blood substitutes. In Di Bartola (ed) Fluid,
Electrolyte, and Acid-Base disorders in Small Animal Practice, 4^ ed, Elsevier Saunders: 587,
2012
33) WEATHERTON LK, STREETER EM. Evaluation of fresh frozen plasma administration in
dogs with pancreatitis: 77 cases (1995-2005). Journal of Veterinary Emergency and Critcal
Care (San Antonio). 19:617.622
34) SNOW SJ, ARI JUTKOWITZ L, BROWN AJ. Trends in plasma transfusion at a veterinary
teaching hospital: 308 patients (1996-1998 and 2006-2008). Journal of Veterinary Emergency
and Critcal Care (San Antonio) 20(4):441-5, 2010
35) KARANIJA ND, WIDDINSON AL, LUTRIN FJ, et al. The effect of dopamine in a model of
biliary acute hemorragic pancreatitis. Pancreas. 6: 392-397
36) PASTOR CM, FOSSARD JL. Are genetically modified mice useful for the understanding of
acute pancreatitis? Fed of American Societes for Exp Biol J. 15: 893-897, 2001
37) OGILVIE GK. Dolasetron: a new option for nausea and vomiting. Journal of American Animal
Hospital Association. 36: 481-483. 2000
38) WATERFORD SD, KOLODECIK TR, THROWER EC, et al. Vacuolar ATPase regulates
zymogen activation in pancreatic Acini. Journal of Biological Chemistry. 280,5: 430-5
39) HACKET T, TUDOR S, FELIX K, et al. Effect of pantoprazolo in experimental acute
pancreatitis. Life Sciences. 87:551-557. 2010
40) TOLBERT K, BISSET S, KING A, et al. Efficacy of oral famotidine and 2 omeprazole
formulations for the control of intragastric pH in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine.
25: 47-54. 2011
41) IOANNIDIS O, LAVRENTIEVA A, BOTSIOS D. Nutrition support in acute pancreatitis.
Journal of Pancreas , 9: 373-390. 2008
42) MANSFIELD CS, JAMES FE, STEINER JM, et al. A Pilot Study to Asses Tolerability of Early
Enteral Nutrition via Esophagostomy Tube Feeding in Dogs with Severe Acute Pancreatitis.
Journal of Veterinary Internal Medicine, 25:419-425. 2011
43) NIDERAU C, NIDERAU M, LUTHEN R, et al. Pancreatic exocrine secretions in experimental
acute pancreatitis. Gastroenterology, 99: 1120-1127. 1990
44) QIN HL, SU ZD, HU LG, et al. Effect of parenteral and early intrajejunal nutrition on
pancreatic digestive enzyme synthesis, storage and discharge in dog models acute pancreatitis.
World Journal of Gastroenterology, 13: 1123-1128, 2007
45) MARIK PE, ZALOGA GP. Meta-analysis of parenteral nutrition versus enteral nutrition in
patients with acute pancreatitis. British Medical Journal, 328: 1407-1412. 2004
46) PETROV MS, KUKOSH MV, EMELYANOV NV. A randomized controlled trial of enteral
versus parenteral feeding in patients with predicted acute pancreatitis shows a significant
reduction in mortality and in infected pancreatic complications with total enteral nutrition.
Digestive Surgery, 23:336 – 344. 2006
47) CAMPBELL SA, DALEY CA. Endoscopically assisted nasojejunal feeding tube placement:
technique and results in five dogs. Journal of American Animal Hospital Association, 47(4):
e50-55. 2011
48) BEAL MW, BROWN AJ. Clinical experience utilizing a novel fluoroscopic technique for wireguided nasojejunal tube placement in dog: 26 cases (2006-2010). Journal of Veterinary
Emergency and Critical Care, 21(2): 151-157. 2011
49) CROWN DT, DEVEY JJ. Clinical experience in jejunostomy feeding tubes in 47 small animal
patients. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care, 7:7-19. 1997
50) JAMES FE, MANSFIELD CS, STEINER JM, et al. Pancreatic stimulation in healthy dogs fed
different diets. American Journal of Veterinary Research, 70: 614-618. 2009
51) CHAN DL, ROZANSKI EA, et al. Relationship among Plasma Amino-Acid, C-reactive
Protein, Illness Severity, and Outcome in Critically Ill Dogs. Journal Veterinary Internal
Medicine 23:559-563. 2009
52) IMAHORI SC, STUDLEY JG, SCHENK WG. Experimental acute pancreatitis in dogs and
effects of steroids. A light and electron microscopy study with reference to pathogenesis.
Pathology Research and Practice, 178:483-490. 1984
53) ZANGH H, KANDIL E, LIN Y-Y, et al. Targeted inhibition of gene expression of pancreatitis
–associated proteins exarcebates the severity of acute pancreatitis in rats. Scandinavian Journal
of Gastroenterology, 39: 870-881. 2004
54) PEYTON JL, BURKIT JM. Critical Illness related Corticosteroid insufficiency in a dog with
septic shock. Journal Veterinary Emergency and Critical Care, 19(3): 262-268. 2009
55) MARIK PE, PASTORES SM, ANNANE D, et al. Recommendations for diagnosis and
management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements
from an international task force by American College of Critical Care Medicine. Critical Care
Medicine, 36: 1937-1949. 2008
56) ASTE G, DI TOMMASO M, STEINER JM, et al. Pancreatitis associated in N-MethylGlucamine therapy in a dog with canine Leishmaniasis. Veterinary Research Communications,
(suppl 2) 269-272. 2005