Farmacotossicologia delle dipendenze: la cannabis
R. Pacifici
Istituto Superiore di Sanità
Roma
Cannabis (hascish, marijuana)
• Canapa (cannabis sativa):
– Principi attivi: Tetraidrocannabinolo (9THC) e altri: cannabinolo, cannabidiolo
– hashish: essudato resinoso della
pianta (fino al 50% di THC)
– Marijuana: essiccato di fiori, foglie e
piccoli steli triturati (1-5% [15%] THC)
– Olio
Cannabis Preparations – Average THC Content
Marijuana < Hashish < Sinsemilla < Hash Oil
3.6%,
7%,
>15%,
3%
max 28%
Max 24%
Max 50%
dronabinolo
100 % THC
Cannabis: marijuana e hashish
Modalità di assunzione
• Fumo:
– miscelata con il tabacco (hascish, marijuana)
ed inalata con la pipa o direttamente
(vaporizzatore)
• Uso Orale:
– preparata sottoforma di pasta, infusione, olio
• Preparazioni farmaceutiche
– Dronabinol (Marinol) è un THC sintetico: uso
orale, antiemetico
– Nabilone (derivato sintetico): uso orale,
antiemetico
Figure 1 | Chemical structures of plant-derived and synthetic compounds that bind to cannabinoid
receptors. a | Cannabinoid receptor agonists, which activate both CB1 and CB2 receptors. THC,
tetrahydrocannabinol. b | Selective CB1 antagonist (SR141716A, rimonabant) and CB2 antagonist (SR144528). c |
Selective CB1 agonist (arachidonoyl-2'-chloroethanolamide, ACEA)145 and CB2 agonist (AM1241)146.
Meccanismo d’ azione
• Agonista dei recettori cannabinoidi
• Recettori cannabinoidi: CB-1 e CB-2
– CB-1 centrale
– CB-2 periferico (linfociti)
• Influenza i processi cognitivi, la memoria,
l’analgesia, l’attività locomotoria
• In associazione con la proteina G: AMPc
• Ligando endogeno:
anandamide
(ammide dell’acido arachidonico)
Cannabis. Recettori
• Recettori cannabinoidi
– CB-1: centrale
• Gangli basali, ippocampo, cervello
• In associazione con la proteina G:
inibisce l’adenilciclasi
– CB-2: periferico
• macrofagi/monociti
– Possibile influenza dei processi
cognitivi, della memoria,
dell’analgesia, dell’attività
locomotoria ed endocrina
• Trasmissione retrograda
Tabella 1. Caratteristiche principali dei recettori CB1 e CB2
recettori CB1
recettori CB2
Localizzazione
Sistema Nervoso Centrale
Terminazioni nervose periferiche
Testicoli
Cellule del sistema immunitario
Ligando endogeno
Arachidoniletanolamide (anandamide)
Omo-linoleniletanolamide
7,10,13,16-docosatatreniletanolamide
2-arachidonil-glicerolo
2-arachidonil-glicerolo
Altri agonisti
Cannabinoidi triciclici e biciclici
9-tetraidrocannabinolo, cannabinolo,
cannabidiolo
CP-55,940, desacetil-levonantradolo
Aminoalchilindoli:
WIN-55,212
Simili al CB1, con alcune
eccezioni relative alla relazione
tra struttura e attività
Antagonisti
SR141716
AM630
AM251
LY320135
SR144528
Meccanismo intracellulare
Inibizione dell’adenilato ciclasi
Inibizione dei canali del Ca++ tipo-N
Induzione dei geni della trascrizione rapida
Inibizione dell’adenilato ciclasi
Induzione dei geni della
trascrizione rapida
Effetti farmacologici
• Sensazione di rilassatezza e benessere (ilarità)
• Mutamenti percettivi:
– Visioni e suoni più intensi
– Rallentamento temporale
• Peggioramento delle funzioni psicomotorie (interazioni).
Sonnolenza
• Iniezione congiuntivale / ptosi palpebrale
• Tachicardia, ipotensione
• Aumento dell’ appetito
• Antiemetico, broncodilatatore,
• Miscellanea di effetti depressivi (alcool) e psicotomimetici
• Questi effetti durano 2-3 ore
Effetti farmacologici della cannabis
• Effetti soggettivi (I)
– Dipendono dalla dose, dalla via di assunzione
e dalla modalità di consumo
– Molto importanti le aspettative individuali e le
esperienze pregresse
Effetti farmacologici della cannabis
• Effetti soggettivi (II)
– Benessere, euforia (“high” – “stoned”;
“ubriachezza”)
– Rilassatezza
– Risata facile
– Sensazione di lentezza nello scorrere del
tempo
– Sedazione
– Letargia
– Cambi lievi nelle percezioni dei colori,
suoni, sensazioni tattili, ...
Effetti farmacologici della cannabis
Dose THC : 23 mg
“Ubriachezza-High”
THC/atteso
THC/non atteso
PL/atteso
PL/non atteso
THC: tetraidrocannabinolo
PL: placebo
Effetti farmacologici della cannabis
• Effetti cognitivi
– Deterioramento della memoria a breve termine
– Deterioramento del rendimento psicomotorio
Alterazione del rendimento
psicomotorio nei piloti dell’aviazione
VO Leirer et al. Marijuana carry-over effects on aircraft pilot performance. Aviation, Space, and
Environmental Medicine 1991 62: 221-227.
Alterazione del rendimento
psicomotorio nei piloti dell’aviazione
Effetti farmacologici della cannabis
• Efetti fisiologici
– Aumento della frequenza cardiaca
– Irritazione congiuntivale e ptosi palpebrale
– Aumento del desiderio
– Secchezza delle fauci
– Giramenti di testa, instabilità, atassia
• Effetti fisiologici ridotti negli humani per
gli antagonisti del recettore CB-1 come il
rimonabant (SR141716)
Figure 1. Time course of SR141716 blockade of marijuana's effects for the following treatment groups: placebo SR141716/placebo
marijuana (P-SR/P-M, n = 10), active SR141716/placebo marijuana (SR/P-M, n = 10), placebo SR141716/active marijuana (P-SR/M,
n = 10), and 90-mg SR141716/active marijuana (SR-90/M, n = 6). Data are responses (mean ± SE) during the 60 minutes (heart
rate) or 65 minutes (psychological measures) after smoking. VAS indicates visual analog scale.
From: Huestis: Arch Gen Psychiatry, Volume 58(4).April 2001.322-328
Figure 2. Percent blockade (mean ± SE) of peak marijuana effects produced by single oral doses of 1 mg (n = 8), 3 mg (n = 7), 10
mg (n = 6), 30 mg (n = 6), and 90 mg (n = 6) SR141716. VAS indicates visual analog scale; asterisk, percent blockade of marijuana
effects by 90-mg SR141716 compared with placebo SR141716 (P<=.05).
From: Huestis: Arch Gen Psychiatry, Volume 58(4).April 2001.322-328
Effetti farmacologici della cannabis
• Efetti psicologici e psichiatrici
– Occasionalmente può manifestarsi ansietà
– Episodi di psicosi acuta (allucinacinazioni/
idee deliranti)
Farmacocinetica
• Buona biodisponibilità quando fumata (1530%)
• Biodisponibilità orale (5-12%)
• Distribuzione elevata (Vd = 500-2000 l). Si
accumula nel grasso
• THC metabolizzato ad 11-idrossi-THC (attivo)
e acido 11-nor-d8-THC-9-carbossilico, che è
eliminato nell’ urina, indicatore di consumo)
• emivita del THC: eliminazione in 2 giorni
• Rilevabilità nell’ urina: 1 settimana o
addirittura 1 mese nei consumatori cronici
La figura
mostra lo
schema di
biotrasformazio
ne del thc
IL THC VIENE RAPIDAMENTE TRASFORMATO IN
THC-COOH CHE RAPPRESENTA IL METABOLITA
PIU’ ABBONDANTE TROVATO NEL PLASMA E
NELLE URINE
Farmacocinetica
Intravenous (5 mg)
Smoking (19 mg)
Oral (20 mg)
0
120
240
Time (min)
360
CONCENTRAZIONI
PLASMATICHE DEL THC E DEI
SUOI METABOLITI DOPO
AVER FUMATO 1 SIGARETTA
DI MARJUANA
CONCENTRAZIONI
URINARIE DEL THC E DEI
SUOI MAGGIORI
METABOLITI DOPO AVER
FUMATO 1 SIGRETTA DI
MARJUANA (CUT-OF 2NG/ML)
CONCENTRAZIONI DI PICCO DI THCCOOH NELLE URINE DOPO
AVER FUMATO UNA SOLA SIGARETTA CON MARIJUANA ALLA
CONCENTRAZIONE DI 1,75% E 3,55% DI 9 THC (N=6)
•Dose 1,75% THC
Concentrazione
Tempo
89,8 n/ml THCCOOH
7,7 ore
•Dose 3,55 % THC
Concentrazione
Tempo
153,4 ng/ml THCCOOH
13,9 ore
ESCREZIONE
URINARA DEI
METABOLITI DEI
CANNABINOIDI IN 3
SOGGETTI CHE
HANNO FUMATO 1
SIGARETTA DI
MARJUANA
IL PICCO ESCRETORIO SI OSSERVA DOPO 1-5 ORE
DALL’ASSUNZIONE DELLA SOSTANZA E LE
CONCENTRAZIONI URINARIE RIMANGONO
MISURABILI PER ALCUNI GIORNI,POICHE’
SUPERIORI AI VALORI SOGLIA
TEMPO DI RILEVAMENTO DEI METABOLITI DELLA MARIJUANA
NELLE URINE CON 6 DIVERSE METODICHE IMMUNOCHIMICHE
Dose 1,75% THC
Cut-off
Ore
100 ng/ml
6,5 ± 1,8
50 ng/ml
18,7 ± 2,7
20 ng/ml
51,0 ± 16,2
Dose 3,55% THC
Cut-off
Ore
100 ng/ml
21,1 ± 4,8
50 ng/ml
45,7 ± 3,6
20 ng/ml
92,6 ± 14,5
J Anal Toxicol 19: 443-449 (1995
CONCENTRAZIONE
DEL THC NEL FLUIDO
ORALE PRELEVATO
DALLA PARTE DESTRA
E SINISTRA DELLA
CAVITA’ ORALE DOPO
AVER FUMATO UNA
SIGARETTA CON
CONCENTRAZIONE DI
THC=20-25.MG
DOPO 1 ORA LA CONCENTRAZIONE DI THC E’
MASSIMA (60NG/ML) SUCCESSIVAMENTE SCENDE
FINO A TORNARE NEI VALORI SOGLIA VERSO LE
24 ORE
COMPARAZIONE TRA LA
CONCENTRAZIONE DI THC
NEL PLASMA E NEL FLUIDO
ORALE IN 10 SOGGETTI
CHE HANNO FUMATO UNA
SIGARETTA DI MARJUANA
CONTENENTE 20-25 MG DI
THC
Cannabis: Neurobiologia dell’abuso
• Azione a livello della via mesocorticolimbica
– Incrementa la concentrazione di DA nel Nucleus
accumbens
– Diminuisce a causa degli antagonisti cannabinoidi
– Diminuisce per il naloxone e naloxonazina (relazione
con i recettori opioides 1)
– Knockout CB-1:
• Non presenta astinenza da cannabinoidi diminuisce la gravità
dell’astinenza da oppioidi
• Astinenza: si osserva un aumento CRF
% change in accumbens DA
Cannabis: Neurobiologia dell’abuso
Aumento della dopamina nel NA
1.0 mg/kg THC
0.5 mg/kg THC
Vehicle
150
100
Injection
0
40
80
Time (min)
120
Reazioni avverse
• Tolleranza / dipendenza /intossicazione
– Non esiste trattamento per la dipendenza. Terapia sintomatica
• Non produce sindrome di astinenza
• Uso cronico:
– Disturbi psichiatrici: incertezze nelle relazioni dirette (psicosi,
ansietà)
– Alterazione dei livelli di attenzione / memoria
– sindrome amotivazionale:
• Indifferenza al lavoro o allo studio, con peggioramento nel
rendimento lavorativo o scolastico, apatia, mancanza di energia
• Non esiste un trattamento specifico. Terapia sintomatica
• Interazione con alcohol ed altri sedativi
• Complicazioni del tabacco
• Intossicazione: poco frequente. ansietà, panico, psicosi.
terapia sintomatica
• Effetti fetotossici e alterazioni conduttuali
Reazioni avverse
Disturbi in relazione al consumo di cannabis secondo DSM-IV
Disturbi causati dal consumo di cannabis
304.30 Dipendenza dalla cannabis
305.20 Abuso di cannabis
Disturbi indotti dalla cannabis
292.89 Intossicazione da cannabis
Specificare se predominano le alterazioni percettive
292.81 Delirio per intossicazione da cannabis
292.11 Disturbo psicotico indotto dalla cannabis, con idee deliranti
Specificare se: dall’ inizio durante l’ intossicazione
292.12 Disturbo psicotico indotto dalla cannabis, con allucinazioni
Specificare se: dall’ inizio durante l’ intossicazione
292.89 Stati d’ansia indotti dalla cannabis
Specificare se: dall’ inizio durante l’ intossicazione
292.9 Disturbi relazionali senza specificare se indotti dalla cannabis
Dipendenza
– Riconosciuta come un disturbo nel consumo nel DSMIV-TR
– Dei 7 criteri che definiscono la dipendenza compaiono
generalmente (almeno 3):
• Tolleranza
• Consumo di notevoli quantità, con impiego di molte ore
nell’arco della giornata per il reperimento ed il consumo della
sostanza
• Interferenza con le diverse attività sociali, lavorative o
ricreative
• Persistenza nel consumo anche quando intervengono problemi
fisici o psicologici
• Non si manifesta una sindrome di astinenza riconosciuta dal
DSM-IV-TR (dipendenza fisica)
Astinenza
– Non riconosciuta come
disturbo indotto dalle
sostanze nel DSM-IV-TR
– Nei forti consumatori è possibile definire un insieme di
sintomi al momento in cui si interrompe l’assunzione
di cannabis, il cui significato clinico non è tuttavia
chiaro
– Può manifestarsi irritabilità, ansia, diminuzione del
desiderio, difficoltà nel dormire, perdita di peso o
calo del tono dell’umore. Desiderio di consumare altre
varietà
– Si manifesta entro i primi 10 giorni dal momento in
cui si interrompe il consumo e può durare fino ad un
mese
Tolleranza
• Chiaramente dimostrata negli animali
• Sembra che possa manifestarsi nell’uomo a
seguito di somministrazioni ripetute o croniche
di notevoli quantità
Tolerance to Subjective Effects: Humans
• Marijuana cigarette (3.1% THC) smoked 4 times per day
“High” Rating
75
50
25
0
Baseline
1
2
3
4
Days of Smoking Marijuana
Lungo-termine
– Sindrome amotivazionale
• Non chiaramente dimostrata
• Potrebbe dipendere da una
d’intossicazione cronica
condizione
– Alterazioni della memoria
• Studi di coorti selezionate
• Risultati di difficile interpretazione
• Sembra che siano reversibili: cessano nel
momento in cui si interrompe di fumare
– Altrazioni polmonari
– Alterazioni immunologiche
Schizofrenia ed altre alterazioni
psichiche
– Schizofrenia
• Oggetto di discussione
• E’ possibile che la cannabis scateni la
malattia in soggetti vulnerabili? Questione
non ancora risolta
• Gli schizofrenici hanno consumato più
cannabis negli anni precedenti
• Sembra che il consumo di cannabis
durante l’adolescenza incrementi il rischio
di sviluppare la schizofrenia (OR 2 –3)
– Depressione
Cannabis. Applicazioni terapeutiche
• Antiemetico: chemioterapia antineoplastica
– Prevalgono gli studi su una somministrazione per via
orale: THC (5-15 mg/m2), Dronabinol (THC), nabilone
– Correlazione tra l’ “high” e l’intossicazione. Efficacia in
pazienti con precedenti d’uso
– Efficace per il trattamento del vomito lieve-moderato. Non
esistono studi comparativi con gli antagonisti 5-HT-3
• Nelle sindromi anoressiche e nella cachessia:
stimolante dell’appetito
– pazienti malati di Aids: esistono alcuni RCT
• Spasticità: sclerosi multipla (?)
• Dolore cronico
Cannabinoidi: efficacia antiemetica (BMJ 2001; 323:1-8)
Cannabis. Applicazioni terapeutiche
• Altro:
– Glaucoma (?): riduzione pressione endoculare
– Sindrome di Gilles de la Tourette. Alterazioni del
movimento
– Asma
– Emicrania
– Stati d’ansia
– Neuroprotezione
– Antitumorale (glioma)
– Obesità (antagonista)
– Dipendenza dalla nicotina (antagonista)