Cannabis Ricreazionale e
Cannabis Medicinale.
Basi Molecolari della
Differenza
Alberto Minassi,1 Giovanni Appendino1 e Vincenzo Di
Marzo2
1 DISCAFF,Università
del Piemonte Orientale, Novara
2 Endocannabinoid Research Group, Pozzuoli (NA)
La Cannabis come pianta ambivalente:
Farmaco e/o droga?
• Piante con potenzialità di uso ricreazionale/stupefacente o
voluttuario hanno avuto un ruolo importante nella ricerca biomedica,
fornendo farmaci essenziali o leads farmaceutici per la loro scoperta
• La Cannabis ha un uso millenario come pianta medicinale. Prima
dell’inizio del periodo proibizionististico nel 1937, aveva una trentina
di indicazioni ufficiali, incluse patologie difficile da trattare ancora
oggi, quali dolore cronico, malattie neurodegenerative, anoressia ed
insonnia.
• La Cannabis è tuttavia stata a lungo “dimenticata” come pianta
medicinale, relegandola nel campo delle droghe ricreazionali.
• Gli studi recenti di chimica e farmacologia danno supporto alla ricca
letteratura anedottica sugli effetti terpeutici della Cannabis, ed
hanno portato ad una sua rivalutazione come pianta medicinale.
Piante medicinali ad uso stupefacente:
Papavero da oppio
HO
O
N
HO
Morfina
Me
Piante medicinali ad uso stupefacente:
Coca
Me
N
O
OMe
O
O
Cocaina
Piante medicinali ad uso stupefacente:
Stramonio
Me
N
O
OH
O
O
Scopolammina
Piante medicinali ad uso voluttuario:
Caffè
O
Me
O
Me
N
N
N
Me
N
Caffeina
Piante medicinali ad uso voluttuario:
Tabacco
N
N
Me
Nicotina
La Cannabis come sistema complesso
• Nella Cannabis non esiste un
singolo principio attivo, ma un
fitocomplesso, la cui proprietà
biologiche non sono ricondubili
ad un costituente singolo
• La Cannabis ha un
metabolismo “plastico”,
caratterizzato da estrema
varietà di espressione. Non
esiste una singola Cannabis,
ma tante Cannabis, a profilo
chimico diverso
I recettori dei fitocannabinoidi come
sistema complesso
• I composti attivi della Cannabis
si comportano da agonisti solo
parziali (attivano “ma non
troppo”) e interferiscono a
vicenda sulla loro azione
biologica (effetto entourage,
interazioni farmacocinetiche)
• Il sistema cannabinoide è
“diffuso” e coordina le risposte
di altri sistemi, con azione più
regolatrice che effettrice
I (Fito)Cannabinoidi
• I principi attivi della
Cannabis sono dei
meroterpeni detti
(fito)cannabinoidi
• I (fito)cannabinoidi
derivano dalla
combinazione di un
elemento terpenico
ad un fenolo di tipo
chetidico, l’olivetolo
Terpene
H
OH
H
O
THC
Chetide (olivetolo)
L’albero genealogico dei cannabinoidi.
Il cannabigerolo come patriarca
• La combinazione di
acido olivetolico e
geranilpirofosfato
general il precannabigerolo, da cui
originano poi tutti gli
altri cannabinoidi
OPP
OH
COOH
+
HO
Geranil-PP
Acido olivetolico
OH
COOH
HO
Pre-Cannabigerolo (CBG)
Una complicazione in più…
• I composti presenti
originariamente nella
Cannabis hanno un
carbonio carbossilico
sulla componente
olivetolica (posizioine 2).
• Il carbonio addizionale è
perso per riscaldamento
• THC, CBD, CBC….. non
sono composti naturali,
ma artefatti di estrazione!!
H
OH
2
COOH
H
O
THC-acido
- CO2
H
OH
H
O
THC
L’elaborazione del cannabigerolo può
generare composti diversi
H
OH
H
OH
OH
HO
HO
Cannabigerolo (CBG)
OH
H
OH
H
O
Cannabicromene (CBC)
HO
Cannabidiolo (CBD)
• Il cannabigerolo può ciclizzare con intervento dell’ossidrile fenolico
della componente olivetolica, generando cannabicromene o, dopo
ossidazione benzilica, con intervento del legame terminale della
componente terpenica, generando cannabidiolo
Il cannabidiolo può essere (formalmente)
ulteriormente ciclizzato a THC
H
OH
H
OH
OH
HO
HO
Cannabigerolo (CBG)
H
H
OH
H
OH
H
O
THC
HO
H
Cannabidiolo (CBD)
La trasformazione di CBD in THC non è mai stata dimostrata in vivo.
Il cannabigerolo è probabilmente direttamente ciclizzato a THC,
mediante un processo di doppia ciclizzazione ossidativa.
La degradazione ossidativa del THC
genera il cannabinolo
• Il cannabinolo è stato
il primo cannabinoide
ottenuto in forma pura
ed elucidato
strutturalmente
• Il cannabinolo attiva
CB1 e CB2, ma è
notevolmente meno
attivo di THC (4-10
volte)
H
OH
H
O
THC
Ossidazione
OH
O
Cannabinolo (CBN)
Relazioni biogenetiche dei
fitocannabinoidi
CBG
BD
BT
CBC
CBD
THC
CBN
• La ciclizzazione di CBG a CBD o THC dipende da isoforme diverse di
uno stesso enzima, corrispondenti a due alleli, BD e BT.
• La frequenza dei due alleli porta a piante che contengono
prevalentemente CBD, THC od una miscela dei due composti
Cannabis ricreazionale e Cannabis
medicinale hanno diverso profilo
cannabinoide
• La Cannabis
ricreazionale è
“ottimizzata” in THC, il
suo costituente
psicotropo
• La Cannabis medicinale
contiene miscele di
cannabinoidi, che
modificano l’azione del
THC, attenuandone gli
effetti psicotropi ed
ampliandone il campo di
azione biologica
I bersagli biologici dei (fito)cannabinoidi
• I (fito)cannabinoidi
interagiscono con
recettori ed enzimi
specifici, modificando
in modo reciproco la
loro azione, sia a
livello
farmacodinamico che
famacocinetico
I bersagli biologici dei (fito)cannabinoidi
sono diversi
• Recettori metabotropici (la loro azione è
mediata da secondi messaggeri): CB1,
CB2
• Recettori ionotropici (la loro azione è
mediata da ioni): TRPV1, ANKTM1
• Enzimi del sistema endocannabinoide:
FAAH
Gli endocannabinoidi
• Gli endocannabinoidi
sono dei composti
endogeni che mimano
l’azione del THC su
recettori specifici.
• Gli endocannabinoidi
sono dei derivati
dell’acido arachidonico
(esteri, ammidi, eteri)
• I due principali
endocannabinoidi (AE e
2AG) sono rapidamente
inattivati da FAAH
O
OH
N
H
4
Anandamide (AE)
OH
O
OH
O
4
2AG
OH
O
4
Noladin etere
OH
O
N
H
4
NADA
OH
OH
Effetti entourage dei (fito)cannabinoidi
• THC attiva CB1 e CB2
• La usa azione è potenziata
dall’ossidazione metabolica a
11-idrossiderivato, che penetra
più facilmente nel cervello
• CBD inibisce il potenziamento
metabolico bloccando
l’ossidazione di THC a 11-OH
THC.
H
H
O
THC
H
11
OH
H
OH
HO
H
• CBD “modera” l’azione
psicotropa di THC, e mostra
anche azione ansiolitica,
benzodiazepino-simile
OH
OH
H
O
11-OH THC
CBD
CBD e THC sono anche attivi su recettori
chemestetici
• CBD attiva il recettore
della capsaicina (TRPV1)
e THC quello degli
isocianati (ANKTM1).
• CBD inibisce la
degradazione enzimatica
di AE, che attiva non solo
CBs, ma anche TRPV1
globalmente aumentando
la componente
“vanilloide” dell’azione
biologica.
Conclusioni
• La cannabis e la sua azione biologica
sono sistemi complessi, non riconducibili a
singoli costituenti od singoli recettori
biologici.
• Rispetto alla cannabis ricreazionale, quella
medicinale ha composizione più
complessa, ed è caratterizzato da:
– Attenuazione degli effetti psicotropi di THC
– Profilo farmacologico più ampio
La Cannabis medicinale come sfida
scientifica e tecnologica
• Ottimizzazione del profilo
fitochimico della pianta
• Produzione industriale
della pianta
• Ottimizzazione della via
di somministrazione (il
fumo di Cannabis è
irritante e ricco di
catrame!)
• Formulazione degli
estratti