giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
Linee guida AIAC 2010
per la gestione e il trattamento
della FIBRILLAZIONE
ATRIALE
Antonio Raviele (Chairman)1
Marcello Disertori (Chairman)2
Paolo Alboni3
Emanuele Bertaglia4
Gianluca Botto5
Michele Brignole6
Riccardo Cappato7
Alessandro Capucci8
Maurizio Del Greco2
Roberto De Ponti9
Matteo Di Biase10
Giuseppe Di Pasquale11
Michele Gulizia12
Federico Lombardi13
Sakis Themistoclakis1
Massimo Tritto14
1
Dipartimento Cardiovascolare, Centro
Aritmologico e per la Fibrillazione
Atriale, Ospedale dell’Angelo, MestreVenezia; 2U.O. Cardiologia, Ospedale
S. Chiara, Trento; 3U.O. Cardiologia,
Ospedale Civile, Cento-Ferrara;
4
U.O. Cardiologia, Ospedale Civile,
Mirano-Venezia; 5U.O. Cardiologia,
Ospedale S. Anna, Como; 6Dipartimento Cardiologico-Centro Aritmologico,
Ospedale del Tigullio, LavagnaGenova; 7Centro Aritmologico ed
Elettrofisiologico, IRCCS Policlinico
San Donato, Milano; 8 Clinica di
Cardiologia, Università Politecnica
delle Marche, Ancona; 9Dipartimento
di Cuore, Cervello e Vasi, Ospedale
di Circolo e Università dell’Insubria,
Varese; 10Dipartimento Cardiologico,
Università di Foggia, Foggia; 11U.O.
Cardiologia, Ospedale Maggiore,
Bologna; 12U.O.C. di Cardiologia,
Ospedale Garibaldi-Nesima, Catania;
13
U.O. Cardiologia, Ospedale S. Paolo,
D.M.C.O., Università degli Studi,
Milano; 14Istituto Clinico Humanitas
Mater Domini, Castellanza-Varese.
Introduzione
Queste Linee Guida sono un aggiornamento 2010 delle Linee Guida
AIAC 2006 per il trattamento della fibrillazione atriale (FA).1 Molti
aspetti delle Linee Guida precedenti sono stati rivisti alla luce delle
evidenze più recenti e nuovi capitoli sono stati aggiunti. Circa
le classi di raccomandazione e i livelli di evidenza si è seguito
lo schema classico delle linee guida delle società scientifiche che
prevede tre classi di raccomandazione e tre livelli di evidenza
(Tabella 1). I seguenti argomenti principali sono stati inclusi in
queste ultime Linee Guida:
• aspetti generali e clinici;
• valutazione clinico-strumentale del paziente;
• strategia controllo del ritmo vs. controllo
della frequenza;
TABELLA 1.
• cardioversione farmacologica;
Classi di raccomandazione
• cardioversione elettrica;
e livelli di evidenza.
• profilassi farmacologica delle recidive;
CLASSI DI RACCOMANDAZIONE
• trattamento “upstream” con farmaci
Classe I
Evidenza e/o accordo generale
non-antiaritmici;
sull’utilità e sull’efficacia di una pro• ruolo di pacemaker e defibrillatori per il
cedura o di un trattamento.
Classe II
Evidenza meno consolidata e/o divertrattamento della fibrillazione atriale;
genza d’opinione sull’utilità
• ablazione transcatetere;
e sull’efficacia di una procedura
• ablazione chirurgica;
o di un trattamento.
• controllo della frequenza ventricolare
Classe IIa Peso delle evidenze e delle opinioni
a favore dell’utilità e dell’efficacia.
mediante farmaci depressori della conClasse
IIb
Utilità ed efficacia meno ben staduzione AV;
bilite.
• ablazione del giunto AV e impianto di
Classe III Evidenza e/o accordo generale
pacemaker;
sull’inutilità, sull’inefficacia e/o
la pericolosità di una procedura
• terapia farmacologica antitrombotica per
o di un trattamento.
la prevenzione delle tromboembolie;
LIVELLI DI EVIDENZA
• device per la chiusura dell’auricola
Livello A Dati derivati da più studi clinici ransinistra.
domizzati o metanalisi.
Livello B
Dati derivati da un singolo studio
clinico randomizzato o da studi non
randomizzati di grandi dimensioni.
Livello C
Dati derivati da consenso
di opinione degli esperti e/o da piccoli studi, studi retrospettivi, registri.
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Aspetti generali e clinici
Definizione
La FA è una tachiaritmia sopraventricolare caratterizzata da un’attività elettrica atriale caotica e
irregolare che determina la perdita della funzione
meccanica della contrazione atriale.
La diagnosi di FA è elettrocardiografica:
• il primo elemento che caratterizza la FA all’elettrocardiogramma (ECG) è la scomparsa delle
onde di attivazione atriale (onde P), che vengono sostituite da rapide oscillazioni della linea
isoelettrica, dette onde di fibrillazione (onde
f). Le onde f sono del tutto irregolari, con continue variazioni di forma, di voltaggio e degli
intervalli f-f, hanno frequenza molto elevata
(400-600/minuto) e durano per tutto il ciclo
cardiaco (sono continue), determinando un
aspetto frastagliato della linea isoelettrica;
• il secondo elemento caratteristico della FA è l’irregolarità degli intervalli R-R. In corso di FA
un grande numero di impulsi di origine atriale
raggiunge la giunzione atrio-ventricolare (AV),
ma solo una parte di essi si trasmette effettivamente ai ventricoli. La quantità di impulsi
che raggiunge i ventricoli dipende, infatti, dalle
caratteristiche elettrofisiologiche del nodo AV e
delle altre porzioni del sistema di conduzione,
dalla presenza di eventuali vie accessorie, dal
tono del sistema nervoso autonomo e dall’azione
di farmaci concomitanti. Tutte queste variabili
contribuiscono alla costante variazione di durata
degli intervalli R-R.
In sintesi, i due elementi fondamentali per la
diagnosi di FA sono rappresentati dall’assenza di
onde P e dalla irregolarità degli intervalli R-R.
Classificazione
Sono state proposte numerose classificazioni della
FA, alcune basate sulle caratteristiche elettrocardiografiche ed elettrofisiologiche, altre sulle
caratteristiche cliniche; tuttavia nessuna di esse
risulta in grado di comprendere pienamente tutti
i diversi aspetti dell’aritmia e a oggi non esiste
accordo su quale sia la migliore classificazione
62
da adottare. Una classificazione universalmente
accettata appare, peraltro, assolutamente necessaria, al fine di rendere confrontabili gli studi sulla
FA e sull’efficacia delle strategie terapeutiche
impiegate nelle diverse forme.
La classificazione, oggi, più comunemente usata
è la seguente.2,3
FA di nuova insorgenza: comprende le forme di
FA che sono documentate per la prima volta,
indipendentemente dalla presenza di sintomi,
dall’eventuale riconversione spontanea a ritmo
sinusale, dalla durata dell’episodio o da eventuali
precedenti episodi non documentati.
FA ricorrente: comprende qualsiasi forma di
recidiva di FA.
FA parossistica: comprende le forme di FA che
terminano spontaneamente, generalmente entro
7 giorni (la maggior parte entro le prime 24-48
ore).
FA persistente: comprende le forme di FA di
durata superiore a 7 giorni o di durata minore
ma che non si interrompono spontaneamente e
che necessitano di interventi terapeutici (cardioversione farmacologica o elettrica) per la loro
riconversione a ritmo sinusale.
FA persistente di lunga durata: comprende le forme
di FA che durano più di un anno.
FA permanente: comprende le forme di FA nelle
quali non sono stati effettuati tentativi di cardioversione o, se effettuati, non hanno avuto successo
per mancato ripristino del ritmo sinusale o per
recidive precoci dell’aritmia che sconsigliano
ulteriori tentativi di cardioversione.
È chiaro come le diverse forme di FA non siano
mutuamente esclusive nello stesso paziente
e come nel tempo ogni forma possa virare in
un’altra. In questi casi l’aritmia va etichettata
tenendo conto di qual è la forma di FA più di
frequente osservata. È anche evidente come
una forma parossistica rischi a volte di essere
classificata come persistente solo per il fatto che,
per motivi vari (compromissione emodinamica,
necessità di evitare la terapia anticoagulante
ecc.), si è deciso di eseguire un tentativo di
cardioversione prima che si sia atteso il tempo
necessario per il ripristino spontaneo del ritmo
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
sinusale. Rimane, comunque, utile il tentativo
di caratterizzare e definire la FA nel momento
in cui giunga alla nostra osservazione, anche al
fine di una reciproca comprensione.
Eziopatogenesi
Numerose teorie sono state proposte per spiegare la genesi della FA. Le tre principali teorie
elaborate al riguardo sono: 1) la teoria dei
rientri multipli; 2) la teoria dell’attività focale ad
alta frequenza; 3) la teoria dei rientri localizzati
(“rotors”) con conduzione fibrillatoria. La prima
teoria, proposta da Moe4 e poi confermata da altri
autori,5 spiega la FA sulla base della presenza
di molteplici contemporanei circuiti di rientro,
capaci di dare origine a numerosi fronti d’onda
di depolarizzazione. Tali fronti d’onda, propagandosi attraverso il tessuto atriale, si frammentano
e danno origine a ulteriori numerose onde di
attivazione, in grado così di perpetuare l’aritmia.
Ciò è possibile per un’abnorme dispersione della
refrattarietà atriale, che condiziona in alcune
aree fenomeni di blocco di conduzione, che a
loro volta, in presenza di una ridotta velocità
di propagazione dell’impulso elettrico e di una
massa miocardica atriale criticamente aumentata,
determinano l’instaurarsi di una serie di circuiti
di rientro. Questa ipotesi è stata avvalorata da
studi elettrofisiologici effettuati con registrazioni
simultanee in punti diversi del tessuto atriale. 6
La seconda teoria presuppone l’esistenza di uno
o più foci atriali dotati di aumentata automaticità e capaci di generare impulsi elettrici ad
alta frequenza. La sede abituale di questi foci è
nelle vene polmonari,7,8 dove le fibre muscolari
non raramente hanno attività automatica e sono
spesso caratterizzate da un periodo refrattario
molto breve,9,10 condizioni favorenti l’innesco e
il mantenimento della FA. Altre zone di origine
dei foci di attivazione sono la parete posteriore
dell’atrio sinistro, il legamento di Marshall, il
seno coronarico, la vena cava superiore e la
cresta terminale.11 La veridicità di questa ipotesi
si basa sull’osservazione che l’individuazione
e l’eliminazione dei foci anomali mediante le
tecniche di ablazione transcatetere comporta la
scomparsa dell’aritmia stessa.8,11 La terza teoria12
è fondata sulla presenza di un’“onda madre”
o “rotore” principale a elevatissima frequenza,
situato in atrio sinistro nella regione antrale in
vicinanza dello sbocco delle vene polmonari,
che guida e mantiene l’aritmia e si propaga al
rimanente miocardio atriale attraverso “onde
figlie” in modo irregolare, tanto che un’attività
elettrica completamente desincronizzata di tipo
fibrillatorio viene registrata a distanza dal rotore
principale, sopratutto in atrio destro.
Al momento attuale, appare chiaro come queste
differenti teorie sulla genesi della FA abbiano
tra loro molteplici punti di attrito e come ciascuna teoria, presa singolarmente, non possa
universalmente spiegare l’origine della FA nei
diversi contesti clinici. Questo perché meccanismi
aritmogenetici differenti si possono combinare
variamente nei singoli casi per generare un’aritmia con quadro elettrocardiografico simile, ma
con fondamento fisiopatologico profondamente
diverso da paziente a paziente.
Indipendentemente dalle tre teorie principali
proposte per spiegare la FA, è evidente come le
caratteristiche elettriche e anatomiche del tessuto
atriale giochino un ruolo fondamentale nel mantenimento della FA, una volta che l’aritmia si è
instaurata. Appare comunque difficile stabilire
nei singoli casi se tali alterazioni rappresentino
la causa o la conseguenza della FA. Inoltre, non è
neppure agevole distinguere le alterazioni riconducibili alla FA da quelle causate da eventuali
cardiopatie associate.
Le alterazioni elettriche che si verificano a livello
del tessuto atriale, come conseguenza della FA,
vanno sotto il nome di “rimodellamento elettrico”. Esse consistono essenzialmente in un
progressivo accorciamento del periodo refrattario
effettivo e in un rallentamento della velocità
di conduzione degli impulsi. Tali alterazioni
aumentano la facilità con cui la FA si innesca
e rendono sempre meno probabile, nel corso
del tempo, la riconversione spontanea a ritmo
sinusale e l’efficacia delle strategie utilizzate
per interrompere l’aritmia o ridurne le recidive
(concetto della “FA genera la FA”).13
63
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
Le modificazioni che si verificano a carico della
struttura atriale, invece, sono definite “rimodellamento anatomico”. L’alterazione più spesso
osservata è rappresentata dalla fibrosi e dalla
perdita della massa muscolare atriale.14 La fibrosi
è l’espressione finale di un complesso processo di
rimodellamento che prevede l’apoptosi cellulare,15
l’aumento dell’attività di enzimi proteolitici e la
deposizione di collagene.16,17 Un ruolo rilevante
al riguardo sembra essere rivestito dall’infiammazione e dallo stress meccanico, quest’ultimo
capace di attivare il sistema renina-angiotensinaaldosterone e, di conseguenza, di mantenere e
favorire il rimodellamento e la produzione di
fattori pro fibrotici.
Accanto alle modificazioni strutturali, la FA
di lunga durata conduce anche a una compromissione della normale funzione contrattile
atriale (stunning), che è indicata con il termine
di “rimodellamento meccanico”. È evidente
come questa compromissione, oltre a un valore
puramente speculativo, ha anche implicazioni
cliniche molto importanti, in particolare nel
decidere la durata della terapia anticoagulante
dopo la cardioversione.2 Infatti, la ripresa della
contrazione atriale, in alcuni soggetti, può verificarsi solo dopo molti giorni o settimane dal
ripristino del normale ritmo sinusale.
Va, infine, ricordato il ruolo del sistema neurovegetativo nel determinismo della FA. Come per
le altre aritmie cardiache, le variazioni del tono
autonomico possono contribuire a innescare e/o
mantenere la FA. La stimolazione vagale accorcia
il periodo refrattario effettivo atriale, requisito
fondamentale perché da una parte l’attività
focale dalle vene polmonari si propaghi oltre la
giunzione atrio-venosa consentendo così l’innesco
della FA e perché, dall’altra, l’aritmia si possa
mantenere una volta innescatasi. Viceversa, un
incremento del tono simpatico può accompagnarsi
con un aumento dell’attività focale che funge da
trigger per l’aritmia. Studi sulle modificazioni
dinamiche nel tono autonomico prima dell’inizio
della FA nell’uomo hanno evidenziato risultati
diversi a seconda dei diversi contesti clinici. Si
può verificare infatti un incremento del tono
64
vagale,18,19 un incremento del tono vagale in
alcuni casi e del tono simpatico in altri, 20 un
incremento del tono adrenergico con perdita di
quello vagale,21 oppure un’iniziale incremento
del tono adrenergico seguito da una brusca fase
di predominanza vagale.22
Epidemiologia
La FA è l’aritmia sostenuta di più frequente
riscontro nella pratica clinica. È stato riportato
che la sua prevalenza nella popolazione generale
è poco meno dell’1%: 0,95% nello studio nordamericano ATRIA23 e 0,87% nello studio scozzese
di Murphy.24 In due recenti pubblicazioni, comunque, relative a dati raccolti negli Stati Uniti, la
prevalenza è risultata essere più elevata: 1,12%
e 2,5%, con un aumento netto rispetto agli anni
precedenti.25,26 Questo andamento sembrerebbe
confermare le previsioni di un incremento negli
Stati Uniti di 2-3 volte del numero dei pazienti
affetti da FA entro l’anno 2050 (dagli attuali
2,5-6 milioni a 6-15 milioni).23,26 La prevalenza
della FA aumenta con l’aumentare dell’età. Nello
studio ATRIA23 la prevalenza è stata dello 0,1%
nei soggetti di età < 55 anni e del 9% in quelli
di età > 80 anni; nello studio Framingham la
prevalenza è progressivamente salita dallo 0,5%
nella fascia di età tra 50 e 59 anni a 1,8% tra 60
e 69 anni, 4,8% tra 70 e 79 anni e 8,8% tra 80 e
89 anni.27 Il 70% dei pazienti affetti da FA ha
più di 65 anni, con un’età mediana di 75 anni. 28
La prevalenza è un po’ maggiore negli uomini
rispetto alle donne in tutte le fasce di età (in
media 1,1% contro 0,8%).23
Dati più limitati sono disponibili circa la prevalenza della FA in Italia. Un recente studio prospettico condotto in Veneto in una popolazione
di pazienti con età > 65 anni ha mostrato una
prevalenza del 4,2% tra 65 e 74 anni, 9,4% tra 75
e 84 anni e 17% negli ultra ottantacinquenni. 29
Se adattiamo alla popolazione italiana attuale
(60 milioni) i dati disponibili nella letteratura
internazionale (prevalenza di FA di circa 1,0%
nella popolazione generale) si può calcolare che
il numero dei pazienti affetti da FA nel nostro
paese sia di 600.000 persone.
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
L’incidenza della FA è risultata essere di circa
lo 0,2% per anno, nello studio Framingham. 30
Anche l’incidenza, come la prevalenza, varia con
l’aumentare dell’età.31-33 I dati della letteratura
riportano un’incidenza annua che va da meno
dello 0,02% per i pazienti con età < 40 anni fino
al 3,9% nei pazienti con più di 80 anni.32 Inoltre,
negli Stati Uniti è stato stimato che il rischio di
sviluppare FA nel corso della vita, in soggetti di
età > 40 anni, è del 25% (1 paziente su 4), rischio
che rimane elevato (1 paziente su 6) anche in
assenza di storia di scompenso cardiaco o d’infarto miocardico.34 Lo stesso è stato osservato
anche in Europa nello studio di Rotterdam in
soggetti di età > 55 anni.35 L’incidenza della FA
appare leggermente più elevata negli uomini
rispetto alle donne (0,22% per anno contro
0,17% per anno).30 Inoltre, essa ha mostrato un
graduale aumento nel corso degli ultimi anni.
Ad esempio, nello studio condotto nella contea
di Olmsted (Minnesota) l’incidenza è aumentata,
in un periodo di osservazione di 20 anni, dallo
0,30% per anno nel 1980 allo 0,37% per anno
nel 2000.26 Come per la prevalenza, anche per
l’incidenza non ci sono dati certi riguardanti il
nostro paese. Se assumiamo un’incidenza dello
0,2% per anno, si può stimare che il numero di
nuovi casi di FA in Italia sia di 120.000 persone
ogni anno.
Le ragioni del forte aumento della prevalenza e
dell’incidenza della fibrillazione atriale nel tempo
si possono così riassumere: 1) crescita consistente
della popolazione mondiale; 2) invecchiamento
rapido della stessa con notevole incremento del
numero delle persone anziane che notoriamente
sono a maggior rischio di sviluppare l’aritmia; 3)
allungamento della sopravvivenza dei soggetti
affetti da condizioni cliniche che sono strettamente
correlate alla FA, come ipertensione arteriosa,
scompenso cardiaco e coronaropatia.
Circa la prevalenza dei diversi tipi di FA, si può
affermare che ciascun tipo, preso singolarmente,
rappresenta approssimativamente un terzo di tutti
i casi di FA; per la precisione, in base ai risultati
della Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation, la
FA è parossistica nel 36% dei soggetti, persistente
nel 28% e permanente nel restante 36%. Nel
18% dei pazienti la FA è di nuova insorgenza.36
La progressione da un tipo a un altro di FA è
un’evenienza frequente nella pratica clinica e
dipendente da una serie di fattori. Secondo i dati
dell’Euro Heart Survey, il passaggio da una FA
inizialmente parossistica a una forma persistente/
permanente si verifica nel 15% dei casi dopo un
anno di follow-up (nel 46% l’aritmia diventa persistente e nel 54% permanente).37 In base alla stessa
Survey, una progressione da forma persistente
a forma permanente si osserva nel 30% dei casi
nell’arco del primo anno di follow-up, mentre
una regressione da forma persistente a forma
parossistica è più rara a riscontrarsi e occorre
nel 10% dei casi.38 È interessante notare che la
probabilità che una forma parossistica evolva
in una forma permanente è maggiore nel primo
anno di follow-up (8-9%)39,40 e successivamente
diventa minore e costante nel tempo (5-5,5%
per anno).40,41 Fattori di rischio indipendenti di
“cronicizzazione” della FA sono l’età avanzata,
l’ipertensione, l’ingrandimento atriale sinistro,
la presenza di valvulopatia o cardiomiopatia, lo
scompenso cardiaco e la bronco pneumopatia
cronica ostruttiva.37,40
Cause, condizioni associate
e fattori di rischio
Nella maggior parte dei casi di FA è possibile
riscontrare una causa responsabile, una condizione favorente o una concomitante patologia
cardiovascolare associata. In questi casi si parla
di FA secondaria.
Alcune di queste condizioni possono essere
temporanee e reversibili e in questi casi il
loro trattamento porta spesso alla risoluzione
dell’aritmia. Esempi di queste condizioni sono
l’assunzione di alcolici 42 e stimolanti (quali
caffeina,43 anfetamine ecc.), alcuni farmaci (quali
dopamina, beta-stimolanti, xantine, citostatici,
antidepressivi, farmaci per la disfunzione erettile ecc.),44 lo stimolo infiammatorio durante
pericarditi e mio-pericarditi, l’infarto miocardio
acuto, l’embolia polmonare e la riacutizzazione
di patologie polmonari, l’ipertiroidismo e altri
65
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
disordini endocrini. La FA è inoltre una condizione molto comune e transitoria nel periodo
post-operatorio di interventi cardiochirugici o di
chirurgia toracica in generale, verificandosi nel
10-65% dei casi, in media nel 26,7%.45,46
Tra le condizioni più comunemente responsabili
della FA troviamo le cardiopatie organiche. Tra
queste le più frequenti sono rappresentate dalle valvulopatie (in particolare la valvulopatia mitralica),
la cardiopatia ipertensiva, la cardiopatia ischemia
e lo scompenso cardiaco sistolico e diastolico.36,39
La FA è di comune riscontro anche in condizioni
più rare come la cardiomiopatia ipertrofica, la
cardiomiopatia dilatativa, le pericarditi costrittive
e le malattie cardiache congenite.
I fattori di rischio cardiovascolari connessi
alla comparsa della FA sono rappresentati
dall’ipertensione arteriosa (presente nel 50-65%
dei casi), 23,36 il diabete mellito (presente nel
15-20%),23,36 l’obesità47-49 e il fumo. Di recente sono
stati identificati nuovi fattori di rischio della FA.
Tra questi vanno menzionati: l’aumento delle
concentrazioni ematiche di marker infiammatori50
e di attivazione neuro-ormonale,51 una elevata
pressione arteriosa differenziale,52,53 un’aumentata
taglia corporea,54 una notevole statura,55 le apnee
ostruttive notturne,56-58 la sindrome metabolica59
e lo sport di resistenza.60
Infine, è importante ricordare il ruolo che il
sistema nervoso autonomo può avere nella genesi
della FA.61 Al riguardo, si è soliti distinguere una
FA vagale e una FA adrenergica. I pazienti con FA
vagale sono in genere soggetti giovani, maschi, con
episodi di FA parossistica che iniziano di notte,
o a riposo e dopo assunzione di cibo o alcol.62
In contrasto, i pazienti con FA adrenergica sono
più anziani e spesso con evidenza di cardiopatia
organica; gli episodi in tali pazienti si verificano
durante il giorno e sono associati con esercizio
fisico o stress emozionale.62 La prevalenza della
FA vagale è riportata essere del 6%-12%, quella
della FA adrenergica del 15-16% e quella della
forma mista vagale-adrenergica del 12%.63,64
Va sottolineato che tutte le condizioni sopra
elencate possono contribuire in varia misura
alla insorgenza della FA; va, tuttavia, tenuto
66
presente come a oggi manchi ancora un chiaro
meccanismo di causa-effetto tra questi fattori e
lo sviluppo di FA.
FA isolata o “lone AF”
Accanto alla FA secondaria esiste una FA primitiva o isolata (“lone”). Per questa si intende
una FA che colpisce principalmente individui di
giovane età o, comunque, di età < 60 anni che
non presentano segni clinici o ecocardiografici
di concomitante patologia cardiopolmonare né
ipertensione arteriosa né qualsiasi altra causa
nota e identificabile di FA.2,65
Essendo la diagnosi di FA isolata una diagnosi
di esclusione, essa deve essere formulata solo
dopo un’attenta ricerca di tutte le possibili cause
note di FA. È quindi necessaria un’approfondita
valutazione clinico-strumentale che includa come
minimo anamnesi, esame obiettivo, misurazione
della pressione arteriosa, esami ematochimici,
elettrocardiogramma ed ecocardiogramma.65
La FA isolata rappresenta l’1,9%-32% (in media
5-10%) di tutte le forme di FA65 con prevalenza
molto variabile a seconda degli studi considerati
e dei criteri diagnostici utilizzati, e interessa
soprattutto soggetti maschi di giovane età. 66
Questa forma di FA è di particolare interesse per
la sua peculiare storia naturale, caratterizzata da
un minor rischio di progressione verso la forma
permanente (29% a 30 anni di follow-up)67 e da
una minore incidenza di eventi cerebrovascolari,
scompenso cardiaco e mortalità67-69 almeno nei
soggetti di età < 45 anni,67 con un volume atriale
sinistro non ingrandito (< 32 ml/m2)70 e con FA
parossistica.71 Non tutti, però, sono d’accordo sul
carattere benigno della FA isolata.71,72 Ad esempio,
nello studio prospettico PARIS 1 la FA isolata
risulta essere un fattore di rischio indipendente
di mortalità cardiovascolare e totale con un OR
di 4,31 e 1,95, rispettivamente.73
Sembrerebbe inoltre che in questa forma sia
dominante il ruolo dei trigger74 (in particolare
delle modificazioni del tono del sistema nervoso
autonomo e dell’azione delle sostanze stimolanti)
e della predisposizione genetica,75,76 rispetto al
substrato anatomico atriale.
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
Sintomatologia e impatto
sulla qualità di vita
Circa il 70% dei pazienti con FA presenta sintomi.36 Tra i sintomi più comuni troviamo le
palpitazioni (54%), che sono più frequenti nelle
forme parossistiche, e la dispnea (44%), che è
prevalente nelle forme permanenti. Altri sintomi
di comune riscontro sono la facile affaticabilità e
astenia (14%), il dolore toracico (10%), le vertigini
e meno spesso la sincope (10%).39
La FA può, comunque, decorrere in maniera
del tutto asintomatica (silente), rappresentando,
quindi, soltanto un reperto occasionale all’ECG
standard. 26,36,77 Di recente, è stata proposta
dall’EHRA una classificazione dei sintomi della
FA che tiene conto della presenza e dell’intensità
degli stessi.77bis La classe I di questa classificazione corrisponde all’assenza di sintomi; la
classe II a sintomi lievi senza compromissione
della normale attività giornaliera; la classe III a
sintomi severi con compromissione della normale
attività giornaliera; la classe IV, infine, a sintomi
disabilitanti con interruzione della normale
attività giornaliera. Nello stesso paziente la
FA può manifestarsi in maniera sintomatica o
silente in occasioni diverse e a volte episodi di
FA silente possono precedere quelli sintomatici
(nel 17% dei casi).78 La frequenza di riscontro
della FA asintomatica varia notevolmente in
letteratura in funzione, soprattutto, del metodo
di registrazione elettrocardiografico utilizzato
e del contesto clinico del paziente. Si passa da
percentuali del 16-25% come riscontro fortuito
nell’ECG standard26,36,77 al 56-70% del monitoraggio elettrocardiografico transtelefonico durante
terapia con farmaci antiaritmici,79,80 al 51-74% delle
registrazioni fatte dalle memorie dei pacemaker
e ICD.81-83 Dopo ablazione le percentuali sono più
basse (0-20%) anche quando si impiegano sistemi
di registrazione sofisticati, quali la trasmissione
transtelefonica giornaliera, l’Holter di 7 giorni e
le memorie dei device impiantati.84-91
L’elevata prevalenza della FA asintomatica ha
implicazioni importanti sulla strategia terapeutica
da adottare, in particolare sulla necessità di proseguire la terapia anticoagulante orale nei pazienti
a elevato rischio di eventi ischemici cerebrali,
pur in presenza di ritmo sinusale. Va comunque
detto al riguardo che deve essere ancora chiarito
qual è il reale significato clinico e prognostico di
episodi sporadici e brevi (da qualche secondo
a meno di 24 ore) di FA asintomatica. In base
ad alcuni dati della letteratura,83,92,93 infatti, solo
episodi recenti di FA di durata consistente (>
5-24 ore) sono associati a un maggiore rischio
tromboembolico.
L’impatto della FA sulla qualità di vita è
influenzato dal tipo di paziente analizzato,
dato che alcuni pazienti sono completamente
asintomatici. 36 Tuttavia, i dati disponibili in
letteratura mostrano una ridotta qualità di vita
dei soggetti con FA rispetto ai controlli sani,
con un punteggio più basso del 16-30% di tutti
i parametri comunemente presi in esame.94,95 In
numerosi studi, inoltre, è stato dimostrato come
interventi mirati al mantenimento o al ripristino
del ritmo sinusale, mediante terapia farmacologica, cardioversione elettrica, terapia ablativa
transcatetere o chirurgica, siano associati a un
miglioramento della qualità di vita, valutata
mediante questionari SF-36 sullo stato di salute
o score specifici per pazienti affetti da FA.94-101 Il
peggioramento della qualità di vita dei soggetti
con FA è simile o addirittura più accentuato di
quello dei pazienti sottoposti ad angioplastica
coronarica o dei pazienti con infarto miocardico
o scompenso cardiaco.95
Mortalità e morbilità
La FA è associata a un rischio aumentato di
mortalità, eventi ischemici cerebro-vascolari e
scompenso cardiaco.
Nello studio di Framingham è stato dimostrato
come la presenza di FA aumenti il rischio di
morte di 1,5 volte negli uomini e 1,9 volte nelle
donne, in maniera indipendente dalla presenza
di altre eventuali patologie cardiovascolari
concomitanti o dalla fascia di età considerata. 102
Nello studio AFFIRM, la mortalità a 5 anni dei
pazienti fibrillanti (età > 65 anni) è stata di circa
4,5% per anno.103 La mortalità è maggiore nei
pazienti cardiopatici, ma anche in soggetti senza
67
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
patologie di rilievo, la presenza di FA sembra
comportare, di per sé, un maggior rischio di
morte.73 In metà/due terzi dei casi la causa
del decesso nei pazienti fibrillanti è un evento
cardiovascolare,39,104 soprattutto stroke o scompenso cardiaco.
La FA è un fattore di rischio indipendente per
stroke. Il tasso annuale di complicanze tromboemboliche è considerevolmente più elevato nei
pazienti con FA (4,5%) rispetto ai soggetti di
controllo (0,2-1,4%), 105,106 con un aumento di 5
volte27 e con un’incidenza di stroke invalidante
del 2,5%.105 Tale percentuale sale a oltre il 7% se
si sommano anche i TIA e gli stroke silenti. 107-111
La FA è responsabile del 15-18% di tutti i casi
di stroke.32,112 Circa una persona su tre affetta
da FA nel corso della vita va incontro a stroke.
Inoltre, gli stroke dovuti a FA comportano una
prognosi peggiore, con una maggiore prevalenza
di invalidità a distanza (rischio aumentato
del 50%) e una maggiore mortalità (33% a 3
mesi contro 20% nei pazienti senza FA). 112,113 Il
rischio di stroke nei pazienti con FA aumenta
con l’aumentare dell’età e passa da 1,5% nei
pazienti con età compresa tra 50 e 59 anni a
23,5% nei pazienti con età compresa tra 80 e
89 anni.27 Oltre all’età avanzata, i principali
fattori clinici predittivi di stroke nei pazienti
con FA comprendono lo scompenso cardiaco,
l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito e
un pregresso evento cerebro-vascolare (TIA o
stroke).114 Quest’ultimo rappresenta il fattore di
rischio più importante associato a un‘incidenza
annua di stroke > 5%, tale da giustificare, di
per sé, l’indicazione alla terapia anticoagulante
orale. Altri fattori di rischio “minori” sono il
sesso femminile, l’età tra 65 e 74 anni, la cardiopatia ischemica, in particolare un pregresso
infarto, la vasculopatia periferica e la presenza
di placche aortiche.115
Il rischio annuale di stroke per i pazienti con FA
parossistica (2,6-3,2%) è paragonabile a quello dei
pazienti con FA permanente (2,9-3,3%).116-119
La FA sembra associata anche a un aumentato
rischio di perdita di memoria, decadimento
cognitivo e demenza.120-123 In base allo studio di
68
Framingham, l’incidenza cumulativa di demenza
dopo il primo riscontro di FA è del 2,7% a 1 anno
e del 10,5% a 5 anni.121 Infarti miocardici silenti
multipli sono stati considerati responsabili di
questi disturbi.108,109,111,124 Altre possibili cause
sono lo scompenso cardiaco generato dalla FA
e la disfunzione micro circolatoria determinata
dall’ipertensione arteriosa che spesso coesiste
con la FA.123
FA e scompenso cardiaco sono due condizioni
che spesso coesistono. Circa un terzo dei pazienti
con FA ha storia di scompenso cardiaco23 e dal 10
al 30% dei pazienti scompensati ha storia di FA.2
La prevalenza della FA nello scompenso cardiaco
aumenta con l’aumentare della classe funzionale
NYHA (da 4% in classe I a 50% in classe IV).2 La
frequente coesistenza di FA e scompenso cardiaco
è giustificata dal fatto che entrambe le condizioni
condividono gli stessi fattori di rischio e che
la presenza dell’una predispone allo sviluppo
dell’altra. In effetti, una volta che una delle due
condizioni si manifesta, l’altra fa seguito con una
progressione abbastanza rapida: 3,3% per anno
per quanto riguarda lo scompenso cardiaco in
pazienti con FA e 5,4% per quanto riguarda la FA
in pazienti scompensati.125 In base allo studio di
Framingham, la comparsa di scompenso cardiaco
nei pazienti con FA comporta un incremento di
mortalità del 2,7% negli uomini e del 3,1% nelle
donne.125 Allo stesso modo, l’insorgenza di FA
nei pazienti con scompenso cardiaco aumenta
la mortalità dell’1,6% negli uomini e del 2,7%
nelle donne.125
Molti meccanismi possono spiegare la coesistenza
e lo stretto legame tra FA e scompenso cardiaco.
La perdita del contributo atriale al riempimento
ventricolare, l’elevata frequenza, l’irregolarità
di durata dei cicli cardiaci e il ridotto tempo di
diastole durante FA portano a una riduzione
della portata cardiaca126 e le aumentate pressioni di riempimento nello scompenso cardiaco
favoriscono lo stress di parete, la dilatazione 127
e la fibrosi atriale. Anche l’aumento del tono
adrenergico e l’attivazione bioumorale tipiche
dello scompenso cardiaco cronico contribuiscono
a determinare quelle modificazioni del substrato
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
elettrico che sono considerate responsabili dell’insorgenza della FA.128
Infine la FA è la causa più comune della cosiddetta tachicardiomiopatia, una cardiomiopatia
dilatativa che si sviluppa nei pazienti con FA
persistente o permanente a elevata frequenza
di risposta ventricolare (> 90-100 battiti/minuto
a riposo), caratterizzata da severa disfunzione
ventricolare sinistra parzialmente o totalmente
reversibile dopo ripristino del ritmo sinusale o
adeguato controllo della frequenza.129 I meccanismi alla base dello sviluppo della tachicardiomiopatia non sono chiari, tuttavia modelli
animali suggeriscono un possibile ruolo per
l’ischemia miocardica e l’accumulo di calcio
intracellulare.129
Impatto economico
Essendo la FA una condizione così diffusa e in
continua crescita nella popolazione generale, ed
essendo, per la sua morbilità, causa frequente di
accesso alle strutture ospedaliere e di ricovero,
risulta ovvio come essa abbia un impatto notevole
nell’utilizzo delle risorse economiche. Al di là
delle cure iniziali necessarie al momento della
diagnosi dell’aritmia, il costo complessivo è inoltre fortemente influenzato anche dalla gestione
cronica dei pazienti, in particolare dall’impiego e
monitoraggio della terapia anticoagulante orale
e dalla profilassi farmacologica delle recidive.
Lo studio francese COCAF ha stimato il costo
annuale di ogni singolo paziente pari a circa
3000 euro.130 Le ospedalizzazioni influiscono per
la maggior parte della spesa complessiva (52%),
seguite dai farmaci (23%), visite specialistiche
(9%) e indagini strumentali (8%). Dati analoghi
sono stati riportati per il Regno Unito dove i
costi per l’assistenza dei pazienti con FA hanno
inciso nell’anno 2000 per lo 0,9-2,4% dell’intera
spesa sostenuta dal servizio sanitario nazionale.131 Negli Stati Uniti la FA rappresenta la causa
dell’1% di tutti i ricoveri ospedalieri e il 34% di
tutti i ricoveri per aritmie.132,133 Nell’anno 2001 il
numero di ricoveri per FA come diagnosi principale sono stati circa 350.000, con una degenza
media di 3,6 giorni e una spesa annua globale di
gestione dei pazienti con FA di 6,65 miliardi di
dollari.134 È interessante notare come il numero
dei ricoveri per FA negli Stati Uniti è aumentato
di 2-3 volte nel periodo di tempo che va dal 1985
al 1999.135 I recenti risultati dello studio europeo
Euro Heart Survey sulla FA hanno permesso di
stimare l’impatto economico della FA in 5 paesi
europei: il costo medio per ogni ricovero ospedaliero è risultato di 1363, 5252, 2322, 6360 e 6445
euro rispettivamente in Grecia, Italia, Polonia,
Spagna e Olanda e il costo medio annuo per
paziente è stato di 1507, 3225, 1010, 2315, e 2328
euro.136 I più importanti determinanti della spesa
sono risultati le ospedalizzazioni e le procedure
interventistiche, che influiscono per il 70% della
somma totale. Il costo complessivo annuo in
Italia per i pazienti con FA è risultato di 3286
milioni di euro, decisamente maggiore della spesa
sostenuta dagli altri quattro paesi coinvolti nello
studio (272 milioni per la Grecia, 526 milioni
per la Polonia, 1545 milioni per la Spagna e 554
milioni per l’Olanda). La differenza è riconducibile essenzialmente alla maggiore durata e costo
della degenza ospedaliera (4 giorni).136
Un precedente studio italiano, lo studio FIRE,137
aveva già sottolineato il notevole impatto della
FA sulle strutture ospedaliere. La FA infatti ha
rappresentato l’1,5% di tutti gli accessi al Pronto
Soccorso e il 3,3% di tutti i ricoveri ospedalieri nel
periodo di osservazione di un mese. Dei pazienti
presentatisi al Pronto Soccorso con FA, la maggior parte (62%) è stata ricoverata. La degenza
media è risultata di 7 giorni e il 42% dei soggetti
ammessi in Cardiologia sono stati ricoverati in
unità di cura intensiva o semi-intensiva.
In conclusione, dai dati presentati si può concludere come i pazienti con FA richiedano un utilizzo
massiccio di risorse sanitarie, considerando gli
accessi al Pronto Soccorso, i ricoveri ospedalieri,
le visite ambulatoriali, l’impiego di farmaci, le
procedure interventistiche e gli esami di laboratorio. A questi costi vanno inoltre aggiunte
tutte le risorse utilizzate per la gestione delle
complicanze legate alle conseguenze invalidanti
degli eventi cerebro-vascolari, sicuramente una
quota non trascurabile.
69
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
Valutazione
clinico-strumentale
del paziente
La valutazione iniziale del paziente con FA certa
o sospetta include l’anamnesi, l’esame obiettivo
e alcuni accertamenti (Tabella 2).
TABELLA 2.
Valutazione clinico-strumentale del paziente
con FA.
INDAGINI DI MINIMA
Anamnesi ed esame obiettivo
• Familiarità per FA
• Sintomi legati alla FA ed eventuali altri sintomi
• Tipo di FA (primo episodio, FA parossistica, persistente,
permanente)
• Data del primo accesso o del riscontro della FA
Anamnesi ed esame obiettivo
• Frequenza e durata degli accessi
L’indagine anamnestica è rivolta a stabilire i
sintomi legati alla FA, l’eventuale presenza di
sintomi di natura cardiaca al di fuori dell’accesso
tachiaritmico (per esempio dispnea, dolore precordiale) e di sintomi di altra natura. Debbono,
inoltre, essere definiti, nei limiti del possibile,
il pattern aritmico (primo episodio, FA parossistica, persistente, persistente di lunga durata
o permanente), la data del primo episodio (o la
data del riscontro se il paziente è asintomatico),
la frequenza degli episodi, la loro durata, l’eventuale presenza di fattori scatenanti, la modalità
di interruzione della tachiaritmia (spontanea,
mediante farmaci o cardioversione elettrica),
la risposta alla somministrazione di farmaci,
la presenza di una cardiopatia sottostante e di
fattori extracardiaci potenzialmente responsabili
(per esempio ipertiroidismo, abuso di alcol) e
l’eventuale familiarità per FA.
L’esame obiettivo può far sorgere il sospetto di
FA mediante il riscontro di un polso aritmico
o di pulsazioni irregolari al giugulo o di variazioni di intensità del primo tono cardiaco. Può,
inoltre, svelare la presenza di una cardiopatia
sottostante, in particolare una valvulopatia o
uno scompenso cardiaco.
• Eventuali fattori precipitanti e modalità di interruzione
della FA
Indagini di minima
Gli esami che devono essere sempre eseguiti in
un paziente con FA sono, oltre all’elettrocardiogramma, alcuni esami di laboratorio e l’ecocardiogramma. L’utilizzo di altri accertamenti va
valutato caso per caso (Tabella 2).
La diagnosi di FA richiede una documentazione elettrocardiografica in almeno una singola derivazione registrata durante l’aritmia.
L’elettrocardiogramma fornisce informazioni, oltre
70
• Risposta clinica alla somministrazione di farmaci
• Presenza di una cardiopatia sottostante o di fattori
extracardiaci potenzialmente responsabili
(per es. ipertiroidismo, abuso di alcol)
Indagini strumentali
• Elettrocardiogramma
• Ecocardiografia transtoracica
• Esami di laboratorio (TSH, FT4, emocromo, elettroliti
sierici, esami che esplorano la funzionalità renale ed
epatica)
ULTERIORI INDAGINI DA VALUTARE CASO PER CASO
• Rx torace
• Test da sforzo
• Monitoraggio elettrocardiografico (Holter di durata
variabile, event recorder, loop recorder esterno,
telemetria ambulatoriale, trasmissione transtelefonica,
loop recorder impiantabile)
• Ecocardiografia transesofagea
• Studio elettrofisiologico
• Coronarografia
• Tomografia assiale computerizzata/Risonanza magnetica
cardiaca
che sul ritmo cardiaco, anche sulla presenza di
ipertrofia ventricolare, preeccitazione ventricolare, blocchi di branca, necrosi miocardica,
aritmie concomitanti e sulla durata e morfologia
dell’onda P.138
L’ecocardiografia transtoracica è di estrema utilità
per valutare l’esistenza di una cardiopatia sottostante; tale indagine consente infatti di definire
la presenza di una valvulopatia e la sua gravità,
le dimensioni degli atri, ipertrofie o dilatazioni
ventricolari, la funzione ventricolare sinistra e
destra, le pressioni polmonari e un eventuale
versamento pericardico.
Gli esami di laboratorio da eseguire sono gli ormoni
tiroidei (TSH, FT4), gli elettroliti sierici, l’emo-
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
cromo e gli esami che esplorano la funzionalità
renale ed epatica, anche ai fini dell’eventuale
scelta di un farmaco antiaritmico.139
Ulteriori indagini da valutare
caso per caso
Di volta in volta possono essere indicati ulteriori
accertamenti (Tabella 2).
L’Rx torace è utile in presenza di dispnea per
valutare se tale sintomo è di origine cardiaca,
attraverso l’analisi del circolo polmonare.
Consente inoltre di svelare patologie polmonari
che in qualche modo possono essere in rapporto
con la FA (vedi BPCO). Importante ricordare
al riguardo la possibilità di svelare con l’Rx
torace un’interstiziopatia polmonare indotta da
amiodarone.
Il test da sforzo è indicato in presenza di segni
e/o sintomi sospetti di cardiopatia ischemica, o
per escludere un’ischemia miocardica inducibile
prima di iniziare un trattamento antiaritmico
con farmaci di classe IC, o per valutare il comportamento della frequenza cardiaca durante
esercizio fisico in pazienti con FA permanente
e palpitazioni e/o dispnea da sforzo. Quando
necessario, tale test può essere seguito da un
esame coronarografico.
Il monitoraggio elettrocardiografico ambulatoriale
con tecniche differenti è indicato in pazienti con
palpitazioni tachiaritmiche sospette per una FA
parossistica ma senza precedente documentazione
elettrocardiografica dell’aritmia.140 Il monitoraggio
secondo Holter (di durata variabile da 24 ore a 7
giorni) o il loop recorder esterno o un sistema di
telemetria cardiaca mobile ambulatoriale sono i
sistemi da preferire in caso di sintomi frequenti;
l’event recorder o un sistema di trasmissione
transtelefonica intermittente dell’ECG o il loop
recorder impiantabile sono, invece, i sistemi
migliori in caso di sintomi rari (un episodio ogni
mese o più sporadicamente).141 Il loop recorder
impiantabile, nella sua versione più recente,
è apparso sufficientemente sensibile (96,1%) e
specifico (85,4%) per il riconoscimento della FA e
ha, inoltre, il vantaggio di poter essere utilizzato
per periodi di tempo prolungati (oltre 3 anni). 142
In uno studio randomizzato, l’impianto precoce
di questo device, in pazienti con palpitazioni di
origine sconosciuta, è risultato più costo-efficace
di una strategia diagnostica tradizionale comprendente Holter, event recorder, loop recorder
esterno e studio elettrofisiologico intracavitario.143
I vari sistemi di monitoraggio ambulatoriale
dell’ECG sono anche utili per svelare eventuali
episodi asintomatici di FA e stabilire, di conseguenza, il reale successo del trattamento (farmaci
o ablazione) e la necessità di continuare una
terapia anticoagulante orale.144 Infine, il monitoraggio secondo Holter viene spesso impiegato
in pazienti con FA permanente per valutare il
comportamento della frequenza cardiaca prima
o dopo la somministrazione di farmaci.
L’ecocardiografia transesofagea è indicata quando
si intende eseguire una cardioversione elettrica
dopo 48 ore dall’inizio della FA, in pazienti che
non sono già in terapia anticoagulante orale, al
fine di identificare formazioni trombotiche in atrio
sinistro.145,146 L’esame è anche raccomandato allo
stesso scopo prima di una procedura di ablazione
transcatetere della FA. L’ecocardiografia transesofagea, infine, permette, di quantificare la velocità
di flusso in auricola sinistra e la presenza di eco
contrasto spontaneo, fattori predittivi importanti
di aumentato rischio tromboembolico.
Lo studio elettrofisiologico è generalmente di scarsa
utilità nei pazienti con FA. Appare indicato
qualora si sospetti che la FA sia innescata da
un’altra tachicardia, in particolare una tachicardia
parossistica sopraventricolare reciprocante o un
flutter atriale; in presenza di tale riscontro lo
studio elettrofisiologico può offrire importanti
informazioni ai fini terapeutici.
In rari pazienti nei quali emerge un chiaro
rapporto fra insorgenza della FA e disturbi
gastroenterici possono essere indicati esami atti a
definire la natura dell’affezione gastroenterologica
(grastroduodenoscopia, ecografia addominale
ecc.). Va rilevato, tuttavia, che nella pratica clinica corrente, soprattutto nei reparti di Medicina
interna, vi è un abuso nell’utilizzo di queste
indagini che quando eseguite sistematicamente
non risultano di utilità diagnostica.
71
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
Fra gli esami emergenti è opportuno citare la
tomografia assiale computerizzata multislice e la
risonanza magnetica cardiaca, utili per definire
con precisione l’anatomia dell’atrio sinistro e
delle vene polmonari in previsione di procedure
interventistiche di ablazione transcatetere o
chirurgica della FA.
È opportuno sottolineare che tutti questi accertamenti, al di fuori di quelli di minima, vanno
eseguiti con un approccio critico, evitando
esami che non aggiungano informazioni utili a
quelle già in nostro possesso e riservando la loro
esecuzione a reali scopi diagnostico-terapeutici
fondati e utili per il singolo paziente.
Strategia controllo del ritmo
vs. controllo della frequenza
Dalla fine degli anni Ottanta si è sviluppato un
vivace dibattito su quale sia la strategia migliore
in pazienti affetti da FA persistente: se sforzarsi
a tutti i costi di ripristinare e mantenere il ritmo
sinusale attraverso ripetute cardioversioni elettriche e l’uso di farmaci antiaritmici, o se trattare
questi pazienti con farmaci depressori del nodo
AV per rallentare la risposta ventricolare in corso
di FA che è la principale responsabile dei sintomi.
Queste due strategie terapeutiche hanno oggi
preso il nome di controllo del ritmo e controllo della
frequenza e sono state oggetto di confronto in sei
diversi studi randomizzati (Tabella 3).
Studi clinici randomizzati
I risultati di questi studi vengono qui di seguito
succintamente presentati.
PIAF (Pharmacologic Intervention
in Atrial Fibrillation)147,148
Questo studio, la cui popolazione era costituita
da 225 pazienti con FA persistente di durata
compresa tra 7 e 360 giorni, seguiti per un anno,
ha mostrato una migliore tolleranza all’esercizio
fisico senza miglioramento nella qualità della
vita e un maggior numero di ospedalizzazioni
nel gruppo controllo del ritmo. Va comunque
72
segnalato che solo il 23% dei pazienti in terapia
con amiodarone era in ritmo sinusale alla fine del
follow-up e che solo il 56% dei pazienti sottoposti
a cardioversione elettrica aveva mantenuto il
ritmo sinusale.
STAF (Strategies of Treatment
of Atrial Fibrillation)149
Questo studio, la cui popolazione era costituita da 200 pazienti con un’età media di 67
anni, affetti da FA persistente e seguiti per un
follow-up medio di 20 mesi, non ha mostrato
differenze statisticamente significative tra le
due strategie, se non un lieve incremento della
mortalità totale (4,9% vs. 2,5% per anno) nel
gruppo controllo della frequenza e un aumento
delle ospedalizzazioni nel gruppo controllo del
ritmo. È interessante notare che la percentuale
di pazienti del gruppo di controllo del ritmo
che era in ritmo sinusale alla fine dello studio,
anche dopo ripetute cardioversioni elettriche,
non superava il 40%.
RACE (Rate Control vs. Electrical
Cardioversion for Persistent Atrial
Fibrillation)150
Questo studio, che ha arruolato 522 pazienti
prevalentemente ad alto rischio tromboembolico
con recidiva di FA persistente dopo una prima
cardioversione elettrica, non ha dimostrato alcuna
superiorità di una strategia terapeutica sull’altra
al follow-up di 2,3 anni per quanto riguarda l’endpoint primario combinato, ma semplicemente una
tendenza verso una minore incidenza di eventi
nel gruppo controllo della frequenza (17,2 % vs.
22,6%). Anche in questo studio solo il 39% dei
pazienti del gruppo di controllo del ritmo era
effettivamente in ritmo sinusale al termine del
follow-up. Inoltre, sempre nel gruppo controllo
del ritmo, era possibile notare una maggior
incidenza di eventi tromboembolici.
AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up
Investigation of Rhythm Management)103
Questo studio, che ha arruolato 4060 pazienti di
età superiore a 65 anni o con almeno un altro
694
682
Rhythm
1376
AF-CHF
Rate
2033
Rhythm
2008
2027
Rate
66 ± 11
67 ± 11
67
70 ± 9
70 ± 9
69,7
60 ± 11
104
4060
Rhythm
AFFIRM
2002
60 ± 18
61
68 ± 8
68 ± 9
68
66 ± 9
65 ± 9
67
60 ± 10
61 ± 9
61,5
Età
(anni)
101
205
HOT CAFÈ
2004
266
Rhythm
Rate
256
522
RACE
Rate
100
Rhythm
2002
100
Rate
200
STAF
2003
125
127
252
Rhythm
2000
PIAF
N. pz
Rate
Anno
Trial
37
42
20
27
22
12
Followup
(mesi)
78
85
62,1
59,4
60,5
N.R.
67
61
59
68
72
74
Sex
M
(%)
73
30
63
35
N.R.
N.R.
39
10
38
9
56
10
Ritmo
sinusale
(%)
Mortalità per cause
cardiovascolari
Mortalità totale
Morte totale, stroke
tromboembolico,
tolleranza sforzo,
complicanze
da farmaci
End-point combinato:
morte CV,
insufficienza cardiaca,
eventi tromboembolici,
sanguinamento,
impianto PM, effetti
collaterali da farmaci
antiaritmici
End-point combinato:
morte, stroke,
TIA, embolie
sistemiche
Miglioramento
sintomatologia
(QOL con SF36)
End-point
primario
TABELLA 3.
Studi randomizzati di controllo del ritmo vs. controllo della frequenza.
27
25
24
21
2,9
1
13
17
2,5
4,9
1,6
1,6
Mortalità
(%)
3
4
7,5
6
2,9
1
7,9
5,5
3,1
0,6
N.R.
N.R.
Complicanze
tromboemboliche/
emorragiche
Amiodarone,
Sotalolo, Dofetilide
Beta-bloccanti/
Digitale Calcioantagonisti
Amiodarone,
disopiramide,
flecainide/moricizina,
procainamide,
propafenone,
chinidina/sotalolo
Beta-bloccanti/
digitale Calcioantagonisti
Amiodarone
Beta-bloccanti/
digitale
Calcio-antagonisti
Flecainide,
propafenone,
amiodarone
Beta-bloccanti/
digitale
Calcio-antagonisti
Sotalolo, Amiodarone, Farmaci classe I
Beta-bloccanti/
digitale
Calcio-antagonisti
Amiodarone
Dilzene
Farmaci
Nessuna differenza
tra le due strategie. Più
frequenti ospedalizzazioni per fibrillazione atriale
e bradi aritmie
nel gruppo “Ritmo”
Nessuna differenza tra
le due strategie. Eccesso
di mortalità nel gruppo
“Ritmo”per patologie
polmonari
Nessuna differenza
tra le due strategie.
Migliore tolleranza
allo sforzo nel gruppo
“Ritmo”
Nessuna differenza
tra le due strategie.
Migliore QOL in pazienti
con FA sintomatica
QOL equivalente.
Nessuna differenza tra
le due strategie. Lieve
↑della mortalità totale
nel gruppo “frequenza”.
↑ ospedalizzazioni nel
gruppo “Ritmo”
Migliore tolleranza
allo sforzo e maggior
numero di ospedalizzazioni nel gruppo
controllo del ritmo
Commenti
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73
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
fattore di rischio per ictus o morte, ha incluso
sia pazienti con episodi di FA di breve durata
e terminazione spontanea sia pazienti con FA
persistente sottoposti a cardioversione. La durata
media del follow-up è risultata di 3,5 anni con
un periodo massimo di osservazione di 6 anni,
al termine del quale è stata riscontrata una
tendenza all’incremento di mortalità totale nel
gruppo controllo del ritmo (26,7% vs. 25,9%, p =
0,08). Una sottoanalisi dell’AFFIRM104 ha documentato un significativo incremento di 1,5 volte
del rischio di mortalità non cardiovascolare nel
braccio controllo del ritmo (p = 0,0007), dovuto
a un eccesso di mortalità per cancro polmonare
e patologie polmonari, probabilmente legato
all’utilizzo dell’amiodarone. Inoltre, un’analisi
post hoc ha mostrato che la persistenza del
ritmo sinusale che si ottiene senza l’utilizzo dei
farmaci antiaritmici aumenta la sopravvivenza,
mentre l’impiego di questi la riduce.151 Sia in
questo studio che nello studio RACE, gli eventi
tromboembolici si sono verificati in percentuale
maggiore nel gruppo controllo del ritmo, in
particolare nei pazienti che avevano interrotto
l’assunzione di warfarin o che avevano l’INR a
livelli non terapeutici (INR < 2), probabilmente
a causa di recidive asintomatiche di FA occorse
nonostante l’uso di farmaci antiaritmici.152 Al
follow-up di 5 anni, il 63% dei pazienti del
gruppo controllo del ritmo era effettivamente in
ritmo sinusale, mentre la percentuale scendeva
al 34,6% nel gruppo controllo della frequenza.
Infine, anche nello studio AFFIRM, come negli
studi precedenti, il numero di ospedalizzazioni
era superiore nel gruppo controllo del ritmo.
HOT CAFÈ (How to Treat Chronic Atrial
Fibrillation)153
Questo studio, che ha arruolato 205 pazienti affetti
da FA persistente non valvolare, tutti sottoposti a
terapia anticoagulante, non ha mostrato differenze
statisticamente significative tra le due strategie
di trattamento, se non una minore percentuale
di ospedalizzazioni nel gruppo controllo della
frequenza e una migliore tolleranza all’esercizio
nel gruppo controllo del ritmo. Il follow-up
74
medio era di 1,7 anni, al termine del quale il
63,5% dei pazienti nel gruppo controllo del ritmo
manteneva il ritmo sinusale.
AF-CHF (Rhythm Control versus Rate
Control for Atrial Fibrillation and Heart
Failure)154
Questo studio, pubblicato nel 2008, ha confrontato
le due strategie di trattamento in 1376 pazienti
con disfunzione ventricolare sinistra (FE ≤ 35%)
e sintomi di scompenso cardiaco, seguiti per un
periodo medio di 37 mesi. Lo studio AF-CHF è
stato condotto perché negli studi randomizzati
precedenti solo una minoranza dei pazienti arruolati presentava disfunzione ventricolare sinistra.
I risultati hanno dimostrato che, nei pazienti
scompensati, la strategia di controllo del ritmo
non riduce la mortalità per cause cardiovascolari
rispetto alla strategia di controllo della frequenza
(27% vs. 25%; P = 0,53). Inoltre, non sono state
riscontrate differenze significative neppure per
gli end-point secondari di mortalità per tutte le
cause, peggioramento dello scompenso o ictus.
Nel gruppo controllo del ritmo si è verificata
una maggiore percentuale di ospedalizzazioni
per fibrillazione atriale (4% vs. 9%; P = 0,001)
e per bradiaritmie (6% vs. 3%, P = 0,02). Anche
facendo un’analisi di efficacia e considerando solo
i pazienti che hanno effettivamente mantenuto il
ritmo sinusale nel follow-up per la maggior parte
del tempo (92%), non si sono trovate differenze
statisticamente significative.155
Insegnamenti degli studi clinici
e conclusioni
I risultati degli studi randomizzati menzionati
dimostrano chiaramente che molti pazienti con
FA persistente possono essere trattati, oggi, in
maniera opportuna con una strategia di controllo
della risposta ventricolare media senza che tale
scelta determini un significativo aumento di
mortalità o di incidenza di eventi tromboembolici. Sarebbe tuttavia improprio trasformare
le conclusioni di questi studi in un’indicazione
assoluta per proporre la strategia di controllo
della frequenza alla maggior parte dei pazienti
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
TABELLA 4.
Raccomandazioni generiche per la scelta
della strategia di trattamento della FA.
• La strategia di controllo del ritmo è la strategia di prima
scelta nei pazienti al primo episodio di FA (classe I, livello
di evidenza C).
• La strategia di controllo del ritmo va mantenuta come
prima scelta nei pazienti con FA ricorrente sintomatica
in cui la probabilità di mantenere il RS sia elevata o in
cui non sia possibile mantenere un adeguato controllo
della risposta ventricolare media o nei quali la FA determini un deterioramento emodinamico (classe I, livello di
evidenza C).
• La strategia di controllo della frequenza è da preferire nei
pazienti refrattari alla terapia farmacologica antiaritmica,
che hanno presentato numerose recidive ai tentativi di
cardioversione e che non abbiano indicazione all’ablazione transcatetere, o nei pazienti in cui, per motivi anagrafici o per la presenza di una cardiopatia sottostante, non sia
possibile seguire la strategia di controllo del ritmo (classe
I, livello di evidenza C).
• La strategia di controllo della frequenza è da preferire
nei pazienti anziani, asintomatici o paucisintomatici, con
FA persistente e buon compenso emodinamico (classe I,
livello di evidenza C).
• La strategia di controllo della frequenza è da preferire nei
soggetti anziani, con FA ricorrente, scompenso cardiaco e
bassa frazione di eiezione (classe I, livello di evidenza C).
con FA persistente o per passare a questa strategia dopo una prima recidiva aritmica. Infatti,
i vantaggi del mantenimento del ritmo sinusale
non vengono messi in discussione dai risultati
degli studi che piuttosto, invece, stigmatizzano
l’inadeguatezza e, talora, la pericolosità dei farmaci oggi disponibili per la prevenzione della
FA. Corollario a quanto detto è che il trattamento
della FA dovrebbe essere personalizzato e che
la scelta tra strategia di controllo del ritmo e
strategia di controllo della frequenza dovrebbe
tener conto nei singoli pazienti di una serie di
variabili. Tra queste, le più importanti sono il
pattern della FA, la natura, frequenza e intensità
dei sintomi e degli episodi aritmici (compresi
quelli asintomatici), la durata dell’aritmia, le
dimensioni atriali sinistre, l’esistenza di una
cardiopatia organica associata e di comorbidità,
in particolare scompenso cardiaco, la risposta e
la tollerabilità dei farmaci antiaritmici, l’età dei
pazienti e la volontà degli stessi. Dagli studi
eseguiti è anche emerso che la terapia anticoagulante orale, indipendentemente dal ripristino
del ritmo sinusale e dalla strategia terapeutica
prescelta, è indicata a tempo indeterminato in
tutti i soggetti a elevato rischio tromboembolico,
a causa della possibilità di recidive aritmiche
asintomatiche.2
Nella Tabella 4 vengono riportate le raccomandazioni generiche per la scelta tra strategia di
controllo del ritmo e strategia di controllo della
frequenza.
TRATTAMENTO
Considerazioni generali e flow chart
Il trattamento di un paziente con FA richiede
innanzitutto una conoscenza degli aspetti di
presentazione dell’aritmia e della situazione
clinica di base. Solo successivamente possono
essere prese decisioni riguardo all’opportunità
o meno di un tentativo di ripristino del ritmo
sinusale, le modalità per effettuare la riconversione e il successivo mantenimento del ritmo
sinusale (Figura 1).
Al primo riscontro di FA, anche se asintomatica,
è generalmente indicato almeno un tentativo di
ripristino del ritmo sinusale, compatibilmente con
l’età del paziente e la presenza di copatologie
(Figura 1). Se l’aritmia è di recente insorgenza
(< 48 ore) e in assenza d’importante cardiopatia,
la prima scelta terapeutica per la riconversione
è costituita dai farmaci antiaritmici. In caso di
durata maggiore dell’aritmia o di cardiopatia
importante in atto o d’instabilità emodinamica,
la prima scelta terapeutica diventa invece la
cardioversione elettrica. Indipendentemente
dalla tecnica usata per il ripristino del ritmo
sinusale, dovrà essere posta grande attenzione
al rispetto dei protocolli per la prevenzione del
rischio tromboembolico, tenendo conto di diverse
variabili, prima fra tutte il tempo intercorso
dall’inizio dell’aritmia.
Dopo il ripristino del ritmo sinusale, talora
non è necessaria alcuna profilassi delle recidive
(esempio, FA da causa correggibile o primo epi-
75
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
FA 1° episodio
Ripristino RS
Recidive
Controllo ritmo
Decidi strategia
Controllo FC
No/lieve card
IVS+
C. isch
Scompenso
No disf VS
Disf VS
Dro/1C/
Sot
Dro/
Amio
Dro/
Sot/
Amio
Amio
Ca-ant
o BB
Dig
e/o BB
Dro
Amio
Non
anziani
Anziani
Amio
Abl
Abl
Abl
Abl
Abl
Considera controllo FC
Non
anziani
Anziani
Non
anziani
Anziani
Considera
Abl
A&P
Considera
Abl
A&P
CRT
Figura 1.
Flow chart per il trattamento dei pazienti con FA.
RS = ritmo sinusale; FC = frequenza cardiaca; card = cardiopatia; IVS = ipertrofia ventricolare sinistra; C. isch =
cardiopatia ischemica; Disf VS = disfunzione ventricolare sinistra; Dro = dronedarone; 1C = farmaci antiaritmici di
classe 1C; Sot = sotalolo; Amio = amiodarone; Ca-ant = calcio-antagonisti; BB = beta-bloccanti; Dig = digitale; Abl =
ablazione; A&P = ablate and pace; CRT = terapia di resincronizzazione cardiaca.
sodio di breve durata ed emodinamicamente ben
tollerato). Se, invece, in base al quadro clinico
la profilassi viene considerata opportuna, il
primo step terapeutico è generalmente costituito dai farmaci antiaritmici, assunti al bisogno
o in cronico (Figura 1). In caso di inefficacia o
intolleranza ai farmaci debbono essere prese in
considerazione o la cronicizzazione della FA o
l’ablazione transcatetere della FA (Figura 1).
Come nella fase di ripristino del ritmo sinusale,
anche in quella di profilassi delle recidive o di
cronicizzazione dell’aritmia è indispensabile
un’attenta valutazione del rischio tromboembolico per instaurare una corretta profilassi
antitrombotica (vedi oltre).
Tutti questi argomenti saranno trattati in dettaglio
76
in queste Linee Guida. È importante ricordare
che, per alcune situazioni, possono porsi in
alternativa approcci terapeutici differenti, ma
con lo stesso livello di raccomandazione. In
questi casi la decisione deve tener conto delle
scelte del paziente, adeguatamente informato,
considerando anche le motivazioni psicologiche
e professionali.
Conversione a ritmo sinusale
La conversione della FA a ritmo sinusale può
essere ottenuta con farmaci antiaritmici (cardioversione farmacologica) o con DC-shock
(cardioversione elettrica).
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
TABELLA 5.
Raccomandazioni per la cardioversione farmacologica della FA.
Raccomandazione
FA di recente insorgenza (< 48 ore), in alternativa a cardioversione elettrica
Livello di evidenza
I
C
FA con compromissione emodinamica o sintomi mal tollerati
IIb
C
FA di durata > 48 in paziente in appropriata terapia anticoagulante orale
IIb
C
Auto-somministrazione di propafenone e flecainide
(strategia “pill in the pocket”) in pazienti con episodi infrequenti e ricorrenti
di FA senza o con lieve cardiopatia nei quali il trattamento proposto
sia risultato efficace e sicuro in ambito ospedaliero
IIa
B
Cardioversione farmacologica
I farmaci antiaritmici costituiscono un mezzo
terapeutico efficace per l’interruzione della FA.
La percentuale di ripristino del ritmo sinusale
è, tuttavia, in stretto rapporto con la durata
dell’aritmia. Infatti, l’efficacia dei farmaci è molto
elevata se sono impiegati entro 48 ore dall’inizio
dei sintomi; dopo 48 ore la loro efficacia diminuisce progressivamente con il passare del tempo
(Tabella 5).
Nel valutare l’efficacia dei farmaci antiaritmici,
va sempre tenuto presente come la FA di recente
insorgenza presenti un’alta percentuale di ripristino spontaneo del ritmo sinusale (fino al 60%).
L’efficacia dei farmaci deve, quindi, essere sempre
valutata nel confronto con il placebo, o con un
altro farmaco noto, e non in assoluto per evitare
di attribuire al farmaco percentuali di successo
maggiori di quelle reali.
Praticamente tutti i farmaci antiaritmici delle
diverse classi di Vaughan-Williams sono stati
utilizzati per la conversione della FA a ritmo
sinusale. Non tutti questi farmaci, comunque,
sono disponibili in Italia al momento attuale
(vedi chinidina, procainamide e dofetilide).
Il dronedarone, nuovo farmaco antiaritmico
disponibile esclusivamente per via orale, ha indicazione solo per la profilassi della FA e non per
la cardioversione. Le raccomandazioni descritte
in queste Linee Guida per il ripristino del ritmo
sinusale si riferiscono, quindi, esclusivamente alle
modalità di cura impiegabili nel nostro paese,
in base ai farmaci disponibili.
Benché vi sia accordo sul fatto che la terapia
farmacologica per cardiovertire la FA a ritmo
sinusale dovrebbe essere effettuata preferenzialmente in ospedale onde evitare eventuali
effetti pro aritmici negativi, negli ultimi anni è
stata anche avanzata la possibilità di utilizzare
flecainide e propafenone in dose di carico orale
come soluzione extraospedaliera, cosiddetta
strategia “pill in the pocket”156 (Tabella 5).
Qui di seguito vengono riportati i risultati
ottenibili con i diversi farmaci antiaritmici per
il ripristino del ritmo sinusale.
Farmaci di sicura efficacia
Flecainide. Flecainide, somministrata per via e.v.
o per via orale, è uno dei farmaci più efficaci nel
ripristinare il ritmo sinusale. Quando data per via
e.v., la percentuale di cardioversione di una FA
di recente insorgenza è del 57-78%.157-162 Per via
orale, alla dose di carico di 300 mg, l’efficacia è
simile (57-68% a 2-4 ore e 75-91% a 8 ore),163 ma
l’azione è più lenta a comparire (55 minuti vs. 110
minuti).164 Da ricordare che, in una minoranza di
pazienti, il farmaco può indurre importanti effetti
pro aritmici quali flutter atriale con rapida risposta
ventricolare, e bradicardia post-cardioversione.
Inoltre, per l’effetto di depressione della velocità
di conduzione a livello sotto-hissiano, flecainide
è sconsigliabile nei pazienti con disturbi di conduzione intraventricolare. Va, infine, segnalato
l’effetto inotropo negativo che ne controindica
l’impiego nei pazienti con cardiopatia strutturale
soprattutto con depressa frazione di eiezione
ventricolare sinistra.2
Flecainide va considerato un farmaco di prima
77
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
scelta nel trattamento della FA di recente insorgenza (< 48 ore) in pazienti senza cardiopatia
o con cardiopatia lieve (indicazione di classe I,
livello di evidenza A) (Tabella 6A).
Il farmaco può anche essere utilizzato al di fuori
dell’ospedale per ripristinare il ritmo sinusale
(approccio “pill in the pocket”) quando l’efficacia e la sicurezza per via orale sono stati
in precedenza testati con successo in ambito
ospedaliero. La dose consigliata in questi casi
è di 200 mg (peso < 70 kg) o 300 mg (peso >
70 kg) in un’unica somministrazione orale.156,165
Devono essere esclusi da questo tipo di trattamento i pazienti con disfunzione sinusale
o blocco atrio-ventricolare, blocchi di branca,
allungamento dell’intervallo QT, sindrome di
Brugada o cardiopatia strutturale.156
Propafenone. Numerosi studi randomizzati e
controllati con placebo hanno dimostrato che
propafenone, quando somministrato per e.v. o
per via orale, è in grado di ripristinare il ritmo
sinusale in pazienti con FA di recente insorgenza.
L’effetto, dopo somministrazione per via e.v. si
manifesta entro 1 ora, mentre dopo somministrazione per via orale si manifesta dopo 2-6 ore. La
percentuale di successo varia dal 41% al 91% per
la cardioversione endovenosa158,160,166-170 e dal 56
all’83% per la cardioversione orale (600 mg). 171
Propafenone ha effetti pro aritmico e inotropo
negativo simili a quelli di flecainide per cui
è controindicato nei pazienti con cardiopatia
strutturale.2
Esso, al pari di flecainide è raccomandato per
il ripristino del ritmo sinusale in pazienti senza
rilevante cardiopatia e con FA insorta da poco (<
48 ore) (indicazione di classe I, livello di evidenza
A) (Tabella 6A).
Come flecainide, propafenone può essere impiegato per l’approccio “pill in the pocket” alla dose
di 450 mg (peso < 70 kg) o 600 mg (peso > 70 kg)
in un’unica somministrazione orale.156
Ibutilide. Ibutilide è utilizzabile solo per via
venosa. Nel confronto con il placebo, il farmaco
è risultato discretamente efficace nell’interruzione della FA con percentuali di successo del
34-47%.172,173 Il farmaco, inoltre, può anche essere
78
impiegato per ripristinare il ritmo sinusale in
pazienti che non sono stati cardiovertiti da propafenone174 o che hanno presentato delle recidive
aritmiche durante trattamento con flecainide o
propafenone.175 Una peculiare caratteristica di
ibutilide è che esso è efficace non solo nella FA
di recente insorgenza ma anche nelle aritmie
atriali di durata maggiore (fino a 90 giorni).
Il farmaco è, poi, particolarmente utile nella
cardioversione del flutter atriale (percentuali
di successo del 38-63%). Ibutilide può essere
usato nei pazienti con cardiopatia strutturale. La
complicanza più grave della somministrazione
di ibutilide è la torsione di punta riportata nel
3-6% dei casi.172,173 Dato questo rischio si consiglia di non somministrare il farmaco a pazienti
con QT allungato o disionie o insufficienza
cardiaca. La complicanza avviene generalmente
nella prima ora dopo la somministrazione del
farmaco, ma è prudente monitorare i pazienti
per almeno 4 ore.
Ibutilide è raccomandato come terapia di prima
scelta per la cardioversione farmacologica della
FA di recente insorgenza (< 48 ore) in pazienti
senza cardiopatia o con cardiopatia lieve (indicazione di classe I, livello di evidenza A) (Tabella
6A). Il farmaco è anche raccomandato nella FA
di durata > 48 ore e nei pazienti con cardiopatia
strutturale (indicazione di classe IIa, evidenza
A) (Tabella 6A e Tabella 6B).
Amiodarone. Amiodarone è un farmaco antiaritmico complesso dotato di azioni comuni a più
classi, anche se l’effetto principale è quello del
prolungamento del potenziale d’azione. I dati
sull’efficacia di questo farmaco nel ripristinare
il ritmo sinusale sono contrastanti soprattutto
perché amiodarone può essere somministrato
sia per via e.v. sia per via orale e gli effetti
cambiano notevolmente in rapporto alla via di
somministrazione. Vari studi hanno confrontato
l’efficacia di amiodarone rispetto al placebo o ad
altri farmaci antiaritmici.176-178
Per via e.v., amiodarone è superiore al placebo
se si considera un intervallo dalle 6 alle 24 ore
dall’inizio della somministrazione, mentre non
vi è alcuna differenza nelle prime due ore. 176-178
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
TABELLA 6A.
Raccomandazioni per la cardioversione
farmacologica della FA di durata < 48 ore.
Raccomandazione
TABELLA 6B.
Raccomandazioni per la cardioversione
farmacologica della FA di durata > 48 ore.
Evidenza
PAZIENTI SENZA CARDIOPATIA STRUTTURALE
O CON LIEVE CARDIOPATIA
Raccomandazione
Evidenza
PAZIENTI SENZA CARDIOPATIA STRUTTURALE
O CON LIEVE CARDIOPATIA
Flecainide
I
A
Flecainide
IIa
A
Propafenone
I
A
Propafenone
IIa
A
Ibutilide
I
A
Ibutilide
IIa
A
IIa
A
Amiodarone
IIa
A
Amiodarone
PAZIENTI CON CARDIOPATIA
PAZIENTI CON CARDIOPATIA
Ibutilide
IIa
A
Ibutilide
IIa
A
Amiodarone
IIa
A
Amiodarone
IIa
A
Questo suggerisce un’azione lenta del farmaco.
In una metanalisi di 18 studi clinici,179 l’efficacia
di amiodarone per via e.v. è risultata compresa
tra il 34 e 68% dopo singolo bolo (3-7mg/kg) e
tra il 55 e il 95% quando al bolo ha fatto seguito
un’infusione di 900-3000 mg al giorno. Se si
fa il confronto con altri farmaci antiaritmici,
amiodarone non è più efficace e il suo effetto è
ritardato; esso, comunque, ha il vantaggio, per
il suo scarso o nullo effetto inotropo negativo,
di poter essere utilizzato anche in pazienti con
cardiopatia strutturale compresi i soggetti con
insufficienza cardiaca in cui i farmaci di classe
1c sono controindicati.2
La somministrazione orale di amiodarone per il
ripristino del ritmo sinusale è associata a percentuali di successo più basse e a riconversione
tardiva. Tale somministrazione, pertanto non è
proponibile per il trattamento della FA di recente
insorgenza (< 48 ore); essa, comunque, può essere
utilizzata in alcuni pazienti con FA di durata
maggiore (giorni o mesi) nel tentativo di ottenere
una riconversione a ritmo sinusale a distanza
di tempo, una volta che sia in atto un’adeguata
prevenzione di eventi tromboembolici. Ad esempio, nello studio SAFE-T il ripristino del ritmo
sinusale in pazienti con FA persistente trattati
con amiodarone orale è stato osservato nel 27%
dei casi dopo 28 gironi dall’inizio terapia e nel
40% dopo 5 mesi.180
Gli importanti effetti collaterali di amiodarone,
prevalentemente extracardiaci, compaiono solo
dopo un certo periodo di terapia e destano quindi
scarsa preoccupazione per il trattamento in acuto
o per breve periodo. Tra i principali effetti avversi
dopo somministrazione e.v. del farmaco vanno
menzionati la bradicardia, l’ipotensione e le
flebiti in sede di infusione. Da rilevare che sono
stati segnalati, sebbene raramente, casi gravi di
insufficienza epatica da amiodarone e.v.2
Amiodarone per e.v, per la sua azione lenta a
comparire e l’efficacia simile o minore rispetto
ad altri farmaci antiaritmici, è raccomandato
come terapia di seconda scelta per il ripristino
del ritmo sinusale in pazienti non cardiopatici o
con cardiopatia lieve e FA di recente insorgenza
(< 48 ore) (indicazione classe IIa, evidenza A)
(Tabella 6A). Il farmaco, invece, per il suo scarso
o nullo effetto inotropo negativo, rappresenta la
terapia di prima scelta nei pazienti cardiopatici
indipendentemente dalla durata dell’aritmia
(indicazione classe IIa, evidenza A) (Tabella 6A e
Tabella 6B). Amiodarone per via orale può essere
utilizzato in alcuni pazienti, con FA parossistica
o persistente in cui un rapido ripristino del ritmo
sinusale non è ritenuto indispensabile, senza
necessità di ricovero del paziente (indicazione
classe IIa, evidenza C).
Vernakalant è un nuovo farmaco antiaritmico
relativamente atrio-selettivo bloccante i canali
del sodio e del potassio. Il farmaco agisce prolungando il periodo refrattario atriale mentre non
79
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
ha effetto a livello della refrattarietà ventricolare.
Può essere impiegato solo per via e.v. Il farmaco
è stato finora valutato solo in trial clinici; di
recente ne è stato approvato l’uso dall’FDA. È
significativamente più efficace del placebo nel
ripristinare il ritmo sinusale in pazienti con FA di
recente insorgenza (47%-51,7% vs. 4%-14%). 181bis,
181tris
Gli unici effetti collaterali seri riportati sono
ipotensione e blocco AV totale.181bis, 181tris
Farmaci di efficacia dubbia o nulla
Chinidina. Molto usata in passato, può essere
somministrata solo per via orale; l’efficacia è
discreta ma il tempo di riconversione è lungo (>
6 ore).157,181 Inoltre, l’uso del farmaco è gravato
da importanti effetti collaterali extracardiaci
(prevalentemente gastroenterici) e pro aritmici
(torsioni di punta nel 2-4%). Chinidina attualmente non è reperibile in commercio perché non
più prodotta.
Dofetilide è superiore al placebo nella cardioversione di FA di durata superiore a una
settimana.182,183 Il farmaco, comunque, non è disponibile per via e.v. e non è presente in Italia.
La somministrazione di beta-bloccanti, inclusi
l’esmololo, di calcio-antagonisti non-didropiridinici,
di digitale e di sotalolo non si è dimostrata efficace
o superiore al placebo nel ripristinare il ritmo
sinusale.2
Aspetti peculiari della cardioversione
farmacologica
I seguenti aspetti della cardioversione farmacologica necessitano di una trattazione separata.
Trattamento della FA di recente insorgenza
(< 48 ore) in pazienti senza importante
cardiopatia
In questi pazienti i farmaci di prima scelta, per
l’efficacia e gli scarsi effetti collaterali, sono flecainide e propafenone. Ibutilide è generalmente più
veloce nei tempi di conversione (1-2 ore) ma non
è in percentuale più efficace dei farmaci 1c, e va
somministrato solo per via e.v., in monitoraggio
costante per la possibilità di torsioni di punta e/o
fibrillazione ventricolare come complicanze. Il
80
costo di questo farmaco è un ulteriore elemento
da tenere in considerazione.
Una FA insorta da meno di 48 ore spesso si
riconverte a ritmo sinusale spontaneamente; è
tuttavia opportuno procedere al più presto possibile alla sua cardioversione, senza attendere un
ripristino spontaneo del ritmo sinusale, in quanto
l’eventuale mancata cardioversione entro le 48
ore impone l’applicazione dei protocolli per la
prevenzione del rischio tromboembolico.
Trattamento della FA di non recente
insorgenza (> 48 ore) o di durata non
precisabile, in pazienti senza importante
cardiopatia
Tanto maggiore è la durata della FA, tanto minore
è l’efficacia dei farmaci per la sua cardioversione,
per cui nessun farmaco ha un indicazione di classe
I, come invece ha la cardioversione elettrica. In
questi casi, abbastanza refrattari al trattamento
farmacologico, come prima scelta possono essere
impiegati flecainide o propafenone (per il maggior profilo di sicurezza) e come seconda scelta
amiodarone o ibutilide.
Trattamento della FA in pazienti
con importante cardiopatia
Nei pazienti con importante cardiopatia, in
particolare se con segni di scompenso cardiaco,
i farmaci di prima scelta per la cardioversione
della FA sono amiodarone e ibutilide, indipendentemente dalla durata dell’aritmia. Nella scelta
tra i due farmaci va ricordato come ibutilide
presenti una maggiore efficacia nel ripristino
del ritmo sinusale, mentre amiodarone presenta
un superiore profilo di sicurezza. In caso di
instabilità emodinamica è sempre preferibile la
cardioversione elettrica.
Trattamento della FA in pazienti
con preeccitazione ventricolare
In questa tipologia di pazienti, l’infusione di
farmaci antiaritmici può provocare effetti negativi
legati a una possibile regolarizzazione dell’attività atriale, senza che la sostanza interferisca
sul rallentamento della conduzione attraverso
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
la via anomala. Questa caratteristica elettrofisiologica che è stata dimostrata, ad esempio, per
amiodarone endovena può portare a un flutter
atriale con conduzione 1:1 anterograda per la via
anomala e conseguente bassa portata cardiaca
acuta. L’impiego di farmaci per via endovenosa
quali flecainide e propafenone, che ritardano la
conduzione anterograda della via anomala, è la
prima scelta e porta solitamente al ripristino del
ritmo sinusale senza rischiare un arresto cardiaco
da fibrillazione ventricolare. Nei casi nei quali
questa aritmia si accompagni a bassa portata,
naturalmente la cardioversione elettrica esterna
rimane la soluzione ideale.
Trattamento della fibrillazione atriale
in pazienti con tireotossicosi
Nei pazienti con FA da tireotossicosi, l’aritmia
tende generalmente a recidivare fino a correzione
della patologia tiroidea. È pertanto inutile tentare subito il ripristino del ritmo sinusale; se la
situazione emodinamica lo consente è preferibile
limitarsi al controllo della risposta ventricolare,
usando preferenzialmente i beta-bloccanti. Nel
caso si optasse per la cardioversione farmacologica è assolutamente controindicato l’impiego
di amiodarone.
Cardioversione farmacologica in pazienti
in terapia antiaritimica
Per i pazienti che presentano una recidiva di
FA nonostante un trattamento con farmaci
antiaritmici e che, in base al giudizio clinico,
possono avere un’indicazione per eseguire una
cardioversione farmacologica è d’uso relativamente comune somministrare lo stesso farmaco
per via e.v.
In realtà non esistono dati in letteratura che definiscono l’efficacia e la sicurezza di tale approccio
che quindi non viene preso in considerazione
nelle attuali Linee Guida. Esistono, invece, dati
sull’utilità di ibutilide nel ripristinare il ritmo
sinusale o nel favorire il successo della cardioversione elettrica in pazienti che presentano
recidive mentre sono in trattamento cronico con
flecainide e propafenone.175
Pre-trattamento con farmaci depressori
della conduzione nel nodo AV
In alcuni casi potrebbe essere utile, prima di
procedere alla cardioversione farmacologica con
flecainide o propafenone, pretrattare i pazienti
con farmaci in grado di modulare la conduzione
atrioventricolare, onde prevenire gli episodi di
conduzione AV 1:1 in caso di trasformazione
della FA in flutter. Non esistono, tuttavia, studi
che hanno dimostrato l’efficacia di questo trattamento.
Necessità di terapia anticoagulante
La cardioversione farmacologica si associa a un
rischio tromboembolico simile a quello della
cardioversione elettrica e richiede pertanto una
profilassi mediante terapia anticoagulante (vedi
oltre). La necessità e le modalità di esecuzione di
tale terapia dipendono dalle caratteristiche cliniche del paziente, dal tempo intercorso dall’inizio
dell’aritmia e dal risultato di accertamenti diagnostici (ad esempio eco transesofageo). Occorre,
inoltre, ricordare che la somministrazione di
farmaci antiaritmici in pazienti in terapia con
antagonisti orali della vitamina K può interferire con l’effetto anticoagulante aumentando di
conseguenza il rischio di fenomeni emorragici
o trombotici.
Trattamento “pill in the pocket”
al di fuori dell’ospedale
Il trattamento consiste nell’auto-somministrazione
a domicilio da parte dei pazienti, in caso di
recidive sintomatiche di FA, di un carico orale
di flecainide (200-300 mg) o di propafenone
(450-600 mg) in un’unica somministrazione.
L’efficacia e la sicurezza di tale terapia deve
essere inizialmente testata in ospedale prima di
poter essere prescritta ai pazienti.156 Al riguardo
va ricordato che il test deve essere eseguito per
via orale. La somministrazione e.v., infatti, di
flecainide e propafenone, al momento dell’accesso
in ospedale, non permette di predire i risultati e
soprattutto la sicurezza del trattamento “pill in
the pocket” a domicilio.165 Va anche ricordato che
tale trattamento può essere utilizzato soltanto in
81
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
TABELLA 7.
Dosaggi consigliati e potenziali effetti collaterali dei farmaci antiaritmici di sicura efficacia
nella cardioversione della fibrillazione atriale.
Via di
somministrazione
Dosaggio
Potenziali eventi avversi
maggiori
Flecainide
e.v.
o.s.
2 mg/kg in 10-20 min (max 150 mg)
200-300 mg singola dose
Ipotensione, flutter atriale 1:1,
scompenso cardiaco
Propafenone
e.v.
o.s.
2 mg/kg in 10-20 min (max 150 mg)
450-600 mg singola dose
Ipotensione, flutter atriale 1:1,
scompenso cardiaco
Ibutilide
e.v.
1 mg in 10 min; ripetere dopo 10 min 0,5-1 mg
in 10 min se necessario
Prolungamento QT, torsioni
di punta
Amiodarone
e.v.
5-7 mg/kg in 60 min, seguiti da 15 mg/kg
in 24 ore
Carico con 600 mg/die per 2-3 settimane
(o 10 mg/kg per 10 giorni) quindi 200 mg/ die
Ipotensione, bradicardia,
allungamento QT, flebiti (e.v.)
3 mg/kg in 10 min; ripetere dopo 15 min 2 mg/kg
in 10 min se necessario
Ipotensione, blocco AV totale
Sostanza
o.s.
Vernakalant*
e.v.
*Finora valutato solo in trial clinici; recentemente approvato.
soggetti di età ≤ 75 anni, senza o con lieve cardiopatia, con accessi tachiaritmici sintomatici per
palpitazione, ben tollerati emodinamicamente e
non molto frequenti (mediamente ≤ 1 per mese).
I pazienti devono assumere il farmaco 5 minuti
dopo l’inizio della tipica palpitazione e rimanere
a riposo (seduti o supini) fino all’interruzione
della tachiaritmia o comunque per almeno 3-4
ore dopo l’assunzione del farmaco. Il trattamento
non è indicato qualora sussistano controindicazioni ai farmaci della classe Ic e quando il
paziente è già in profilassi cronica con farmaci
antiaritmici.156
Raccomandazioni per la cardioversione
farmacologica della FA
Nelle Tabelle 6A e 6B vengono riportate le raccomandazioni per la conversione farmacologica
a ritmo sinusale per pazienti con FA di durata
rispettivamente < 48 ore o > 48 ore o di durata
non precisabile, suddivise in base all’assenza o
alla presenza di sottostante importante cardiopatia. Nella Tabella 7 vengono riportati i dosaggi e
potenziali effetti collaterali dei farmaci antiaritmici
utilizzati nella cardioversione della FA.
Cardioversione elettrica
Aspetti tecnici e procedurali
La cardioversione elettrica (CVE), introdotta
nella pratica clinica circa 40 anni fa,184,185 rimane il
metodo più efficace per l’interruzione della FA e
82
del flutter atriale.186 Essa consiste nell’applicazione
transtoracica di corrente continua sincronizzata
con l’attività elettrica del cuore, in modo da
evitare l’erogazione durante la fase vulnerabile
del ciclo cardiaco (ripolarizzazione).187,188
La CVE deve essere eseguita a paziente digiuno.
Per l’anestesia sono consigliabili anestetici a
breve emivita (propofol, midazolam), in modo
da poter gestire il paziente elettivo in regime di
day hospital.189,190
L’interruzione della FA mediante CVE dipende
dalla quantità di corrente che attraversa il miocardio
atriale.191,192 Questa, a sua volta, dipende dalla
capacitanza dei condensatori del defibrillatore,193195
dalla forma d’onda di defibrillazione, 196-205
dalla forma e dalla posizione delle placche di
defibrillazione,206-213 dall’interfaccia tra le placche e
la cute,206,209,214 e dall’impedenza transtoracica.202,215217
Per la CVE della FA si dovrebbero utilizzare defibrillatori che generano una forma d’onda bifasica,
che si sono dimostrati nettamente più efficaci
rispetto ai defibrillatori con onda monofasica,
soprattutto nei pazienti con alta impedenza
transtoracica (obesi o broncopneumopatici).196-206
Utilizzando la forma d’onda bifasica l’energia
richiesta è più bassa rispetto a quella utilizzata
con i defibrillatori a onda monofasica: un primo
shock a 75 J è ragionevole per interrompere FA
di durata < 48 ore, mentre per FA di durata
superiore è conveniente partire da un’energia
di 100 J per ridurre la probabilità di ricorrere a
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
L’efficacia della CVE della FA è riportata essere
tra il 70 e il 99%.219-222 Questa ampia variabilità
è determinata da diversi fattori, quali caratteristiche dei pazienti, forma d’onda utilizzata per
lo shock e definizione di successo.
Le variabili cliniche che influenzano il risultato
della CVE sono:
1. presenza di cardiopatia;222,223
2. durata della FA;196,210,222,223
3. dimensioni dell’atrio sinistro;224
4. proteina C reattiva ad alta sensibilità; 225,226
5. presenza di sindrome delle apnee notturne.226
(entro pochi minuti) o precoce (entro 15 giorni)
recidiva della FA. L’inefficacia tecnica e le recidive immediate si verificano in circa il 25% dei
pazienti sottoposti a CVE, e le recidive precoci
in un altro 25%.227,228
L’insuccesso tecnico della CVE transtoracica
deriva dal fatto che solo una minima quantità
dell’energia erogata (4%) raggiunge il miocardio.229 Per questo motivo negli ultimi anni sono
state proposte delle modalità alternative per
aumentare la quantità di energia in grado di
raggiungere il miocardio atriale: la CVE interna230
e la CVE transesofagea.231 La CVE interna è
stata la prima a essere proposta, soprattutto in
pazienti obesi o con BPCO.230,232,233 Si tratta di
una tecnica invasiva, costosa, e non priva di
rischi. Inoltre, la probabilità di recidiva di FA è
risultata sovrapponibile a quella osservata dopo
la CVE tradizionale.234,235 L’avvento della forma
d’onda bifasica, aumentando di molto l’efficacia
della CVE transtoracica, ha determinato di fatto
l’abbandono della CVE endocavitaria.
Per ragioni simili anche la CVE transesofagea
oggi ha indicazioni estremamente limitate. 236
In un case report, l’utilizzo contemporaneo di 4
placche adesive ha permesso l’interruzione della
FA in una paziente refrattaria a multipli shock
con forma d’onda bifasica a 200 J.237
Nei pazienti molto sintomatici, un altro modo
per aumentare il successo clinico è quello della
ripetizione seriata della CVE, metodo che si è
dimostrato in grado di mantenere a ritmo sinusale
dopo 12 mesi sino al 55% dei pazienti.238
Tuttavia, non sono identificabili variabili che di
per sé sono in grado di predire in modo assoluto
l’insuccesso della CVE.221
Sui vantaggi derivanti dall’utilizzo della forma
d’onda bifasica si è già discusso in precedenza.
Importante è la definizione di successo della CVE.
L’inefficacia tecnica della CVE è definita come
l’impossibilità di ottenere il ripristino del ritmo
sinusale per almeno un battito. L’insuccesso tecnico va distinto dall’insuccesso clinico nel quale,
dopo una CVE efficace, si assiste a un’immediata
La CVE nei pazienti portatori
di dispositivi impiantabili
La cardioversione nei pazienti portatori di
pacemaker e defibrillatori impiantabili è sicura
se vengono osservate alcune semplici precauzioni.202
Pacemaker e defibrillatori impiantabili sono
costruiti in modo da resistere a improvvise
scariche elettriche esterne. Tuttavia, la programmazione del dispositivo potrebbe essere alterata
dall’energia ricevuta. Il dispositivo deve essere
interrogato prima e dopo la CVE per verificarne
shock ripetuti.210-212 Se la FA è di lunga durata (>
30 giorni),218 e nei pazienti con Body Mass Index
> 25 kg/m2 può essere ragionevole utilizzare
dall’inizio 200 J.205 L’utilizzo dello shock con
forma d’onda bifasica è consigliabile anche nei
pazienti pediatrici,201 e nei pazienti con flutter
atriale.204
L’impedenza transtoracica è più bassa utilizzando
le tradizionali placche metalliche associate a
pasta conduttrice rispetto alle placche adesive
monouso;209,214 quest’ultime, tuttavia, consentono
il posizionamento in sede antero-posteriore (tra
la regione infra-clavicolare destra e l’apice della
scapola sinistra), che è risultata essere più efficace rispetto alla posizione antero-apicale (tra
il margine sternale destro e l’apice ventricolare
sinistro) nel convertire a ritmo sinusale i pazienti
in FA (96% vs. 78%).210-212
Efficacia assoluta e clinica
83
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
il funzionamento. Nei pazienti totalmente dipendenti dal pacemaker è prudente aumentare al
massimo l’uscita dell’impulso ventricolare prima
della CVE. Nei pazienti portatori di defibrillatore
impiantabile devono essere disattivate le terapie
antitachicardiche.
L’elettricità condotta lungo l’elettrodo impiantato
può causare un danno miocardico localizzato
che a sua volta può innalzare la soglia di stimolazione con conseguente perdita di cattura
ventricolare. Per questo motivo: 1) le placche
da defibrillazione devono essere posizionate il
più possibile lontano dal dispositivo; 2) l’asse
ideale delle placche deve essere ortogonale
rispetto all’asse longitudinale degli elettrocateteri. Questo significa che, nei pazienti con il
dispositivo posizionato in sede infra-clavicolare
sinistra la configurazione delle placche più
sicura è quella tra la regione infra-clavicolare
destra e la regione compresa tra le due scapole
a livello della colonna vertebrale; al contrario,
nei pazienti con il dispositivo posizionato in
sede infra-clavicolare destra la configurazione
più sicura è quella tra la regione compresa tra
le 2 scapole a livello della colonna vertebrale e
l’apice ventricolare sinistro.
Va ricordato che nei pazienti portatori di defibrillatore impiantabile è consigliabile provare a
interrompere la FA erogando uno shock endocavitario comandato dallo stesso dispositivo prima
di procedere alla CVE.
Rischi e complicanze della CVE
I rischi della CVE sono legati essenzialmente
alla possibilità di sviluppare aritmie cardiache
e al tromboembolismo.
Differenti aritmie possono manifestarsi dopo
CVE, prevalentemente di tipo bradiaritmico.239,240
Tachicardia o fibrillazione ventricolare possono
svilupparsi dopo lo shock in caso di ipokaliemia o intossicazione digitalica, possono essere
favorite dal pre-trattamento con farmaci della
classe Ia, Ic, e III, e non dipendono dalla quantità
di energia erogata.239,241,242 La presenza di una
FA a bassa risposta ventricolare in assenza di
terapia dromotropa negativa, può sottendere
84
la presenza di un disturbo di conduzione atrioventricolare: in questi casi il paziente deve essere
attentamente valutato prima della CVE al fine di
evitare la comparsa di bradicardie clinicamente
rilevanti.239
L’incidenza di eventi tromboembolici e le indicazioni alla terapia anticoagulante nei pazienti con
FA sono discusse nel paragrafo successivo.
Talora, al termine della CVE si può osservare un
transitorio sopraslivellamento del tratto ST, e i
livelli ematici di CK e CK-MB possono dimostrarsi elevati anche in assenza di un evidente
danno miocardico.243,244 Il movimento degli enzimi
cardioselettivi è di minor entità utilizzando la
forma d’onda bifasica.245,246
Prevenzione del tromboembolismo
nei pazienti con FA sottoposti a CVE
Non esistono studi randomizzati che abbiano
valutato l’efficacia della terapia anticoagulante
nei pazienti sottoposti a CVE. Tuttavia, studi
osservazionali e controllati hanno dimostrato che
in assenza di terapia anticoagulante il rischio di
eventi tromboembolici durante CVE raggiunge
il 7%247,249 e che, invece, l’utilizzo di un trattamento anticoagulante efficace (INR compreso
tra 2,0 e 3,0) per 3-4 settimane riduce questo
rischio allo 0,5%.250,251 È quindi buona pratica
clinica iniziare almeno 3 settimane prima della
CVE un trattamento anticoagulante efficace in
tutti i pazienti con FA di durata > 48 ore o non
chiaramente databile.
Per ulteriori approfondimenti su questo tema
si rimanda al paragrafo specifico sulla terapia
antitrombotica della FA.
Farmaci per aumentare il successo
della CVE
Nella pratica clinica è frequente la prassi di
utilizzare i farmaci antiaritmici contestualmente
alla CVE per aumentare l’efficacia tecnica della
procedura (riducendo l’energia richiesta per
la cardioversione) e per prevenire le recidive
immediate e precoci di FA.
A tale scopo, la somministrazione per via orale
del farmaco selezionato dovrebbe iniziare con
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
anticipo, a domicilio, per permettere il raggiungimento di un’adeguata concentrazione plasmatica.
Questa strategia, comunque, aumenta il rischio
di complicanze aritmiche durante la CVE.239,240
Se i farmaci antiaritmici vengono somministrati
per via e.v. subito prima della CVE è prudente
controllare il paziente per almeno 24-48 ore dopo
la procedura.252
Tuttavia il ruolo dei farmaci antiaritmici nell’aumentare il successo tecnico e clinico della CVE è
ancora dibattuto. L’efficacia di procainamide e di
chinidina è controversa.79,253-255 Flecainide innalza
la soglia di defibrillazione,256; propafenone riduce
le recidive precoci (entro 48 ore) riducendo la
complessità del trigger extrasistolico.257 Sotalolo
abbassa la soglia di defibrillazione258 e riduce
le recidive immediate.259 Amiodarone ha effetti
differenti dipendenti dalla via di somministrazione. Il pre-trattamento prolungato per via
orale aumenta l’efficacia tecnica della CVE e ne
previene le recidive,260 mentre la somministrazione acuta per via endovenosa prima della CVE
aumenta l’incidenza di bradiaritmie.252 Ibutilide,
somministrata per via e.v. subito prima della
CVE alla dose di 1 mg, abbassa la soglia di defibrillazione aumentando il successo tecnico della
procedura, che raggiunge il 100% anche quando
si utilizza una forma d’onda monofasica. 261,262
L’uso routinario di questa strategia è limitato
dai costi del farmaco, e soprattutto dal rischio
di torsione di punta, che raggiunge il 3% nella
popolazione generale, e sale nei pazienti con
depressa funzione ventricolare sinistra. 261 I dati
riguardanti il pre-trattamento per via orale con
calcio-antagonisti non-diidropiridinici (verapamil,
diltiazem) sono ancora più discutibili: questi farmaci non aumentano l’efficacia tecnica della CVE,
e il loro ruolo nella prevenzione delle recidive
precoci è tutt’ora controverso.227,263-269
In conclusione, il pre-trattamento farmacologico
per aumentare il successo clinico della CVE deve
essere individualizzato per ciascun paziente. In
particolare è consigliato nei pazienti già sottoposti
a CVE, soprattutto quando la cardioversione è
risultata clinicamente inefficace per recidive
immediate o precoci
Le raccomandazioni per la CVE della FA sono
riportate nella Tabella 8.
Profilassi delle recidive
La profilassi delle recidive di FA include misure
farmacologiche e non farmacologiche. Le misure
farmacologiche comprendono sia farmaci antiaritmici che farmaci non-antiaritmici (cosiddetta
“upstream therapy”). Le misure non-farmacologiche
sono, a loro volta, rappresentate da pacemaker/
TABELLA 8.
Raccomandazioni per la cardioversione elettrica (CVE) della FA.
Raccomandazione
Livello di evidenza
FA di recente insorgenza (< 48 ore), in alternativa
alla cardioversione farmacologica
I
C
FA con compromissione emodinamica, indipendentemente
dalla durata dell’aritmia*
I
C
FA di durata > 48 in paziente già in appropriata terapia anticoagulante orale
I
C
FA di durata > 48 ore, previa adeguata terapia anticoagulante orale
per almeno 3 settimane**
I
C
FA in presenza di preeccitazione ventricolare
IIa
C
FA sintomatica quando i periodi di ritmo sinusale tra una CVE e l’altra sono
di breve durata, nonostante trattamento farmacologico antiaritmico adeguato
III
C
FA in presenza di ipokaliemia e intossicazione digitalica
III
C
*Se durata dell’aritmia non databile o > 48 ore somministrare eparina frazionata e.v. o eparina a basso peso molecolare s.c. e contestualmente iniziare
terapia anticoagulante orale.
**Se FA recidivante, prima di eseguire nuovamente CVE, iniziare trattamento farmacologico antiaritmico.
85
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
defibrillatore, ablazione transcatetere e ablazione
chirurgica. Consideriamo separatamente queste
diverse possibilità terapeutiche.
Farmaci antiaritmici
I farmaci antiaritmici sono una terapia di prima
scelta nel caso si opti per una strategia di controllo
del ritmo. In questo caso l’obiettivo principale del
trattamento è quello di incrementare la possibilità
di mantenimento del ritmo sinusale dopo una
cardioversione farmacologica o elettrica.
Molti studi clinici hanno dimostrato l’efficacia
dei diversi farmaci antiaritmici (amiodarone,
azimilide, chinidina, disopiramide, flecainide,
propafenone, sotalolo) contro nessun trattamento, placebo o digitale.270,271 Appare evidente
dall’analisi di questi studi che i farmaci antiaritmici sono in grado di aumentare la percentuale
di persistenza del ritmo sinusale a distanza, ma
nonostante ciò recidive aritmiche a un anno si
osservano in circa il 30-60% dei pazienti trattati.
Inoltre, va tenuto presente che la decisione di
iniziare una profilassi farmacologica deve essere
sempre attentamente valutata considerando
anche i potenziali effetti collaterali dei farmaci
e il possibile incremento di mortalità riportato
in particolari sottogruppi di pazienti. 272,273
In Italia, nella comune pratica clinica sono utilizzati prevalentemente farmaci di classe Ic o di
classe III. A questi ci riferiremo nella presente
sezione. Inoltre, faremo un cenno al ruolo dei
beta-bloccanti e della digitale e tratteremo del
nuovo farmaco antiaritmico, dronedarone.
Efficacia dei diversi farmaci antiaritmici
Flecainide
Flecainide possiede, al pari di altri farmaci antiaritmici come chinidina e disopiramide, un effetto
vagolitico.274 In numerosi studi ha dimostrato
un’efficacia superiore al placebo (percentuali di
successo del 31-61% vs. 7-39%) e a chinidina. 275279
Nello studio CAST, flecainide ha indotto un
aumento della mortalità improvvisa nei pazienti
con pregresso infarto miocardico.280 Per questa
ragione e per i noti effetti inotropi e dromotropi
86
negativi, è controindicata nei pazienti con cardiopatia ischemica, con disfunzione ventricolare
sinistra e con gravi turbe della eccito-conduzione.
Costituisce, invece, un trattamento di prima
scelta nei soggetti senza o con lieve cardiopatia
nei quali non appare responsabile di significativi
effetti pro aritmici.281
Propafenone
Propafenone ha un’efficacia superiore al placebo
e simile a quella di disopiramide e di sotalolo,
essendo efficace a un anno nel 30-50% dei
pazienti.282-286 Come flecainide, con il quale ne
condivide la classe farmacologica, è controindicato nei pazienti con cardiopatia ischemica,
con disfunzione ventricolare sinistra e con gravi
turbe della eccito-conduzione. Il suo uso è di
prima selta nei soggetti non cardiopatici o con
cardiopatia insignificante.
Sotalolo
Sotalolo possiede una doppia azione, antiaritmica
di classe III e beta-bloccante. La sua efficacia è
superiore al placebo e simile a quella di chinidina e di propafenone.297-290 È necessario notare
come, in uno studio su una casistica limitata (47
pazienti), sotalolo a bassa bose (160 mg/die)
non si sia dimostrato superiore al beta-bloccante
(atenololo 50 mg).291 Sotalolo ha indicazione nei
pazienti con cardiopatia ischemica nei quali ha
un’efficacia simile a quella di amiodarone, 180 ma
non è stato sufficientemente indagato nei pazienti
con disfunzione sistolica. Presenta il vantaggio
di rallentare la frequenza ventricolare in caso
di recidiva di FA. Prolunga l’intervallo QT, in
particolare nei pazienti con disfunzione sistolica o grave cardiopatia, nei quali può indurre
torsione di punta.
Amiodarone
Amiodarone sembra essere il farmaco antiaritmico
più efficace. Si è rivelato infatti superiore, oltre
che al placebo, a chinidina, a propafenone e a
sotalolo.180,270,271,292,293 La sua efficacia nel prevenire le recidive sintomatiche di FA a un anno è
stata del 70% sia nello studio CTAF293 che nello
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
studio SAFE-T.180 La potenzialità di induzione
di effetti collaterali extracardiaci è un severo
fattore limitante, specialmente nell’utilizzo
in cronico, e può talora vanificare gli effetti
favorevoli sul mantenimento del ritmo; per
queste ragioni amiodarone viene considerato
farmaco di seconda scelta in molte situazioni
cliniche.294-296 L’utilizzo di un basso dosaggio
(1-1,4 gr/sett) riduce notevolmente l’incidenza
di tali effetti.294 Non deprimendo la contrattilità
miocardica e inducendo solo raramente effetti
pro aritmici rilevanti, viene reputato farmaco
di prima scelta nei pazienti con disfunzione
sistolica, con scompenso cardiaco o comunque
con grave cardiopatia e in quelli con pregresso
infarto miocardico.
Beta-bloccanti e digitale
I beta-bloccanti non sono considerati antiaritmici
in senso stretto e sono stati poco indagati nella
prevenzione delle recidive di FA. In uno studio
controllato con placebo,297 metoprololo al dosaggio di 200 mg/die ha ridotto di poco, anche se
significativamente, l’incidenza delle recidive di
FA a 6 mesi (60% vs. 49%), ma lo studio appare
criticabile circa il metodo di verifica dell’avvenuta ricorrenza (è possibile che il farmaco,
efficace nel controllo della frequenza cardiaca
durante recidiva, abbia solo ridotto gli accessi
di FA sintomatica). La digitale non è utile nella
prevenzione della FA parossistica.298
Dronedarone
Dronedarone è un derivato non-jodato di
amiodarone che, come il precursore, ha effetti
su molteplici canali ionici e recettori.299 La dose
giornaliera utilizzata nella prevenzione delle
recidive di FA è di 800 mg300 ed è stata testata
in due trial gemelli (EURIDIS e ADONIS) che
hanno incluso complessivamente 1237 pazienti.301
In questi trial, dronedarone ha ridotto, rispetto
al placebo, il tempo alla prima ricorrenza di
FA del 25% e la frequenza ventricolare media
durante gli accessi aritmici. Quest’ultimo risultato è stato anche confermato in uno studio
successivo appositamente condotto in pazienti
con FA permanente (ERATO).302 L’incidenza di
effetti collaterali cardiaci o extracardiaci non è
stata significativamente differente rispetto al
placebo.
In un altro studio randomizzato e controllato
(ATHENA), relativo a un’ampia casistica di 4628
pazienti con FA e almeno un fattore di rischio
tromboembolico, dronedarone ha mostrato,
rispetto al placebo, una riduzione significativa (del 24%) del tasso di ospedalizzazione e
mortalità cardiovascolare (end-point primario
dello studio).303 Tra gli end-point secondari, si
è osservata una diminuzione statisticamente
significativa della mortalità aritmica e un trend
favorevole di diminuzione della mortalità totale
nel gruppo assegnato al farmaco. Infine, in un’analisi post hoc dello stesso studio, dronedarone è
risultato associato a una riduzione significativa
(del 34%) del rischio di stroke, un beneficio che
si è manifestato nonostante la maggioranza dei
pazienti (90%) fossero già in trattamento con
terapia antitrombotica.304
Di recente sono stati pubblicati i risultati di
un trial di confronto diretto tra dronedarone
e amiodarone (DYONISOS). In questo trial,
dronedarone è apparso meno efficace di amiodarone nella prevenzione delle recidive aritmiche (efficacia del 36,5% vs. 58% a 7 mesi di
follow-up), mostrando, però, al tempo stesso,
un miglior profilo di sicurezza e tollerabilità,
con un’incidenza significativamente minore di
eventi avversi, specialmente a livello tiroideo e
neurologico, che hanno costretto alla sospensione
del farmaco (5,2% vs. 11%).305
Infine, è da ricordare che nello studio
ANDROMEDA, relativo a pazienti ospedalizzati per scompenso cardiaco severo da recente
instabilizzazione clinica, dronedarone è risultato associato a un eccesso di mortalità rispetto
al placebo.306 Per tale motivo il farmaco viene
considerato controindicato nello scompenso
cardiaco di recente insorgenza o peggioramento,
con frazione di eiezione ventricolare sinistra <
35% e classe funzionale NYHA III-IV. In base a
un’analisi post hoc dello studio ATHENA sembra,
comunque, che l’impiego di dronedarone non sia
87
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
TABELLA 9.
Dosaggi consigliati, efficacia nel mantenimento del ritmo sinusale a 1 anno e potenziali effetti
collaterali dei principali farmaci antiaritmici oggi utilizzati per la profilassi farmacologica
delle recidive di FA.
Farmaco
Dosaggio
Efficacia
Potenziali effetti collaterali
Flecainide
100-300 mg al dì
31%-61%
Vertigini, disturbi gastrointestinali, tachicardie
ventricolari, scompenso cardiaco
Propafenone
450-900 mg al dì
oppure
650-850 mg al dì in formulazione
a rilascio ritardato
30%-50%
Anoressia, senso di gonfiore gastrico, sapore amaro,
vertigini, irrequietezza, tachicardie ventricolari,
scompenso cardiaco
Sotalolo
160-320 mg al dì
40%
Bradicardia, astenia, broncospasmo, ipotensione,
torsioni di punta, scompenso cardiaco
Amiodarone
400 mg per i primi 30 giorni
o 600 mg per i primi 20 giorni
poi 200 mg al dì
oppure
10 mg/kg per 10 giorni e successivamente 200 mg/die
70%
Iper o ipotiroidismo, fibrosi polmonare, neuropatie,
tossicità epatica, fotosensibilità, microdepositi
corneali, disturbi gastrointestinali, tremori,
bradicardia, torsioni di punta (molto rare)
Dronedarone
400 mg due volte al dì
36%
Disturbi gastrointestinali, incremento della creatinina
plasmatica
pericoloso in pazienti con scompenso cardiaco
stabile, frazione di eiezione ventricolare sinistra
< 40% e classe funzionale NYHA II-III.307
I dosaggi dei vari farmaci antiaritmici utilizzati
per il mantenimento del ritmo sinusale e i loro
possibili effetti collaterali sono riportati nella
Tabella 9.
Scelta e conduzione della terapia
antiaritmica farmacologica
Raccomandazioni pratiche
Le raccomandazioni pratiche per il mantenimento
del ritmo sinusale con farmaci antiaritmici sono
riassunte nella Tabella 10.
Prima di iniziare un trattamento antiaritmico
occorre sempre trattare al meglio la cardiopatia di
base ed eventuali condizioni morbose associate;
pur in assenza di studi con tale end-point, è
altamente probabile che un approccio mirato
in questo senso, possa contribuire a ridurre il
rimodellamento atriale, elettrico e strutturale,
e la possibilità di recidive di FA.308 In rari casi
gli accessi di FA sono in rapporto a un trigger
chiaramente individuabile, come un’affezione
gastroenterica acuta, un pasto abbondante, un
consumo eccessivo di caffè, un abuso d’alcol
(“holiday heart syndrome”), un’ipopotassiemia,
atteggiamenti ostili, attacchi di rabbia ecc. In
88
tali circostanze il primo consiglio terapeutico è
quello di evitare il trigger responsabile dell’accesso tachiaritmico.
I dati di letteratura non sono in grado di suggerire quale comportamento tenere dopo il primo
accesso di FA, non essendovi studi prospettici
che abbiano indagato il decorso della tachiaritmia a partire dal primo episodio. L’esperienza
clinica insegna che in alcuni pazienti, le recidive
tachiaritmiche si osservano in tempi brevi; in
altri, invece, tali recidive compaiono dopo anni
o addirittura il primo episodio può rimanere
isolato. Un consiglio utile al riguardo potrebbe
essere quello di iniziare la profilassi antiaritmica
farmacologica dopo il primo episodio di FA solo
nei casi in cui l’aritmia è associata a una grave
compromissione emodinamica e in quelli in cui il
rischio di recidive, e conseguente rimodellamento
atriale sfavorevole, è considerato elevato. 308
La modalità d’utilizzo dei farmaci antiaritmici
dipende prevalentemente dalla presentazione
clinica della FA. Nei soggetti con accessi rari
di FA (1-2 per anno o meno), non associati a
compromissione emodinamica e di durata molto
breve (poche ore), in genere non è indicato alcun
trattamento antiaritmico. Quando gli accessi sono
più frequenti e prolungati ma la loro incidenza
non è eccessivamente elevata (< 1 al mese), e
quando gli stessi si manifestano in soggetti non
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
TABELLA 10.
Raccomandazioni pratiche
per il mantenimento del ritmo sinusale
con farmaci antiaritmici.
• Trattare al meglio la cardiopatia di fondo, qualora presente.
• Correggere una eventuale causa reversibile (per es. ipertiroidimso) o consigliare al paziente di evitare, nei limiti del
possibile, i trigger nei rari casi in cui appaiono presenti
(per es.abuso di alcol o di cibo ecc.).
• Dopo il primo episodio di FA non vanno generalmente
somministrati farmaci antiaritmici, a meno che la tachiaritmia non abbia indotto un deterioramento emodinamico o il paziente non sia considerato ad alto rischio di
recidive.
• In presenza di episodi rari di FA, che non compromettono
la qualità di vita e di breve durata (poche ore), può non
essere indicato alcun trattamento antiaritmico.
• Nei pazienti con episodi di FA frequenti e/o che compromettono la qualità di vita è generalmente indicato un
trattamento profilattico antiaritmico. Per la scelta e la
posologia del farmaco occorre valutare attentamente le
condizioni cliniche del paziente e il peso corporeo.
• La recidiva di FA non rappresenta di per sé motivo per la
sostituzione del farmaco antiaritmico; occorre valutare se
tale farmaco ha indotto una diminuzione più o meno consistente delle recidive stesse ed eventualmente bisogna
prendere in considerazione un aumento della posologia.
• Un trattamento antiaritmico può essere iniziato al di fuori
dell’ospedale, salvo condizioni in cui sia necessario un
attento monitoraggio per il rischio di gravi proaritmie o
effetti collaterali.
cardiopatici o con cardiopatia lieve e non creano
compromissione emodinamica, il trattamento
“pill in the pocket” è ritenuto una buona opzione
terapeutica per evitare il ricorso alla struttura di
Pronto Soccorso. In caso, infine, di accessi molto
frequenti (> 1/mese) e/o mal tollerati emodinamicamente, la profilassi con farmaci antiaritmici
rappresenta, indubbiamente, il trattamento da
utilizzare in prima istanza. La profilassi non è
indicata quando la FA è secondaria a un fattore
precipitante che può essere corretto.
Data l’efficacia limitata di tutti i farmaci antiaritmici oggi disponibili, appare ovvio che una
recidiva di FA non rappresenta di per sé motivo
per sostituire una terapia antiaritmica; occorre
valutare non una singola recidiva ma una diminuzione più o meno consistente del numero
totale delle recidive stesse.
Circa la sede dove iniziare la somministrazione dei
farmaci antiaritmici, i dati della letteratura sono
modesti e non permettono di trarre conclusioni
al riguardo. In linea di massima la somministrazione può essere iniziata al di fuori dell’ospedale.
La complicanza più temibile, quando si prende
questa decisione, è la comparsa di proaritmie
ventricolari che si osservano prevalentemente
nei primi giorni di trattamento.309,310 Tuttavia,
in un sottostudio dell’AFFIRM è emerso che
quando i farmaci antiaritmici sono scelti sulla
base delle caratteristiche cliniche del paziente,
l’incidenza di proaritmie ventricolari è estremamente bassa.311 I soggetti più a rischio di
proaritmia sono quelli d’età molto avanzata
oppure con episodi di scompenso cardiaco, con
QT lungo o con turbe della eccito-conduzione
(bradicardia sinusale, intervallo PR prolungato,
blocco di branca sinistra o bifascicolare).309,312
In questi soggetti appare opportuno iniziare il
trattamento in ospedale. Altri fattori che possono
predisporre all’insorgenza di proaritmie ventricolari sono la disfunzione ventricolare sinistra,
la marcata ipertrofia ventricolare, l’ipokaliemia,
l’insufficienza renale; in presenza di tali fattori
occorre valutare caso per caso dove iniziare il
trattamento.312
In caso di recidive tachiaritmiche la scelta del farmaco deve essere il più possibile individualizzata
in base alle caratteristiche cliniche del paziente
(Figura 1, Tabella 11). Vediamo qui di seguito le
varie possibilità.
TABELLA 11.
Farmaci di prima scelta per la profilassi
farmacologica della FA ricorrente in base alle
caratteristiche cliniche del paziente.
Patologia di base
Farmaco
di prima scelta
Pazienti senza cardiopatia, con
lieve cardiopatia o con ipertensione
arteriosa senza importante ipertrofia
ventricolare sinistra
Dronedarone,
flecainide,
propafenone,
sotalolo
Pazienti con importante ipertrofia
ventricolare sinistra
Dronedarone,
amiodarone
Pazienti con cardiopatia ischemica
Dronedarone,
sotalolo,
amiodarone
Pazienti con scompenso cardiaco
o FE < 40%
Amiodarone
Pazienti con sindrome di WPW
(in caso di rifiuto o di fallimento
dell’ablazione)
Flecainide,
propafenone
89
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
Scelta del farmaco antiaritmico
nelle varie situazioni cliniche
Assenza di cardiopatia o cardiopatia lieve
I farmaci di prima scelta sono dronedarone, flecainide, propafenone, sotalolo, il primo e l’ultimo,
in particolare, quando gli accessi tachiaritmici si
accompagnano a elevata frequenza ventricolare.302
L’utilizzo di amiodarone appare discutibile in
questo contesto e non è indicato nei pazienti
più giovani.
Cardiopatia ipertensiva
I farmaci di prima scelta sono dronedarone, flecainide, propafenone e sotalolo, in caso di ipertrofia
lieve-moderata, dronedarone e amiodarone in caso
di ipertrofia marcata (parete posteriore ≥ 1,5 cm).
In questo secondo caso, flecainide, propafenone
e sotalolo sono controindicati per il rischio di
proaritmie che il loro uso comporta.
a propafenone, che rallentano la velocità di
conduzione e prolungano il periodo refrattario nella via anomala. In questi pazienti
sono decisamente controindicati i farmaci che
rallentano soltanto la conduzione nel nodo
atrio-ventricolare quali i calcio-antagonisti, la
digitale, i beta-bloccanti e anche amiodarone e
dronedarone, in quanto facilitano la conduzione
dagli atri ai ventricoli attraverso il by-pass, con
conseguente marcato aumento della frequenza
cardiaca in corso di FA.
L’indicazione ai vari farmaci antiaritmici nelle
diverse situazioni cliniche è riportata nella
Tabella 12. Sull’utilizzo dei farmaci antiaritmici
in associazione non esistono dati consistenti in
TABELLA 12.
Raccomandazioni per la profilassi
farmacologica antiaritmica della FA.
Cardiopatia ischemica
I beta-bloccanti, se non controindicati, devono
essere sempre somministrati, ma non sono
particolarmente efficaci nella prevenzione delle
recidive di FA.297 I farmaci di prima scelta sono
dronedarone, sotalolo e amiodarone. Nei pazienti
con disfunzione sistolica severa, comunque,
l’unico farmaco utilizzabile con tranquillità è
amiodarone.
Scompenso cardiaco
In questa situazione, in cui molti farmaci antiaritmici sono controindicati perché possono indurre
un peggioramento della funzione di pompa e/o
gravi pro aritmie ventricolari, il farmaco di prima
scelta è amiodarone. Dronedarone è controindicato
in caso di scompenso cardiaco avanzato (classe
funzionale NYHA III-IV).306
Sindrome di WPW
In caso di sindrome di WPW con episodi di FA
il trattamento di prima scelta è rappresentato
dall’ablazione transcatetere. Nei rari casi in
cui tale procedura fallisca oppure sia rifiutata
dal paziente si può ricorrere a flecainide o
90
Raccomandazione
Evidenza
PAZIENTI SENZA CARDIOPATIA O CON LIEVE
CARDIOPATIA O CON IPERTENSIONE ARTERIOSA
SENZA IMPORTANTE IPERTROFIA VENTRICOLARE
SINISTRA
Dronedarone
I
A
Flecainide
I
A
Propafenone
I
A
Sotalolo
I
A
Amiodarone
IIa
A
Chinidina
IIa
A
Disopiramide
IIb
B
Beta-bloccanti
IIb
B
PAZIENTI CON IPERTENSIONE ARTERIOSA
E IMPORTANTE IPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRA
Dronedarone
IIa
A
Amiodarone
IIa
A
Beta-bloccanti
IIb
B
PAZIENTI CON CARDIOPATIA ISCHEMICA
Dronedarone
IIa
Sotalolo
IIa
A
B
Amiodarone
IIa
B
Beta-bloccanti
IIb
C
PAZIENTI CON SCOMPENSO CARDIACO O FEVS < 40%
Amiodarone
IIa
A
Beta-bloccanti
IIa
C
NB: Sono stati inseriti sia i farmaci di comune impiego sia quelli
di impiego più raro o non facilmente reperibili in Italia.
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
letteratura e pertanto le associazioni di tali farmaci non possono rappresentare un’indicazione
corrente.
Problematiche particolari
L’impiego di farmaci antiaritmici richiede particolare attenzione e competenza in determinate
condizioni qui di seguito elencate.
Post-intervento cardiochirurgico
L’incidenza di FA dopo intervento cardiochirurgico appare piuttosto elevata, variando nella
maggior parte degli studi fra il 20% e il 40%.313
Tra i principali fattori predisponenti dell’aritmia
vanno menzionati l’età avanzata, una storia di FA
ricorrente, un intervento per valvulopatia, l’ingrandimento atriale sinistro, il cuore polmonare
cronico e il mancato uso di beta-bloccanti.314-318
Questi ultimi farmaci, pertanto, debbono sempre
essere somministrati prima e dopo l’intervento
cardiochirurgico al fine di ridurre l’incidenza
della FA. Altri farmaci che si sono dimostrati
efficaci a questo scopo sono sotalolo e amiodarone, iniziati prima dell’intervento.
La FA post-intervento cardiochirurgico compare
per lo più nei primi giorni dopo l’intervento,
soprattutto entro il secondo, e spesso si risolve
spontaneamente. L’incidenza di recidive di FA
dopo la dimissione è stata scarsamente indagata.
I pochi dati disponibili al riguardo suggeriscono
che le recidive sono piuttosto frequenti nel primo
mese dopo l’intervento (12-34%), e diventano poi
rare essendo state osservate nei mesi successivi
soltanto nel 2-5% dei pazienti.319-321 Pur in assenza
di trial sul trattamento post-dimissione delle
recidive, appare ragionevole somministrare un
farmaco antiaritmico ai pazienti con storia di
FA ricorrente pre-intervento, mentre in quelli
senza tale storia appare indicato un trattamento
limitato a un paio di mesi, a meno che in tale
periodo non compaiono recidive.
Infarto miocardico acuto
In era trombolitica l’incidenza della FA in corso
di infarto miocardico acuto è di circa il 10% e
circa la metà dei pazienti ha una storia di FA
prima dell’evento acuto.322,323,53,54 In un quarto dei
pazienti la FA è presente all’ingresso in ospedale;
nei rimanenti compare durante il ricovero.324 I
fattori associati alla comparsa dell’aritmia sono
un’età più avanzata, una frazione di eiezione
ventricolare sinistra più bassa, una classe Killip
più alta, precedenti episodi infartuali, diabete
mellito e storia di ipertensione arteriosa.322,324-326
Circa l’incidenza di stroke i dati sono contrastanti:
in alcuni studi tale incidenza è risultata più
elevata nei pazienti con FA rispetto a quelli in
ritmo sinusale,324 mentre in altri non è emersa una
differenza significativa.326 La durata del ricovero
è più prolungata nei pazienti con FA.324 Inoltre,
la FA rappresenta un predittore indipendente di
mortalità sia ospedaliera sia a lungo termine,322,324326
e ciò sembra vero anche nei pazienti con infarto
non-Q e con angina instabile.327 L’angioplastica
primaria non modifica il significato prognostico
della FA in corso di infarto.328 Il trattamento della
FA associata all’infarto miocardico è stato pochissimo indagato. Se la tachiaritmia è permanente
ci si limita a rallentare la frequenza cardiaca;
se invece è di recente insorgenza il farmaco più
indicato appare amiodarone e.v. È opportuno
dimettere il paziente in ritmo sinusale. Non è mai
stata indagata l’incidenza delle recidive di FA nei
pazienti che accusano tale tachiaritmia in corso
di infarto miocardico acuto. Appare ragionevole
non prescrivere alcun farmaco antiaritmico alla
dimissione nei pazienti senza storia di FA prima
dell’evento acuto; si può iniziare eventualmente
tale trattamento se compaiono recidive dopo la
dimissione.
Gravidanza
La FA rappresenta un’evenieza rara in corso di
gravidanza e si osserva quasi esclusivamente in
soggetti con valvulopatia mitralica, con cardiopatia congenita o con ipertiroidismo.329-332 Qualora
la tachiaritmia presenti una frequenza cardiaca
molto elevata, può avere conseguenze emodinamiche rilevanti sia per la madre che per il feto.
La frequenza cardiaca può essere controllata con i
beta-bloccanti, la digitale o i calcio-antagonisti.333335
I farmaci antiaritmici attraversano la barriera
91
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
placentare e dovrebbero essere pertanto evitati.
In alcuni piccoli studi sono stati utilizzati con
successo per la cardioversione a ritmo sinusale
chinidina, flecainide, sotalolo o amiodarone,330-340
ma non è possibile trarre conclusioni certe sul
loro utilizzo. In caso di marcata compromissione
emodinamica si può ricorrere al DC-shock che non
comporta un rischio di compromissione fetale;341
se non è presente compromissione emodinamica
appare opportuno limitarsi a controllare la frequenza cardiaca e demandare la cardioversione
a dopo il parto.
Farmaci non-antiaritmici (trattamento
“upstream”)
Negli ultimi anni, alla luce dei risultati non entusiasmanti dei farmaci antiaritmici classici, altri
farmaci non propriamente antiaritmici sono stati
presi in considerazione per il trattamento della
FA, con l’intento di correggere il substrato alla
base dell’aritmia e di prevenirne così l’iniziale
manifestarsi e le recidive. È questo il cosiddetto
trattamento “upstream” o “a monte” della
FA. Tale trattamento include farmaci quali gli
ACE-inibitori (ACE-I), i bloccanti dei recettori
dell’angiotensina II (ARBs), le statine e gli n-3
acidi grassi polinsaturi (n-3 PUFA).
È noto (vedi sezione su l’eziopatogenesi) che
la FA determina di per sé delle modificazioni
elettriche13,14 e strutturali degli atri13,14,342,343 rappresentate essenzialmente da un accorciamento
del potenziale d’azione, ingrandimento atriale e
fibrosi (cosiddetto rimodellamento), che rendono,
poi, più problematico il ripristino del ritmo sinusale e il suo successivo mantenimento.
Il trattamento “upstream” ha lo scopo di
contrastare e/o ritardare questo processo di
rimodellamento agendo a diversi livelli e con
differenti meccanismi, quali blocco del sistema
renina-angiotensina, effetto antinfiammatorio,
riduzione dello stress ossidativo ecc.
ACE-inibitori e bloccanti dei recettori
dell’angiotensina II
È accertato che lo stiramento atriale e l’infiammazione aumentano il livello di angiotensina
92
II nel cuore e che l’angiotensina II, a sua volta,
determina sovraccarico di calcio e fibrosi atriale,
due condizioni essenziali per i cambiamenti elettrofisiologici (accorciamento della refrattarietà e
rallentamento della conduzione) che favoriscono
l’innesco e il mantenimento della FA. Il blocco
del sistema renina-angiotensina ha, pertanto, i
presupposti per impedire la comparsa e la progressione della FA.
Alcuni studi sperimentali, in realtà, hanno comprovato che sia gli ACE-I344 sia gli ARBs345-347 sono
in grado di prevenire il rimodellamento, elettrico
e meccanico, che si osserva nella FA.
In clinica, le sottoanalisi di alcuni grandi trial
randomizzati e controllati eseguiti con ACE-I
o con ARBs in vari contesti clinici (TRACE,348
con trandolapril, nei pazienti con cardiopatia
postinfartuale; SOLVD,349 con enalapril, in pazienti
con scompenso cronico; LIFE,350 con losartan, in
pazienti con ipertensione e ipertrofia ventricolare
sinistra; Val-HeFT,351 con valsartan, in pazienti
con scompenso cardiaco) hanno mostrato una
riduzione statisticamente significativa degli
episodi di FA di prima insorgenza nei pazienti
randomizzati al trattamento attivo. Questi dati
sembrano avvalorare il ruolo di ACE-I e ARBs
nella prevenzione primaria della FA.
Per quanto riguarda la prevenzione secondaria della
FA (prevenzione delle ricorrenze in pazienti con
precedenti episodi dell’aritmia) vi sono alcuni
studi prospettici di piccole dimensioni nei quali
l’associazione di ACE-I o ARBs al trattamento
antiaritmico con amiodarone ha determinato
una riduzione statisticamente significativa delle
recidive aritmiche.352-355 Il dato, però, non è stato
confermato in altri studi con ARBs in assenza
di amiodarone.356 Di recente sono stati pubblicati i risultati del GISSI-AF, il primo grande
trial prospettico, randomizzato contro placebo,
sull’impiego di un ARB (valsartan) nella prevenzione secondaria della FA.357,358 Lo studio,
che ha arruolato 1442 pazienti, non ha evidenziato alcuna efficacia di valsartan nel ridurre il
numero delle recidive aritmiche in un follow-up
di 12 mesi. Nel gruppo valsartan, il 51,4% dei
pazienti presentavano almeno una recidiva di
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
FA vs. il 52,1% del gruppo placebo. Per quanto
riguarda la presenza di più di una recidiva di
FA, queste erano documentate nel 26,9% del
gruppo valsartan vs. 27,9% del gruppo placebo.
Neppure le sottoanalisi già previste nei gruppi
con associato amiodarone o ACE-I mostravano
un’efficacia di valsartan nella prevenzione delle
recidive di FA.
In base ai risultati sopra riportati e a quelli di
una recente metanalisi,359 sembra che ACE-I e
ARBs (come prevedibile) possano modificare la
cardiopatia di fondo e ridurre, in questo modo,
l’incidenza di episodi di FA di nuova insorgenza
(prevenzione primaria). Oggigiorno il loro uso,
invece, appare poco giustificato nella prevenzione
secondaria delle recidive di FA (raccomandazione
di classe IIb, livello di evidenza A), almeno al
di fuori di quelle che sono le altre indicazioni
all’impiego di questi farmaci.
Statine
Le statine, oltre a ridurre la colesterolemia,
hanno alcuni effetti pleiotropi che possono
agire favorevolmente sul substrato della FA
e sul rimodellamento atriale, quali un’azione
antinfiammatoria e antiossidante. 360 Inoltre,
aumentando la sintesi del nitrossido a livello
endoteliale possono svolgere un effetto protettivo
sulla matrice extracellulare.
In effetti, in alcuni studi sperimentali, le statine
hanno dimostrato di ridurre, a livello atriale, i
processi infiammatori e la formazione di tessuto
fibroso, di prevenire l’accorciamento dei periodi
refrattari e il rallentamento della conduzione e
di ridurre la durata degli accessi di FA rispetto
ai controlli.361,362
In clinica, esistono alcuni studi retrospettivi
e prospettici sull’efficacia clinica delle statine
nella prevenzione primaria e secondaria della
FA.363-366 I dati sono contrastanti e ottenuti prevalentemente dagli studi retrospettivi, mentre
gli studi prospettici sono di piccole dimensioni.
Dati discordanti sono osservabili anche nelle
metanalisi. Ad esempio, la metanalisi di Fauchier
e collaboratori367 riporta una riduzione significativa del rischio di FA nei pazienti trattati con
statine (p = 0,02), in particolare nella prevenzione
secondaria e dopo cardiochirurgia, ma questo dato
non è stato, poi, confermato in altre metanalisi
e nei successivi studi.368-370
Al pari, quindi, degli ACE-I e ARBs, le statine
possono modificare la cardiopatia di base e
ridurre l’incidenza di episodi di FA di nuova
insorgenza, ma al momento non sembrano
esservi dati sufficienti per raccomandare il loro
impiego nella prevenzione secondaria della
FA (raccomandazione di classe IIb, livello di
evidenza B).
Acidi grassi omega-3
Come le statine, gli n-3 PUFA hanno un’azione
antinfiammatoria e antiossidante e migliorano
la funzionalità endoteliale.360
In realtà, in studi sperimentali, gli n-3 PUFA
hanno dimostrato di ridurre la formazione di
collageno a livello atriale, la vulnerabilità atriale
e la durata degli episodi di FA.371-373
Esistono ormai numerosi dati sull’efficacia degli
acidi grassi omega-3 nelle aritmie ventricolari.
I dati, invece, per quanto riguarda le aritmie
atriali sono limitati. Lo studio più ampio, di
tipo osservazionale riguardante 4815 soggetti
di età > 65 anni seguiti in un follow-up di 12
anni374 ha evidenziato una riduzione del 28-31%
dell’incidenza di FA fra i soggetti con regolare
assunzione di pesce nella dieta. Questi dati,
tuttavia, non sono stati confermati in due studi
successivi.375,376
In un altro trial randomizzato di Calò e
collaboratori,377 relativo a 160 pazienti, si è visto
come la somministrazione degli n-3 PUFA,
durante ospedalizzazione per chirurgia coronarica, sia in grado di ridurre l’incidenza postoperatoria di FA del 54,4% dei soggetti. Anche
qui, però, il risultato non è stato confermato in
uno studio posteriore.378
Infine, un recente trial randomizzato, eseguito
dopo cardioversione, non ha mostrato alcuna
efficacia degli n-3 PUFA nella prevenzione delle
recidive di FA durante il successivo follow-up
di 1 anno.379
Pertanto, alla luce di questi risultati, al momento
93
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
non vi sono dati sufficienti per proporre la terapia con n-3 PUFA nella prevenzione secondaria
della FA (raccomandazione di classe IIb, livello
di evidenza B), al di fuori di quelle che sono
le indicazioni convenzionali all’uso di questi
farmaci.
Le raccomandazioni per la profilassi farmacologica non-antiaritmica delle recidive di FA sono
riassunte nella Tabella 13.
Pacemaker e defibrillatore
impiantabile
Pacemaker
È noto che la FA è spesso associata a disfunzione
del nodo del seno o a blocco AV. In questi casi,
l’indicazione all’elettrostimolazione definitiva è
dettata dalla presenza della bradiaritmia (raccomandazione di classe I, con livello di evidenza
A).380 Al di fuori di questo contesto non esistono,
al momento attuale, dati sufficienti in letteratura
che giustifichino l’impianto di pacemaker con il
solo obiettivo di prevenire o trattare la FA.
Quando si decide per l’elettrostimolazione definitiva in pazienti con FA, è necessario considerare
alcuni punti fondamentali, quali la modalità di
stimolazione, l’utilizzo degli algoritmi di pacing
per la profilassi e l’interruzione dell’aritmia e
l’eventuale scelta di siti non convenzionali di
stimolazione atriale. In questa sezione esamineremo questi vari aspetti.
Modalità di stimolazione
Gli effetti della modalità di stimolazione sull’incidenza della FA e altri outcome clinici sono stati
oggetto, nel corso degli anni, di numerosi studi,
in particolare nei pazienti che hanno impiantato
un pacemaker per malattia del nodo del seno o
blocco AV.
Gli studi iniziali osservazionali, non randomizzati
e non controllati, hanno suggerito che il pacing
ventricolare è associato a un rischio elevato di FA,
se paragonato al pacing atriale o bicamerale.381,382
Questi studi hanno stimolato una serie di altri
studi successivi, randomizzati e controllati, di
confronto tra stimolazione atriale o bicamerale
94
TABELLA 13.
Raccomandazioni per la profilassi
farmacologica non-antiaritmica
delle recidive di FA.
Farmaci
Tipo di
raccomandazione
Livello
evidenza
ACE-inibitori
IIb
B
Bloccanti
dei recettori
dell’angiotensina II
IIb
A
Statine
IIb
B
Omega-3
IIb
B
e stimolazione ventricolare.383-392 Una metanalisi
di questi studi,393 relativa a oltre 7000 pazienti
seguiti per circa 5 anni di follow-up, ha confermato
che il pacing atriale o bicamerale è superiore al
pacing ventricolare. I pazienti assegnati a pacing
atriale o bicamerale, infatti, hanno mostrato una
riduzione significativa del 20% dell’incidenza di
FA (p = 0,00003) e una riduzione borderline del
19% dell’incidenza di stroke (p = 0,035). Non sono
state osservate, invece, differenze significative
per quanto riguarda lo scompenso cardiaco e la
mortalità totale.
Nell’ambito del pacing “fisiologico” la stimolazione atriale sembra, poi, dare dei risultati migliori
della stimolazione bicamerale. Ad esempio, nel
registro svedese, la stimolazione atriale è risultata
associata a una riduzione significativa del 30%
del rischio di sviluppare FA di prima insorgenza
dopo l’impianto del pacemaker e a una riduzione
borderline del 12% del rischio di mortalità per
qualsiasi causa.394 Lo stesso era stato osservato
da Kristensen e collaboratori395 che avevano
riportato, in uno studio randomizzato, una
riduzione significativa dell’incidenza di FA nel
gruppo assegnato a stimolazione atriale rispetto
al gruppo assegnato a stimolazione bicamerale
(7,4% vs. 17,5%-23,3%).
L’inferiorità della stimolazione bicamerale rispetto
a quella atriale si spiega probabilmente con
l’azione dannosa della stimolazione dall’apice
del ventricolo destro che crea un asincronismo
di attivazione e contrazione dei ventricoli, simile
a quello che si osserva nel blocco di branca
sinistra, con ripercussioni negative non solo di
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
tipo meccanico ed emodinamico396,397 ma anche di
tipo aritmico. Una conferma indiretta di questa
ipotesi ci viene offerta da un’importante analisi
post hoc dello studio MOST398 che ha mostrato
come, nei pazienti con pacemaker DDD(R), la
percentuale di tempo in cui il ventricolo destro
viene stimolato correla con un maggior rischio
di FA e scompenso cardiaco. In particolare, a un
aumento del 10% della percentuale di tempo di
stimolazione corrisponde un aumento del 10%
del rischio di FA.
Per evitare gli effetti negativi della stimolazione
ventricolare destra, in pazienti portatori di pacemaker bicamerale, sono stati sviluppati nuovi
algoritmi che hanno lo scopo di promuovere la
naturale conduzione attraverso il nodo atrioventricolare e proteggere, al tempo stesso, i pazienti
dalla comparsa di blocco AV intermittente o
stabile (rischio del 1,1-1,7% per anno).399,400 Al
riguardo, lo studio SAVE PACe401 ha dimostrato
che l’algoritmo Managed Ventricular Pacing,
disegnato per stimolare i pazienti in AAI(R), è
apparso superiore alla tradizionale stimolazione
DDD(R) nella prevenzione della FA persistente,
essendo associato a una riduzione del 40% del
rischio relativo di sviluppare FA di durata maggiore di 7 giorni.
Algoritmi di stimolazione atriale per la
prevenzione o interruzione della FA
Lo sviluppo tecnologico nel settore degli elettrostimolatori cardiaci ha reso disponibili, negli ultimi
anni, dei sistemi sofisticati di riconoscimento, di
prevenzione e di trattamento delle tachiaritmie
atriali.402 Si tratta di sistemi che permettono di
ottenere precise informazioni sulla frequenza, la
durata e il “burden” della FA, di prevenire con
particolari algoritmi di stimolazione la FA, e di
arrestare in acuto l’aritmia con terapie di pacing
antitachicardico (ATP). Nonostante la sicurezza di
questi sistemi e i limitati costi aggiuntivi rispetto
a un pacemaker bicamerale classico, le evidenze
che sostengono il loro utilizzo sono limitate. In
particolare, rimane controversa l’effettiva possibilità di interruzione della FA con terapie di
pacing antitachicardico.403-407
Algoritmi di prevenzione
Gli algoritmi di prevenzione sono stati ideati
per sfruttare al massimo i potenziali benefici
antiaritmici della stimolazione atriale. In base al
loro meccanismo d’azione possono essere così
classificati: 1) algoritmi che determinano soppressione overdrive dinamica del ritmo sinusale;
2) algoritmi attivati dalla presenza di extrasistolia atriale al fine di evitare il fenomeno ciclo
lungo-ciclo breve; 3) algoritmi che inducono una
stimolazione temporanea ad alta frequenza dopo
l’interruzione di una tachiaritmia; 4) algoritmi
che eliminano una brusca caduta della frequenza
cardiaca alla fine di un esercizio.
L’utilizzo clinico di tali algoritmi è stato preceduto
e accompagnato da numerosi studi che hanno
dimostrato un’ottima affidabilità tecnica, una
buona tolleranza soggettiva dei pazienti e assenza
di effetti pro aritmici. Comunque, la capacità degli
algoritmi di prevenzione di ridurre le recidive
di FA e fornire un reale beneficio clinico rimane
ancora da dimostrare poiché alcuni studi hanno
dato risultati positivi404,408-415 e altri neutri.403,416,417
Le ragioni di tale discordanza sono da attribuire,
verosimilmente, a un’inappropriata selezione
dei pazienti412 e a un’inadeguata dimensione del
campione studiato nei trial clinici controllati. In
effetti, Botto e collaboratori418 hanno dimostrato
che, in pazienti con malattia del nodo del seno e
FA, il burden delle aritmie atriali è caratterizzato
da un’ampia variabilità intra-paziente e che più
del 50% dei soggetti va incontro a una fluttuazione
di tale burden > 50% in due consecutivi periodi
di osservazione di 3 mesi ciascuno. Questa fluttuazione spontanea, essendo superiore all’impatto
atteso della maggior parte delle terapie elettriche disegnate per la riduzione delle recidive di
FA, sarebbe responsabile di un mascheramento
dell’effetto delle terapie stesse.
Mancando a tutt’oggi la prova definitiva del
beneficio clinico degli algoritmi di prevenzione
della FA, il loro utilizzo va riservato solo ad alcuni
casi ben selezionati in cui, in base alle caratteristiche di innesco dell’aritmia (ad esempio ciclo
lungo-ciclo breve), si può prevedere un possibile
vantaggio dal loro impiego.412,419,420
95
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
Terapie di pacing antitachicardico
Le terapie antitachicardiche per le aritmie
atriali consistono in protocolli programmabili
di “Burst” (stimolazione atriale a frequenza
superiore a quella della tachicardia seguita da
2 impulsi prematuri), “Ramp” (treni di impulsi
atriali a frequenza progressivamente crescente)
e di “high-frequency burst 50 Hz” (raffiche di
stimoli atriali ad altissima frequenza della durata
di 1-3 secondi). Tali protocolli di stimolazione
sono efficaci nel terminare le tachicardie o flutter atriali421,422 ma non interrompono la FA.423 Il
razionale, pertanto, di un loro utilizzo in pazienti
con tale aritmia risiede nell’osservazione che
molti episodi di FA sono preceduti oppure si
trasformano in tachicardie/flutter atriali.424-426
In genere, i protocolli di stimolazione atriale
rapida che hanno maggiore efficacia sono quelli
che rilasciano terapie di pacing antitachicardico
a una frequenza leggermente superiore a quella
dell’aritmia o che prevedono extrastimoli prematuri alla fine di ciascun treno di impulsi.422
Le terapie di pacing antitachicardico sono state
studiate in numerosi trial e su ampie popolazioni
di pazienti, dimostrando un’eccellente sicurezza,
considerato che non sono stati segnalati effetti pro
aritmici.427 L’efficacia di interruzione degli episodi
di tachiaritmie atriali riportata in letteratura è
compresa tra 35% e 70%.403,416,428-430 L’efficacia è
maggiore se le terapie di pacing antitachicardico
vengono erogate più precocemente o su aritmie
atriali lente e regolari.431 Nonostante questi buoni
risultati in acuto, il pacing antitachicardico non
si è dimostrato associato, negli studi controllati,
a chiari benefici clinici a distanza, in particolare
per quanto riguarda la riduzione della frequenza
e del burden della FA nel follow-up. Una possibile spiegazione al riguardo418 è che, data la
grande variabilità nel tempo delle recidive di
FA, il numero dei pazienti arruolati negli studi
controllati è stato probabilmente inadeguato a
dimostrare l’impatto clinico della stimolazione
atriale rapida.
Alla luce dei dati riferiti, oggigiorno, l’impianto
di un pacemaker capace di rilasciare terapie di
pacing antitachicardico può essere raccomandato
96
in pazienti candidati alla stimolazione definitiva
e con forme lente e regolari di aritmia atriale,
mentre non è giustificato in assenza di indicazione mediata dalla bradiaritmia.432
Siti non convenzionali di stimolazione atriale
L’esigenza di prevenire la comparsa e/o le recidive di FA e l’evoluzione verso la forma permanente, ha anche stimolato la ricerca di sedi non
convenzionali di stimolazione atriale.
Daubert per primo, nel 1995,433,434 ha proposto
una nuova modalità di pacing, la stimolazione
multisito, che consiste in una stimolazione
simultanea di entrambi gli atri (stimolazione
biatriale) con un catetere in seno coronarico,
medio o distale, e uno in auricola destra. La
stimolazione atriale multisito si propone di
migliorare la sequenza di attivazione atriale,
di ridurre l’asincronia e la preeccitazione di
aree di tessuto atriale coinvolte nei circuiti di
rientro e di ridurre la dispersione della refrattarietà. Lo studio randomizzato SYMBIAPACE
ha però dimostrato solo un trend di miglioramento rispetto alla stimolazione convenzionale
bicamerale senza significatività statistica.435 Nel
1996 Saksena436 descriveva una seconda tecnica
di stimolazione multisito che prevedeva la stimolazione simultanea del tetto dell’atrio destro
e dell’ostio del seno coronarico in associazione
a una frequenza di pacing elevata per ottenere
una costante stimolazione atriale (stimolazione
doppia sede atriale destra).
Nel 1996 Papageorgiou dimostrava che437 la stimolazione dell’area a conduzione anisotropica
non uniforme compresa nel triangolo di Koch
poteva prevenire l’insorgenza della FA, non permettendo il verificarsi di ritardi di conduzione
locali e dei rientri e prolungando l’intervallo di
accoppiamento dei battiti ectopici. Negli stessi
anni, Padeletti438,439 proponeva il pacing settale
atriale o pacing interatriale che aveva il vantaggio
di non rendere necessario il posizionamento di
2 elettrodi atriali. Il razionale era l’attivazione
contemporanea di entrambi gli atri stimolando
l’area del triangolo di Koch, attraverso il posizionamento, con fissaggio attivo, di un unico catetere
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
a livello del setto interatriale subito al di sopra
dell’ostio del seno coronarico.439 In uno studio
randomizzato e controllato, è stata osservata
una riduzione delle ricorrenze di FA nei pazienti
stimolati in questa nuova sede rispetto a quelli
con il catetere atriale posizionato in auricola
destra.409 Successivamente è stato dimostrato che
la stimolazione del setto interatriale è superiore
alla stimolazione in auricola destra soprattutto
nei pazienti con malattia del nodo del seno e
severo ritardo di conduzione atriale.440
Altri autori hanno proposto la stimolazione in
segmenti più alti del setto interatriale, vicino al
fascio di Bachmann, al fine di ottenere un’attivazione simmetrica dei due atri e mantenere la
normale sequenza di attivazione. Bailin documentò nel 2001,441 una riduzione della durata
dell’onda P stimolata con il pacing sul fascio di
Bachmann e una riduzione significativa della
progressione verso la FA permanente rispetto
ai pazienti stimolati in auricola destra. Questa
sede di stimolazione, nei riguardi delle terapie
di ATP, può evitare la possibile, anche se molto
rara, stimolazione ventricolare sinistra mediata
dalla vicinanza con il seno coronarico.
Di recente, Duytschaever e collaboratori442 hanno
riportato in una casistica di 71 pazienti con
documentata retroconduzione VA e induzione
di tachiaritmie atriali durante studio elettrofisiologico, che il beneficio del pacing all’ostio del
seno coronarico, rispetto alla sede tradizionale
in atrio destro, è limitato. Gli autori concludono
che, in assenza di bradicardia, nessuno specifico
sito di stimolazione offre dei benefici supplementari rispetto al naturale effetto protettivo
del ritmo sinusale.
In conclusione, la resincronizzazione degli atri
si può ottenere sia con la stimolazione biatriale
e multisito sia con la stimolazione del setto interatriale. Tale resincronizzazione sembra in grado
di prevenire le recidive e la cronicizzazione della
FA.411,441-446 Va, comunque, ricordato che, l’effetto
benefico della stimolazione atriale in siti alternativi è documentato419,447 solo in pazienti con
indicazioni classiche bradiaritmiche all’impianto
del pacemaker definitivo.
TABELLA 14.
Raccomandazioni all’impianto
di un pacemaker per la prevenzione
e il trattamento della FA.
Indicazioni di Classe IIa
1. Pazienti con indicazioni di base al pacing, impianto di
pacemaker atriale o bicamerale con possibilità di impiego
di algoritmi per la minimizzazione del pacing ventricolare
(livello di evidenza B).
Indicazioni di Classe IIb
1. Pazienti con indicazione di base al pacing, impianto di un
pacemaker con possibilità di impiego di algoritmi di prevenzione della fibrillazione atriale (livello di evidenza B).
2. Pazienti con indicazione di base al pacing, impianto di un
pacemaker con possibilità di impiego di algoritmi di ATP
della fibrillazione atriale (livello di evidenza B).
3. Pazienti con indicazione di base al pacing, impianto di
un pacemaker in siti non convenzionali di stimolazione
atriale (livello di evidenza B).
Nella Tabella 14 sono riassunte le raccomandazioni
all’impianto di un pacemaker per la prevenzione
e il trattamento della FA.
Defibrillatore impiantabile
Non c’è indicazione, oggigiorno, all’impianto
di defibrillatore con il solo fine di prevenire e
trattare la FA. Un defibrillatore duale, invece,
può trovare un suo spazio nei pazienti candidati
all’impianto di defibrillatore per la prevenzione
della morte improvvisa e che hanno contemporaneamente malattia del nodo del seno e/o
FA. In questi soggetti, infatti, la possibilità di
prevenire o interrompere le tachiaritmie atriali
riveste una particolare importanza in quanto la
FA è spesso associata a frequenza ventricolare
elevata e irregolare, peggioramento della funzione emodinamica, minore capacità di esercizio,
maggiore rischio tromboembolico e, in generale,
prognosi peggiore.125,448-451 In realtà, alcuni studi
hanno dimostrato che l’uso del defibrillatore
duale in queste categorie di pazienti è associato,
soprattutto grazie alla possibilità di cardioversione
atriale, a una riduzione del numero di ospedalizzazioni e un miglioramento della qualità della
vita, se confrontato con l’uso di un pacemaker
bicamerale.428,452-454
97
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
TABELLA 15.
Raccomandazioni all’impianto
di un defibrillatore duale per la prevenzione
e il trattamento della FA.
Indicazioni di Classe IIa
1. Pazienti con indicazione all’impianto di un defibrillatore
per la prevenzione della morte improvvisa, che soffrano
di malattia del nodo del seno e/o abbiano avuto episodi
di FA refrattari alla profilassi farmacologica e che necessitino di cardioversione elettrica, specie se accompagnati
a sintomi di insufficienza ventricolare sinistra (livello di
evidenza B).
Nella Tabella 15 sono riassunte le raccomandazioni all’impianto di un defibrillatore duale per
la prevenzione e il trattamento della FA.
Ablazione transcatetere
della FA
Basi elettrofisiologiche dell’ablazione
transcatetere della FA
È generalmente accettato che l’insorgenza della
FA richieda sia un trigger che un substrato aritmogeno favorente (vedi eziopatogenesi della
FA). L’obiettivo delle procedure di ablazione è di
prevenire la FA eliminando i possibili trigger e
modificando il substrato aritmogeno. La strategia
di ablazione transcatetere della FA attualmente più
usata è l’isolamento elettrico delle vene polmonari
mediante lesioni circonferenziali intorno agli osti,
che verosimilmente agisce sia sui trigger sia sul
substrato della FA.100,455,456 In particolare questo
approccio mira a isolare le vene polmonari, che
sono le sedi più comuni di trigger per l’insorgenza
di FA; inoltre sedi meno comuni di trigger, come
vena e legamento di Marshall e parete posteriore
dell’atrio sinistro, possono essere interessate da
questo tipo di lesioni ablative. Le lesioni circonferenziali possono anche modificare il substrato
aritmogeno eliminando porzioni di tessuto
adiacenti alle giunzioni atrio-vene polmonari
che sono essenziali per l’innesco e il mantenimento della FA, o riducendo la massa critica di
tessuto atriale necessario per sostenere il rientro.
Infine il complesso delle lesioni circonferenziali
può interrompere le fibre nervose simpatiche e
98
parasimpatiche provenienti dai gangli del sistema
nervoso autonomo, che sono stati identificati
come possibili trigger per FA.457,458
Indicazioni per l’ablazione transcatetere
della FA
Attualmente, il motivo principale per eseguire
una procedura di ablazione di FA è migliorare la
qualità di vita dei pazienti eliminando i sintomi
causati dall’aritmia. Anche se sono possibili altri
benefici, quali riduzione del rischio di stroke
cerebrale e di scompenso cardiaco e un aumento
della sopravvivenza, questi non sono ancora stati
dimostrati da trial clinici randomizzati.
Altri elementi da tenere in considerazione
nell’indicazione dell’ablazione sono il tipo di
FA (persistente vs. parossistica), la durata della
FA (> 12 mesi), l’età (il rischio di perforazione
e complicanze tromboemboliche è maggiore nei
pazienti molto anziani), la dilatazione atriale (>
50 mm), l’ipertensione arteriosa e la presenza di
estese cicatrici atriali, che riducono la probabilità
di successo della procedura.459-465
In base alle raccomandazioni di recente pubblicate
dalla Task Force congiunta della Heart Rhythm
Society/European Heart Rhythm Association/
European Cardiac Arrhythmia Society,3 l’ablazione transcatetere della FA non dovrebbe essere
considerata come terapia di prima scelta per il
trattamento della FA, rappresentata solitamente
dai farmaci antiaritmici. Il suo uso, pertanto,
tranne che in alcune rare situazioni cliniche,
dovrebbe essere riservato solo ai casi in cui
almeno un tentativo di trattamento con tali
farmaci è già fallito.
Tecniche di ablazione della FA
I successi delle procedure chirurgiche di ablazione
proposte da Cox e collaboratori nei primi anni
Novanta6,466 avevano stimolato gli elettrofisiologi
a riprodurre la procedura chirurgica MAZE con
approccio transvenoso, mediante lesioni lineari
prodotte da cateteri con radiofrequenza. Questi
tentativi tuttavia ottennero scarsi successi, per
cui gli elettrofisiologi si rivolsero verso strategie
atte a colpire i trigger focali della FA.
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
Ablazioni mirate alle vene polmonari
L’identificazione di trigger che iniziano la FA nel
tratto ostiale delle vene polmonari spinsero a prevenire le ricorrenze di FA con ablazioni nella sede
di origine del trigger.7,8,467 L’ablazione diretta dei
trigger era limitata dalla scarsa frequenza con cui
l’inizio della FA poteva essere riprodotto durante
la procedura di ablazione. Un’ulteriore limitazione
di questo approccio è che comunemente si osservano molteplici sedi di foci triggeranti.
Per superare queste limitazioni Haissaguerre e
collaboratori468 proposero un differente approccio inteso a isolare elettricamente il miocardio
prossimo alle vene polmonari. Questa tecnica
di isolamento segmentale delle vene polmonari
includeva l’identificazione e l’ablazione sequenziale dell’ostio delle vene polmonari prossimo
ai punti più precoci di attivazione delle fibre
muscolari delle vene polmonari. L’end-point di
questa procedura era l’isolamento elettrico di
almeno 3 vene polmonari.
Successivamente Pappone e collaboratori469,470
svilupparono una strategia di ablazione di
“encircling” delle vene polmonari guidata da
un mappaggio elettroanatomico 3D.
La possibile comparsa di stenosi vascolari come
complicanza dell’applicazione di radiofrequenza
nell’interno delle vene polmonari e il riscontro
che le sedi di innesco e/o mantenimento della
FA erano spesso localizzate nell’antro delle vene
polmonari determinarono un cambiamento di
strategia dell’ablazione, mirata cioè all’isolamento
del tessuto antrale piuttosto che delle vene polmonari. L’ablazione in queste sedi era eseguita
a segmenti, guidata da un catetere mappante
circolare468,471 posizionato vicino all’ostio delle vene
polmonari o mediante una lesione circonferenziale
continua creata per circondare le vene polmonari destre o sinistre.469,470 La linea di ablazione
circonferenziale veniva guidata o dal mappaggio
elettroanatomico456,470,472 o dalla fluoroscopia473
o dall’ecocardiogramma intracardiaco. 455,474
L’end-point di questa procedura consiste o nella
riduzione dei voltaggi nell’interno delle aree
ablate,470,472 o l’eliminazione dei potenziali delle
vene polmonari registrati da uno o due cateteri
mappanti circolari o da un catetere basket nelle
vene polmonari ipsilaterali,455,456,473,475-478 e/o da un
blocco d’uscita dalle vene polmonari.479
Per quanto le strategie di ablazione a livello
delle vene polmonari rimangano fondamentali
per la terapia della FA parossistica e persistente,
altri tentativi sono stati fatti e sono in corso
per individuare strategie addizionali al fine di
aumentare i successi delle procedure ablative.
Una di queste strategie consiste nel creare lesioni
lineari addizionali nell’atrio sinistro secondo
schemi diversi.480,481
Ablazioni non mirate alle vene polmonari
In circa un terzo di pazienti inviati per ablazione
di una FA parossistica possono essere identificati
trigger non localizzati nelle vene polmonari481,482-485
e in pazienti selezionati la sola eliminazione di
questi trigger ha determinato la scomparsa della
FA.11,483,486 Le sedi di origine di questi trigger atriali
possono essere la parete posteriore dell’atrio
sinistro, la vena cava superiore, la cresta terminale, la fossa ovale, il seno coronarico, lungo il
legamento di Marshall, le adiacenze degli anelli
delle valvole atrio-ventricolari.
Diversi studi hanno dimostrato che aree atriali,
in cui si registrano elettrogrammi complessi
frazionati (complex atrial fractionated electrograms: CAFE) di basso voltaggio (0,06-0,25 mV),
rappresentano un substrato aritmogeno per la FA
e quindi costituiscono un target per l’ablazione
della FA.458,487,488 Gli end-point principali di questa
strategia ablativa sono la completa eliminazione
delle aree con CAFE, la conversione della FA in
ritmo sinusale e/o la non inducibilità della FA
al termine delle procedure.
Il successo delle procedure di ablazione può
essere aumentato aggiungendo come obiettivo
l’ablazione dei gangli plessiformi,457,458 che sono
principalmente localizzati nel grasso epicardico
in prossimità degli antri delle vene polmonari.
Attuali punti cardine dell’ablazione transcatetere
della FA
Come definito dai due documenti di consenso
internazionale, Venice Chart e HRS/EHRA/
99
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
ECAS,3,144 nell’approccio all’ablazione transcatetere della FA vanno tenuti presenti i seguenti
punti cardine:
1. Le strategie ablative che si indirizzano alle
vene polmonari e/o agli antri delle vene
polmonari costituiscono il requisito base e
imprescindibile per la massima parte delle
procedure di ablazione della FA.
2. Un’accurata identificazione degli osti delle
vene polmonari è indispensabile per evitare
l’ablazione all’interno delle vene polmonari,
che comporta un aumentato rischio di stenosi
delle vene polmonari.
3. Quando il target è rappresentato dalle vene
polmonari, l’obiettivo è l’isolamento completo.
4. Quando, durante una procedura di ablazione,
si identifica un trigger focale al di fuori delle
vene polmonari, questo dovrebbe essere eliminato.
5. Quando si eseguono linee di lesione addizionali, la completezza di tali linee dovrebbe
essere dimostrata con metodi di mappaggio
o pacing.
6. L’ablazione dell’istmo cavo-tricuspidale è raccomandata solo in pazienti con storia di flutter
atriale tipico o con flutter atriale inducibile,
istmo cavo-tricuspidale dipendente.
7. Qualora si trattino pazienti con FA persistente
di lunga durata (> 12 mesi), il solo isolamento
dell’ostio delle vene polmonari può non essere
sufficiente.
Per quanto specificato al punto 2, è fortemente
consigliato l’utilizzo delle più recenti tecnologie
(ecografia intracardiaca, mappaggio elettroanatomico con integrazione delle immagini) che consentono una precisa visualizzazione della posizione
dell’elettrodo ablatore relativamente all’anatomia
delle vene polmonari, che frequentemente può
presentare importanti variazioni individuali.
Per quanto specificato al punto 3, è importante
inserire in atrio sinistro per via transsettale anche
un catetere mappante circolare multipolare per
la verifica in tempo reale del blocco bidirezionale della conduzione atrio-venosa. Per quanto
100
specificato al punto 5, infine, è fondamentale
la dimostrazione del blocco bidirezionale della
conduzione per tutta la lunghezza della linea
di ablazione, in quanto la quasi totalità delle
tachicardie da macro-rientro post-ablazione può
sfruttare per il mantenimento del circuito di
rientro un gap di conduzione lungo la linea di
ablazione.489 Si tenga presente come, al di fuori
dell’istmo cavo-tricuspidalico, la dimostrazione
di blocco completo di conduzione lungo una
lesione lineare possa non essere facile.
Energie utilizzabili
La fonte di energia utilizzata più spesso per
effettuare l’ablazione TC è certamente la radiofrequenza, anche se negli ultimi anni le energie
criotermica, a ultrasuoni e laser sono state
impiegate con tecniche e dispositivi particolari,
ma sono ancora in fase di valutazione. 490-494
I cateteri utilizzati sono fondamentalmente di
due tipi: cateteri irrigati in punta (3,5-5 mm) e
cateteri convenzionali con punta di 8 mm. Nel
caso dei cateteri irrigati in punta, il limite di
temperatura è generalmente settato a 43-48 °C
e la potenza utilizzata varia tra 25 e 30 W per
l’isolamento delle vene polmonari, e non oltre i
40 W per l’effettuazione di lesioni lineari. L’uso
di cateteri irrigati, rispetto a quelli convenzionali
(4 mm) inizialmente usati, ha consentito di produrre lesioni significativamente più profonde e
soprattutto di ridurre drammaticamente i rischi
di formazione di trombi intracavitari.495 I cateteri
convenzionali con punta di 8 mm sono stati
utilizzati nei protocolli di isolamento anatomico
circonferenziale; la temperatura target è di 60 °C
e la potenza erogata varia tra 40 e 100 W.
Tecniche ablative
Isolamento segmentale delle vene polmonari
Un catetere da mappaggio circonferenziale a
diametro variabile (15-25 mm) è inserito tramite
un introduttore lungo per via transettale in atrio
sinistro e posizionato sequenzialmente all’ostio
delle quattro vene polmonari. Il catetere d’ablazione viene posizionato all’ostio delle vene sul
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
versante atriale; viene quindi effettuata una serie
di lesioni segmentali nei siti identificati come
sede di conduzione atrio-venosa fino all’ottenimento dell’isolamento della vena (scomparsa dei
potenziali venosi sul catetere mappante circolare)
e l’impossibilità di cattura atriale stimolando le
fibre miocardiche delle vene polmonari.467,496,497
L’ablazione può essere eseguita in ritmo sinusale
o durante FA.
Isolamento circonferenziale delle vene
polmonari guidato da mappaggio 3D
Il protocollo procedurale prevede l’effettuazione
di lesioni circolari continue intorno agli osti delle
quattro vene polmonari guidate anatomicamente
dal sistema di mappaggio elettroanatomico con
o senza integrazione con immagini preacquisite
con TAC o risonanza magnetica.470,498-503 L’utilità
della ricostruzione anatomica dell’atrio sinistro
ottenuta dai sistemi di navigazione 3D è duplice e
serve a: 1) verificare che la lesione intorno agli osti
delle vene polmonari sia effettuata sul versante
atriale, possibilmente a livello dell’antro, in modo
da ridurre il rischio di stenosi polmonare e da
includere nell’ablazione zone dell’atrio sinistro
potenzialmente aritmogene per la presenza di
foci periostiali, rotori e gangli parasimpatici;144,457
2) accertare che la lesione sia il più possibile
completa e senza soluzione di continuo, requisito
importante per ridurre il rischio di tachiaritmie
atriali iatrogene post-ablazione.
Le lesioni circolari attorno allo sbocco delle
vene polmonari possono poi essere unite tra
loro mediante lesioni lineari a livello dell’istmo
mitralico,496 della parete posteriore e/o del tetto
dell’atrio sinistro e/o essere estese a zone atriali
sede di attività elettrica complessa frammentata
ad alta frequenza. 487 L’avvenuto isolamento
delle vene polmonari deve essere documentato
mediante l’utilizzo di un catetere mappante
circolare come nel paragrafo precedente.497,504
Ricerca di foci extrapolmonari
In alcuni casi (persistenza di parossismi di
fibrillazione atriale o extrasistolia atriale dopo
isolamento delle vene polmonari), può essere
necessario ricercare e ablare eventuali foci
extrapolmonari. L’isolamento della vena cava
superiore destra può essere talora necessario,
ma non viene effettuato di routine.505-507
Lesioni lineari
La presenza di blocco completo della conduzione
attraverso le lesioni lineari, deve essere definito
dalle modalità della propagazione dell’impulso
osservate durante una nuova ricostruzione
elettroanatomica dell’atrio sinistro.470,496 La reale
utilità delle lesioni lineari è comunque ancora
oggetto di discussione.144,508
Procedura guidata contemporaneamente
da mappaggio tradizionale e da ecografia
intracardiaca
Il protocollo operatorio prevede l’utilizzo
contemporaneo sia dei cateteri di mappaggio
circonferenziale, sia dell’ecografia intracardiaca,
con o senza sistemi di navigazione 3D,455 oltre
al catetere ablatore.
Anticoagulazione
Una adeguata anticoagulazione dei pazienti
prima, durante e dopo la procedura di ablazione
è fondamentale per evitare eventi tromboembolici, che rappresentano una delle più gravi
complicazioni dell’ablazione della FA. D’altra
parte l’anticoagulazione favorisce alcune delle
più comuni complicanze della procedura, come
l’emopericardio e le complicanze vascolari.
Occorre pertanto porre molta attenzione nel
raggiungimento di livelli ottimali, ma sicuri di
anticoagulazione.
Prima e dopo la procedura di ablazione viene
eseguita un’anticoagulazione secondo le linee
guida comunemente accettate2,3,144 che si applicano a tutti i pazienti in FA e ai candidati alla
cardioversione. Occorre ricordare che il rischio
trombotico è maggiore nei pazienti sottoposti ad
ablazione rispetto a quelli sottoposti a semplice
cardioversione, in quanto l’ablazione danneggia
aree di endocardio atriale di varia estensione,
favorendo così la formazione di trombi. Alcuni
protocolli suggeriscono l’impiego di anticoa-
101
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
gulanti orali anche in soggetti con “CHADS2
score” pari a 1 in fase pre-procedurale, ma tale
indicazione non è supportata da una evidenza
clinica.509
Oltre all’anticoagulazione pre-procedurale vi è
attualmente un consenso ampio a eseguire un
ecocardiogramma transesofageo per escludere
la presenza di trombi atriali, che potrebbero
essere mobilizzati dalle manovre dei cateteri in
atrio sinistro.144
Il protocollo di anticoagulazione prevede la somministrazione di enoxaparina o di analoghi fino
alla sera precedente l’ablazione. Di recente, comunque, una strategia senza interruzione dell’anticoagulante orale, al momento della procedura,
è stata proposta con soddisfacenti risultati.510,511
Durante la procedura, in genere dopo la puntura
transsettale, viene somministrata eparina e.v. in
bolo seguita da boli successivi così da mantenere
l’ACT (activation clotting time) fra i 250 e i 350
secondi, a seconda della strategia dei vari centri.
Alla fine della procedura, prima di rimuovere
gli introduttori, è consigliabile la sospensione di
eparina al raggiungimento di un ACT inferiore
a 200 secondi. Dopo alcune ore dalla rimozione
viene ripresa l’infusione e.v. di eparina o iniziata
la somministrazione sottocutanea di eparina a
basso peso molecolare. Nella giornata successiva,
in assenza di complicanze emorragiche, viene
ripresa la terapia orale con dicumarolici. La somministrazione di eparina verrà quindi sospesa al
raggiungimento del valore terapeutico di INR. La
terapia anticoagulante orale verrà poi proseguita
per 3-6 mesi o a lungo termine nei pazienti che
hanno un CHADS2 score ≥ 2.3,144 Recenti evidenze,
provenienti da uno studio non randomizzato,
suggeriscono di poter sospendere la terapia anticoagulante anche in pazienti con CHADS2 score ≥
2 dopo un’ablazione efficace.512 Tale pratica, però,
prima di poter essere raccomandata, necessita di
ulteriori conferme da studi randomizzati con un
numero adeguato di pazienti.
Sedazione
La procedura di ablazione della FA comporta uno
stress psicofisico importante per il paziente che,
102
per altro, deve rimanere immobile per diverse
ore sul tavolo operatorio. Inoltre varie fasi della
procedura possono comportare stimoli dolorifici
intensi o reazioni vaso-vagali, in particolare
durante le erogazioni di radiofrequenza a livello
della parete posteriore dell’atrio o a livello di zone
ricche di fibre del sistema nervoso autonomo.
Viene pertanto indotto uno stato di sedazione
più o meno profonda a seconda delle preferenze
del laboratorio e della disponibilità di assistenza
anestesiologica. In casi particolari, ad esempio
pazienti obesi affetti da sindrome delle apnee
notturne o pazienti con cardiopatia severa a
elevato rischio di sviluppare edema polmonare,
oppure per scelta del centro si preferisce eseguire
la procedura in anestesia generale con ausilio di
intubazione oro-tracheale.
Modalità di valutazione dei risultati
in acuto
Oltre agli end-point elettrofisiologici definiti
in precedenza, alcuni autori certificano il successo acuto anche mediante il ripristino del
ritmo sinusale durante l’ablazione e la mancata
inducibilità di FA alla fine della procedura.513
Non esistono, però, dati univoci in letteratura
circa l’utilità e il significato prognostico di tale
parametro.514 In alcuni laboratori l’inducibilità
è utilizzata per valutare se sia necessario associare all’isolamento puro delle vene polmonari
l’effettuazione di lesioni lineari o la ricerca di
foci extrapolmonari.515
Modalità di valutazione dei risultati
nel follow-up
A tutt’oggi la valutazione dell’efficacia clinica a
medio-lungo termine delle procedure di ablazione
TC per la cura della FA si basa in larga parte
sulla presenza o meno durante il follow-up di
sintomi (palpitazioni) riferiti dal paziente, spesso
confermati dalla registrazione elettrocardiografica.
Poiché la grande maggioranza dei pazienti che si
sottopone all’ablazione transcatetere ha episodi
sintomatici di FA, l’assenza di sintomi durante il
follow-up è considerata da molti come indicatore
di efficacia della procedura. Tuttavia, è noto che
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
i pazienti con FA possono avere anche episodi
asintomatici dell’aritmia, che suggeriscono l’utilità e la necessità di un follow-up più attento
nel monitoraggio delle recidive aritmiche.84-91
A questo proposito possono essere usati, anche
se attualmente non codificati, protocolli che
prevedano visite cardiologiche ambulatoriali
periodiche ravvicinate (per esempio 1, 3, 6, 12
mesi), l’impiego di sistemi di telecardiologia con
trasmissione transtelefonica giornaliera e in presenza di sintomi di un ECG, l’esecuzione periodica
ambulatoriale di ECG dinamico secondo Holter
tradizionale per 24 ore o, se necessario, continuo
per più giorni (Holter di lunga durata).
In generale, aumentando la densità dei periodi
di registrazione ECG si documenta un progressivo aumento del numero di recidive e se
ne definiscono con maggior precisione alcune
importanti caratteristiche, come la durata e la
frequenza media durante aritmia. In particolare,
in un recente studio di follow-up su pazienti
sottoposti a procedura ablativa guidata anatomicamente, l’incidenza di episodi asintomatici di
FA è aumentata dal 5% prima dell’intervento al
40% a 1, 3 e 6 mesi dopo. Questi dati sottolineano
l’inconsistenza della percezione soggettiva da
parte del paziente nella valutazione dell’efficacia
della procedura.85,86
Efficacia dell’ablazione transcatetere
della FA
L’efficacia acuta e a lungo termine dell’ablazione
per la FA non è facile da stabilire per una serie di
motivi. Anzitutto l’efficacia di qualsiasi tipo di
procedura ablativa è influenzata dalla diversità
delle fonti da cui i dati provengono, in particolare: trial clinici multicentrici o da singolo centro,
prospettici o retrospettivi, randomizzati o meno,
o “surveys” di larga estensione. In ogni caso, i
dati presenti in letteratura non sono spesso facilmente confrontabili tra loro per la diversa tecnica
ablativa usata, per le diverse caratteristiche dei
pazienti sottoposti ad ablazione, per le diverse
terapie farmacologiche seguite nel follow-up,
per la mancanza di uniformità nelle modalità di
valutazione dei risultati in acuto (per es., indu-
cibilità di FA alla fine della procedura, verifica
dell’isolamento elettrico delle vene polmonari) e
nel lungo termine (tipo e frequenza dei controlli
clinici e di monitoraggio elettrocardiografico).
Recidive precoci, nel primo periodo dopo l’ablazione (15 giorni-3 mesi), si verificano in una
percentuale elevata di casi (35%-46%).460,516,517
Queste recidive sono spesso espressione di
fenomeni infiammatori transitori dell’atrio e/o
di un’incompleta evoluzione cicatriziale delle
lesioni create con l’ablazione. Per tale motivo
non sono per lo più considerate sinonimo di
fallimento e non sono normalmente conteggiate
come insuccesso (periodo blanking). In effetti, il
30%-50% dei pazienti che presentano tali recidive non mostrano poi nel rimanente follow-up
(dopo i primi 3 mesi) altre recidive aritmiche,
pur in assenza di terapia antiaritmica.460,516,517
Comunque, l’uso di farmaci antiaritmici nelle
prime settimane dopo ablazione sembra ridurre
l’incidenza di queste aritmie atriali precoci e la
necessità di cardioversione/ospedalizzazione
per il loro trattamento, per cui, se ben tollerato,
sarebbe raccomandato.518 Inoltre, da alcuni dati
sembra che una strategia aggressiva con una
cardioversione elettrica precoce delle recidive
aritmiche (< 30 giorni dall’ablazione) dia un
migliore risultato a distanza con una minore
incidenza di recidive tardive (50% vs. 96%).519
Per quanto riguarda l’efficacia a medio e lungotermine, numerosi studi randomizzati e controllati
hanno dimostrato la superiorità dell’ablazione
rispetto alla terapia medica nel prevenire le
recidive di FA a 6-12 mesi.520-525 Anche studi di
metanalisi hanno confermato questo dato.526-530 In
particolare, secondo una recente revisione della
letteratura una singola procedura di ablazione
previene recidive di FA nel 57% dei pazienti,
mentre procedure ripetute e l’associazione con
la terapia antiaritmica alzano la percentuale
di successo al 77%.528 Un’atra metanalisi degli
studi randomizzati di confronto tra l’ablazione
e la terapia antiaritmica ha dimostrato una
chiara superiorità dell’ablazione sia in termini
di libertà dalla FA a 12 mesi (77% vs. 29%) sia
di ospedalizzazioni per cause cardiovascolari
103
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
(14% vs. 93% per anno).529 Dati simili sono stati
riportati in una recente survey mondiale, nella
quale sono state analizzate 20.825 procedure
ablative eseguite in 16.309 pazienti.531 Durante un
follow-up medio di 18 mesi, il 70% dei pazienti
era asintomatico in assenza di terapia antiaritmica, e un altro 10% rimaneva asintomatico
con una terapia antiaritmica inefficace prima
dell’ablazione (Tabella 16A).
La probabilità di successo dell’ablazione transcatetere dipende, tuttavia, dal tipo di FA. Nella
FA parossistica il solo isolamento segmentale o
antrale delle vene polmonari garantisce libertà
da recidive dopo una o due procedure sino al
90% dei casi.523,524. Nella FA persistente la sola
eliminazione dei trigger mediante isolamento
delle vene polmonari presenta risultati più
modesti, con percentuali di successo, durante
un follow-up a 18 mesi, del 65%, in assenza di
terapia antiaritmica, e del 75%, in presenza di
terapia antiaritmica.531 Per tale motivo spesso è
necessario associare lesioni lineari e l’ablazione
dei CAFE in atrio sinistro e destro.532 Ancora
più modesta è l’efficacia nella FA persistente di
lunga durata (> 12 mesi), ove discreti risultati
(38%-62% di successo) si ottengono solo con un
approccio “a scalini” al prezzo di molteplici e
impegnative procedure.513,533
Nonostante l’ablazione transcatetere causi una
perdita del 20%-30% del tessuto atriale,472 la mag-
gior parte degli studi clinici hanno evidenziato,
a distanza di 3 mesi o più dalla procedura, un
recupero della contrattilità e della funzione e
una riduzione dei diametri e dei volumi atriali,
probabilmente come espressione di un rimodellamento inverso secondario al ripristino e
mantenimento del ritmo sinusale.472,534-542 Tale
evoluzione favorevole sembra indipendente dal
tipo di FA (parossistica, persistente o persistente
di lunga durata).
Gran parte degli studi presenti in letteratura
riguardano pazienti di età < 65 anni. La fragilità
del paziente anziano lascia prevedere un aumento
dei rischi e una minor efficacia dell’ablazione.
Tuttavia, in letteratura troviamo alcune segnalazioni che confortano circa la sicurezza e l’efficacia dell’ablazione della FA anche in pazienti
settuagenari.543-546
L’effetto dell’ablazione della FA in pazienti con
disfunzione ventricolare sinistra è stato preso in
considerazione in diversi studi.547-550 Nell’insieme
questi studi hanno mostrato che l’ablazione
determina un miglioramento della qualità della
vita e della funzione ventricolare sinistra, anche
se sono necessari studi di maggiore numerosità
per valutare esattamente quanto questo sia
dovuto al ripristino del ritmo sinusale e quanto
al controllo della frequenza cardiaca.
Anche nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica
i risultati a medio e lungo termine dell’ablazione
TABELLA 16A.
Percentuali di successo dell’ablazione transcatetere della FA in rapporto al tipo di FA.
SUCCESSO SENZA
TERAPIA AA
Percentuale
*Mediana
[range
interquartile]
SUCCESSO
IN TERAPIA AA
Percentuale
*Mediana
[range
interquartile]
SUCCESSO
TOTALE
Percentuale
*Mediana
[range
interquartile]
Tipo
di FA
N.
centri
N. pz
N. pz
Parossistica
85
9,590
6,580
74,9
[64,9-82,6]
1,290
9,1
[0,2-14,7]
7,870
84,0
[79,7-88,6]
Persistente
73
4,712
2,800
64,8
[52,4-72,0]
595
10,0
[0,8-15,2]
3,395
74,8
[66,1-80,0]
Permanente
40
1,853
1,108
63,1
[53,3-71,4]
162
7,9
[0,9-15.9]
1,270
71,0
[67,4-76,3]
N. pz
N. pz
*La mediana e l’intervallo interquartile sono stati calcolati utilizzando i centri come unità di analisi (Modificata da: Cappato R et al. Circ Arrhythm
Electrophysiol 2010;3:32-38). AA = antiaritmica.
104
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
TABELLA 16B.
Efficacia a lungo termine dell’ablazione
transcatetere della FA. Dati della letteratura.
Autori
Shah555
N. pz
Recidive
(%)
28
8,7%
1404
57
12%
Medi559bis
100
39
18%
Tzou558
123*
60
19%
Wokhlu559
774
24
15-23%
Bertaglia556
177*
49
42%
Katritsis554
35
42
54%
Barghava557
264*
Follow-up
(mesi)
*Pazienti liberi da recidive ad 1 anno di follow-up.
transcatetere sono meno brillanti che nella
popolazione generale,551,552 anche se di recente
l’efficacia è risultata soddisfacente in pazienti
giovani e con atrio sinistro ancora di piccole
dimensioni.553
Ancora poco chiaro è quanto possa durare l’efficacia dell’ablazione transcatetere. Infatti, la
maggior parte degli studi pubblicati sino a ora
riportano dati acquisiti durante follow-up di
durata non superiore ai 12 mesi. Pochi studi hanno
valutato la persistenza dei risultati dell’ablazione
dopo il primo anno,554-559,559bis rilevando che anche
un’ablazione efficace dopo i primi 12 mesi non
garantisce un successo permanente. La ripetizione dell’ablazione transcatetere può, tuttavia,
prolungare il successo clinico della procedura.
Nella Tabella 16B vengono riportati i dati della
letteratura relativi ai risultati a lungo termine
dell’ablazione TC della FA.
Complicanze dell’ablazione transcatetere
della FA
L’ablazione transcatetere della FA rappresenta una
delle più complesse procedure elettrofisiologiche
ed è quindi ragionevole aspettarsi che il rischio
associato sia più alto che per l’ablazione di altre
aritmie. Nella survey citata in precedenza531
la mortalità è stata dello 0,15%, l’incidenza di
complicanze maggiori del 4,5% e fra queste il
tamponamento cardiaco era la più omune (1,3%)
(Tabella 17). Altre complicanze frequenti o rilevanti sono gli accidenti cerebrovascolari (TIA o
ictus), la stenosi delle vene polmonari, la paralisi
del nervo frenico, la fistola atrio-esofagea e le
lesioni vascolari locali. Analisi più recenti hanno
evidenziato una progressiva riduzione delle
complicanze maggiori, ora attestatesi attorno
al 3,5%.557,560,561
Per quanto riguarda la mortalità, la prevalenza
è risultata di circa 1 per 1000 in 32.569 pazienti
sottoposti a 45.115 procedure.562 Le complicanze
che hanno determinato la morte e la percentuale
di mortalità di ciascuna di esse sono illustrate
nella Tabella 18. Da questa risulta ad esempio
come il tamponamento cardiaco, la complicanza
relativamente più frequente, mostri la mortalità più bassa, mentre la fistola atrio-esofagea,
complicanza rara, abbia una mortalità molto
elevata (71%).
La comparsa ex novo di tachicardie atriali sinistre
e/o di flutter atriali atipici dopo una procedura
di ablazione di FA, come effetto pro aritmico delle
lesioni indotte, si osserva in una percentuale di
casi variabile dall’1,2% al 24% (in media 10%, 251
pazienti su 2718, cumulando i dati della letteratura).470,477,480,481,496,509,563-570 Queste aritmie compaiono a
una distanza media di 2-3 mesi dalla procedura
#
TABELLA 17.
Incidenza delle complicanze maggiori
nella popolazione dei pazienti sottoposti
ad ablazione transcatetere di FA.
Tipo di complicanza
Morte
N. di pz
%
25
0,15
Tamponamento
213
1,31
Pneumotorace
15
0,09
4
0,02
Emotorace
Sepsi, ascesso o endocardite
Paralisi diaframmatica
permanente
Pseudoaneurisma femorale
Fistola artero-venosa
Danno valvolare con necessità di
intervento correttivo
Fistola atrio-esofagea
2
0,01
28
0,17
152
0,93
88
0,54
11/7
0,07
6
0,04
Ictus
37
0,23
TIA
115
0,71
48
0,29
741
4,54
Stenosi vene polmonari con
necessità di intervento correttivo
TOTALE
(Modificata da: Cappato R et al. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010;3:32-38).
105
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
TABELLA 18.
Mortalità per ciascun tipo di complicanza.
Morti / Eventi totale
Complicanza
N.
%
Tamponamento
7/331
Fistola atrio-esofagea
5/7
71,4
2,3
Polmonite massiva
2/2
100,0
Tromboembolie
• Ictus cerebri
3/59
5,1
• Infarto miocardico
1/3
33,3
Torsade de pointes
1/1
100,0
Setticemia
(3 settimane dopo procedura)
1/3
33,3
Arresto respiratorio
1/1
100,0
Occlusione acuta delle vene
polmonari laterali
1/6
16,7
Sanguinamento interno
(emotorace, ematoma succlavia,
perforazione extra-pericardica
di vena polmonare)
3/21
14,3
Anafilassi
1/6
16,7
Sindrome da distress respiratorio
acuto
1/1
100,0
Perforazione esofagea intraoperatoria
da sonda ETE
1/1
100,0
Sanguinamento intracranico
durante terapia anticoagulante
orale
1/4
25,0
(Modificata da: Cappato R et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1798-803).
e riconoscono, come loro meccanismo principale,
un macrorientro (76% dei casi), più raramente un
focus.569 Interruzioni nelle linee di lesione eseguite
durante la procedura di ablazione iniziale, che
portano a ripresa nella conduzione elettrica in
vene precedentemente isolate, sono responsabili
della loro comparsa.481,496,566 Spesso è necessaria
una nuova procedura di ablazione per l’eliminazione di queste aritmie che frequentemente
hanno un carattere incessante, sono poco tollerate
e scarsamente rispondenti alla terapia farmacologica.570 Per prevenire l’insorgenza di queste
aritmie, molti autori hanno proposto di eseguire
durante la procedura iniziale di ablazione, oltre
alle lesioni circolari attorno allo sbocco delle
vene polmonari, anche lesioni lineari a livello
della parete dell’atrio sinistro (a livello dell’istmo
mitralico, parete posteriore e tetto).481,508 La reale
106
utilità di tali lesioni è comunque ancora oggetto
di controversia e, secondo l’opinione di alcuni
autori, possono di per sé favorire le tachiaritmie
atriali post-ablazione invece di prevenirle (effetto
pro aritmico).564,568,570
Considerazioni conclusive
Molte delle informazioni riguardanti i vari
aspetti delle procedure di ablazione della
FA derivano dall’esperienza di grandi centri
ospedalieri-accademici, i cui risultati potrebbero
non corrispondere a quelli di centri di minore
esperienza. Attualmente rimangono comunque
ancora irrisolti parecchi quesiti, in particolare:
l’efficacia a lungo termine (5-10 anni) delle
tecniche ablative; l’impatto dell’ablazione sulle
dimensioni e funzione dell’atrio; il beneficio
relativo dell’ablazione nei pazienti con vari tipi
di patologia cardiaca e non cardiaca; la strategia
ablativa ottimale per la FA persistente di lunga
durata; la valutazione di sicurezza ed efficacia
delle tecniche ablative di più recente introduzione (ultrasuoni, laser). Oltre a questi, molti
altri quesiti non hanno ancora potuto avere
una risposta dai dati attualmente disponibili e
costituiscono uno stimolo per condurre studi
clinici con disegni specifici, adeguati a fornire
una risposta ai problemi irrisolti.
Le raccomandazioni per il trattamento della FA
mediante ablazione transcatetere sono riassunte
nella Tabella 19.
Ablazione chirurgica della FA
Il trattamento chirurgico della FA attraverso la
creazione di “barriere elettriche” biatriali fino alla
formazione di una sorta di labirinto (maze), così
come proposto da Cox e collaboratori nel 1987,
rappresenta l’applicazione in senso terapeutico
dei concetti sviluppati fino allora riguardo i
meccanismi elettrofisiologici alla base di questa
aritmia.6,571,572 Anche grazie ai lusinghieri risultati
ottenuti, quest’approccio terapeutico ha indicato
una direzione che ha profondamente ispirato la
nascita e l’evoluzione dell’ablazione transcatetere
della FA.
La tecnica di Cox-Maze è stata quindi ottimiz-
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
TABELLA 19.
Raccomandazioni per il trattamento della
FA mediante ablazione transcatetere
(raccomandazioni ricavate dai dati di Centri
ad alto volume di procedure).
Classe I
1. FA parossistica/persistente, senza cardiopatia o con cardiopatia lieve, sintomatica (con compromissione significativa della qualità di vita), refrattaria ad almeno un farmaco
antiaritmico, quando la strategia clinica preferibile sia il
mantenimento del ritmo sinusale stabile (livello di evidenza A).
Classe IIa
1. FA persistente di lunga durata, senza cardiopatia o con
cardiopatia lieve, sintomatica (con compromissione significativa della qualità di vita), refrattaria ad almeno un farmaco antiaritmico, quando la strategia clinica preferibile
sia il mantenimento del ritmo sinusale stabile (livello di
evidenza C).
2. FA parossistica/persistente con cardiopatia organica, sintomatica (con compromissione significativa della qualità
di vita), refrattaria ad almeno un farmaco antiaritmico,
quando la strategia clinica preferibile sia il mantenimento
del ritmo sinusale stabile (livello di evidenza C).
3. FA parossistica/persistente o persistente di lunga durata,
quando la comparsa e la persistenza dell’aritmia comportano un significativo peggioramento della funzione di
pompa del cuore, nonostante adeguata terapia farmacologica antiaritmica e per l’insufficienza cardiaca (Livello di
evidenza B).
Classe IIb
1. FA persistente di lunga durata, con cardiopatia organica,
sintomatica (con compromissione significativa della qualità di vita), refrattaria ad almeno un farmaco antiaritmico,
quando la strategia clinica preferibile sia il mantenimento
del ritmo sinusale stabile (livello di evidenza C).
2. Pazienti che opportunamente resi edotti dei vantaggi e
rischi delle diverse opzioni terapeutiche scelgono la terapia ablativa per motivi psicologici o professionali (livello
di evidenza C).
zata dallo stesso gruppo nel numero e tipo di
lesioni atriali fino alla Cox-Maze III del 1992 che
è considerata il gold standard del trattamento
chirurgico della FA con una percentuale di conversione a ritmo sinusale del 97-99%573,575 e di
prevenzione di recidive aritmiche, in follow-up
prolungati, > 90%.576-579 Nonostante la dimostrata
efficacia, la Cox-Maze non ha però trovato una
proporzionale diffusione nella pratica chirurgica a
causa della complessità e delle difficoltà tecniche
nell’esecuzione, restando di pertinenza di pochi
centri esperti. Nel tentativo di semplificare la
procedura, anche grazie allo sviluppo di nuove
tecnologie, si è cercato di sostituire le classiche
incisioni “taglia e cuci” della Cox-Maze con linee
di ablazione utilizzando una varietà di sorgenti
di energia quali radiofrequenza, crioablazione,
ultrasuoni, laser e microonde.580-582 Ognuna di
queste energie ha dimostrato vantaggi e limitazioni anche in virtù della modalità d’erogazione,
unipolare o bipolare, che può condizionare il
raggiungimento dell’obiettivo principale, cioè la
possibilità di creare una lesione “transmurale”.
Parallelamente l’evoluzione verso un approccio
chirurgico mininvasivo ha condizionato in molte
esperienze l’esecuzione dell’originario schema
di linee della Cox-Maze a favore di un numero
ridotto di linee di ablazione o del solo isolamento
elettrico delle vene polmonari. Questa eterogeneità nel tipo d’intervento effettuato (e spesso
anche delle popolazioni arruolate) rende non
sempre univoca l’interpretazione dei risultati
degli studi che hanno valutato l’efficacia della
terapia chirurgica della FA.
TA
Ra
ric
C
Cla
Cla
Ablazione chirurgica
della FA associata a intervento
cardiochirurgico
L’ablazione chirurgica della FA viene solitamente
effettuata in concomitanza con procedure cardiochirurgiche e in particolare con interventi di
sostituzione/riparazione valvolare (generalmente
mitralica).578 A favore di questo approccio vi è il
fatto che la FA è un fattore di rischio indipendente
di mortalità dopo intervento cardiochirurgico,583-587
anche se finora non è stato ancora dimostrato con
sicurezza che l’aggiunta della Cox-Maze è in grado
effettivamente di migliorare la sopravvivenza nei
pazienti operati.588,589 Al contrario, l’effetto della
Cox-Maze sul controllo delle recidive sintomatiche
di FA sembra certo, con percentuali di successo
fino oltre il 90% a un anno.590-595 Interessante è
anche il fatto che il risultato clinico non appare
essere criticamente correlato al tipo e alla
metodologia operatoria impiegata, ad esempio
all’uso di fonti di energia per ablazione rispetto
alla tecnica originale “taglia e cuci”.580,596,597 Va
comunque detto che lesioni estese negli atri, in
genere, comportano una percentuale di mantenimento del ritmo sinusale più alta nel corso
107
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
del follow-up rispetto al solo isolamento delle
vene polmonari.598 Nonostante la complessità,
l’aggiunta della Cox-Maze non incrementa la
mortalità e la morbilità operatoria.577,599 In particolare, la procedura di Cox-Maze classica, anche
quando combinata a intervento di sostituzione
valvolare con protesi meccanica, si associa nel
corso del follow-up a una bassa incidenza di
eventi ischemici cerebrali (< 1% a 10 anni). Non è
noto, però, se questo effetto sia ascrivibile solo al
mantenimento della contrazione atriale o anche
alla associata chiusura/rimozione della auricola
sinistra.576,577,600,601
Procedure chirurgiche “stand-alone”
per il trattamento della FA
La procedura di Cox-Maze è stata proposta fin
dagli esordi anche in soggetti con FA ma senza
indicazione a intervento cardiochirurgico per
altri motivi (chirurgia stand-alone per la FA).
Anche in questa situazione la procedura avrebbe
un’elevata efficacia circa il mantenimento del
ritmo sinusale nel corso del follow-up (92%
di soggetti asintomatici a 14 anni di cui 80%
senza farmaci antiaritmici e/o anticoagulanti).602
L’avvento delle tecniche di chirurgia mininvasiva
e la disponibilità di specifici dispositivi tecnologici per l’ablazione hanno riportato interesse
per questo approccio terapeutico.603-606 Non sono
però al momento disponibili risultati solidi in
popolazioni ampie né dati di confronto con
l’ablazione transcatetere.
Conclusioni
In conclusione possiamo dire che l’ablazione
chirurgica della FA è praticata con risultati positivi da oltre vent’anni, nel corso dei quali essa
è andata incontro a una progressiva evoluzione
verso una minore invasività, anche se sono stati
sostanzialmente mantenuti i principi che hanno
ispirato l’originaria procedura di Maze, così come
proposta da Cox. La dimostrazione dell’effettiva
efficacia e sicurezza dell’ablazione chirurgica della
FA è stata riportata in numerosi studi, soprattutto
retrospettivi, che hanno esaminato la Cox-Maze
combinata a intervento cardiochirurgico per altri
108
TABELLA 20.
Raccomandazioni all’ablazione chirurgica
della FA.
Indicazioni di Classe I
Pazienti con FA, sintomatici, sottoposti a concomitante
intervento cardiochirurgico (sia di sostituzione/riparazione
valvolare sia di rivascolarizzazione miocardica) (livello di
evidenza A).
Indicazioni di Classe IIb
Pazienti sintomatici con FA refrattaria alla terapia medica e/o
all’ablazione transcatetere o in cui l’ablazione transcatetere
non può essere eseguita e che non hanno indicazioni concomitanti per intervento cardochirurgico (livello di evidenza B).
motivi (per lo più di sostituzione/riparazione
valvolare). L’ablazione chirurgica della FA non
associata a intervento cardiochirurgico per altri
motivi (cosiddetto “stand-alone”) è, invece, meno
supportata da evidenza scientifica.
In base a queste conclusioni si possono proporre
come raccomandazioni all’ablazione chirurgica
della FA quelle riassunte nella Tabella 20.
Controllo della frequenza
ventricolare
Il controllo della frequenza ventricolare, al pari
della profilassi delle recidive di FA, include
misure farmacologiche e non-farmacologiche.
Le misure farmacologiche comprendono farmaci
che, deprimendo la conduzione AV, riducono il
numero di impulsi che in corso di FA vengono
trasmessi dagli atri ai ventricoli. Le misure nonfarmacologiche, invece, comprendono l’ablazione
della giunzione AV associata alla stimolazione
ventricolare destra o biventricolare (cosiddetta
terapia di “ablate and pace”).
Controllo della frequenza ventricolare
mediante farmaci
Razionale
La risposta ventricolare durante FA dipende dalle
caratteristiche elettrofisiologiche del sistema di
conduzione e dal tono neurovegetativo. Pertanto,
farmaci in grado di influenzare tali parametri
possono risultare utili al fine di ridurre i sin-
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
tomi prodotti dall’elevata e irregolare frequenza
cardiaca, principalmente rappresentati da palpitazioni, astenia e ridotta capacità di esercizio.
Più raramente, soprattutto in presenza di vie
accessorie della conduzione atrio-ventricolare
dotate di elevate capacità conduttive, l’elevata
risposta ventricolare può determinare presincope
e/o sincope. Inoltre, in soggetti predisposti,
essa può essere responsabile di una disfunzione
ventricolare sinistra di grado più o meno severo
nota con il nome di “tachicardiomiopatia”.607-610
La modalità di somministrazione dei farmaci a
effetto dromotropo negativo è solitamente orale,
tranne nei casi in cui la somministrazione endovena si ritiene più opportuna al fine di ottenere
l’effetto terapeutico in un tempo più breve.
Il controllo della risposta ventricolare dovrebbe
essere perseguito nelle forme parossistiche/
persistenti (in attesa dell’arresto spontaneo e/o
della cardioversione farmacologica o elettrica) e,
soprattutto, nei pazienti con FA permanente.
Obiettivo
A oggi non è dato di sapere quale sia la frequenza
cardiaca ottimale che dovrebbe essere ottenuta
nei pazienti in FA sulla base dei dati della letteratura scientifica. Studi emodinamici suggeriscono che la frequenza ventricolare durante FA
dovrebbe essere di poco superiore a quella in
ritmo sinusale, al fine di compensare la perdita
del contributo atriale. Generalmente, si ritiene che
un obiettivo ragionevole sia quello di mantenere
una frequenza ventricolare compresa tra 60 e 90
b/min a riposo e tra 110 e 130 b/min durante
esercizio fisico moderato.103 Va comunque detto
che, in un recente studio randomizzato (RACE II),
una strategia mite di riduzione della frequenza
ventricolare (frequenza a riposo < 110 b/min)
non è apparsa inferiore a una strategia aggressiva (frequenza a riposo < 80 b/min e durante
esercizio moderato < 110 b/min), per quanto
riguarda un end-point composito costituito da
mortalità cardiovascolare, ospedalizzazione per
scompenso cardiaco o stroke, embolie sistemiche,
emorragie ed eventi aritmici minacciosi per la
vita.611 In ogni caso, il raggiungimento della
frequenza target dovrebbe essere controllato
periodicamente mediante registrazioni Holter
di 24 ore, test ergometrico sub-massimale o
test della camminata di 6 minuti. Controlli
aggiuntivi dovrebbero essere eseguiti in caso
di sintomi riferiti dal paziente, possibilmente
correlati a un inadeguato controllo della risposta
ventricolare. Qualora ciò fosse vero, è opportuno
modificare la posologia e/o il tipo di farmaco
somministrato. Infine, nei casi in cui non sia
possibile ottenere un adeguato controllo della
risposta ventricolare con i farmaci, l’ablazione
transcatetere della giunzione atrio-ventricolare
e l’impianto di un pacemaker dovrebbero essere
considerate (Figura 1).
Efficacia
Sebbene un efficace controllo della risposta
ventricolare con i farmaci possa essere ottenuto
nel 64-80% dei pazienti,103,612 il beneficio clinico è
tuttora controverso. Alcuni studi, infatti, hanno
dimostrato una significativa riduzione delle
palpitazioni613 o, in maniera aneddotica, una
regressione della disfunzione ventricolare sinistra
indotta dall’aritmia.607,609,610 Al contrario, nei grandi
trial randomizzati e controllati, nessun beneficio
significativo in termini di miglioramento della
qualità di vita e/o di tolleranza all’esercizio è
stato dimostrato a fronte di un ottimale controllo
della risposta ventricolare.103,611,614 Il mancato
effetto sulla capacità di esercizio potrebbe essere
spiegato dalla perdita del contributo atriale
non compensato dall’aumento della frequenza
cardiaca, nonché dal detrimento emodinamico
provocato dall’irregolarità degli intervalli R-R.
Farmaci utilizzabili per il controllo
della risposta ventricolare
Digitale
La digitale riduce la frequenza cardiaca in maniera
significativamente maggiore rispetto al placebo;
tale effetto è ottenuto attraverso un’azione sul
tono vagale e, per questo motivo, essa non è
in grado di influenzare la risposta ventricolare
durante esercizio fisico. La riduzione media della
109
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
frequenza cardiaca a riposo è del 10-20%.615,616
Studi clinici hanno dimostrato l’inefficacia del
farmaco nel controllo della frequenza ventricolare
in soggetti con FA parossistica,617,618 così come
nell’aumentare la tolleranza allo sforzo.619,620
Al contrario, in virtù della sua azione inotropa
positiva, la digitale è il farmaco di prima scelta
per il controllo della risposta ventricolare in soggetti con insufficienza cardiaca. Se somministrata
per via e.v., l’azione rallentante della digitale si
manifesta dopo circa 60 min e raggiunge il picco
dopo circa 6 ore.
Ca-antagonisti non-didropiridinici
Verapamil (160-240 mg/die) e diltiazem (120-240
mg/die) hanno una simile efficacia nel controllo
della risposta ventricolare e dei sintomi. Il loro
effetto è paragonabile alla digitale a riposo,
ma superiore durante esercizio fisico.621-626 In
particolare, verapamil riduce la frequenza di
8-23 b/min a riposo e di 20-34 b/min durante
sforzo.616 Questi effetti benefici si traducono in
una migliore tolleranza all’esercizio fisico.626,627
Se usati per via e.v., la durata d’azione è relativamente breve e una somministrazione continua
potrebbe essere necessaria per prolungare l’effetto
sulla frequenza di risposta ventricolare. A causa
del loro effetto inotropo negativo, questi farmaci
dovrebbero essere usati con estrema cautela o
evitati in soggetti con disfunzione ventricolare
sinistra sistolica. Al contrario, potrebbero essere
preferiti ai beta-bloccanti nei pazienti con asma
bronchiale o broncopneumopatie ostruttive.
Beta-bloccanti
Come i Ca-antagonisti, anche i beta-bloccanti
(alle posologie terapeutiche comunemente
impiegate per le diverse molecole) producono
un rallentamento della risposta ventricolare
paragonabile a quello della digitale a riposo, ma
superiore durante esercizio fisico.622 Tuttavia, a
causa del loro effetto inotropo negativo, possono
talora ridurre la tolleranza allo sforzo.628,629 Tale
effetto non è presente con tutti gli agenti; infatti,
labetalolo, grazie alla sua azione combinata
alfa- e beta-bloccante, ha determinato in uno
110
studio un aumento del 13% della tolleranza
allo sforzo.630 In maniera simile, la capacità di
esercizio non viene modificata da sotalolo per
effetto del prolungamento della durata della fase
di ripolarizzazione del potenziale d’azione e
della vasodilatazione indotta.631 Nei pazienti con
insufficienza cardiaca, i beta-bloccanti devono
essere preferiti ai Ca-antagonisti per il loro effetto
favorevole sui sintomi dello scompenso e sulla
sopravvivenza. Tuttavia, la dose somministrata
deve essere opportunamente graduata al fine
di evitare di precipitare episodi di insufficienza
ventricolare sinistra provocati dall’effetto inotropo negativo.
Amiodarone
A causa dell’effetto Ca-antagonista e antiadrenergico non selettivo, amiodarone rallenta la
conduzione a livello del nodo atrio-ventricolare
favorendo quindi il controllo della risposta ventricolare durante FA. Sebbene sia stato studiato
prevalentemente per la sua azione antiaritmica
ai fini del ripristino/mantenimento del ritmo
sinusale, in uno studio clinico amiodarone si
è dimostrato in grado di ridurre del 25% la
frequenza cardiaca a riposo.632 Tuttavia, a causa
degli importanti effetti indesiderati, questo farmaco deve essere considerato di seconda scelta
e utilizzato, a questo proposito, solo quando
altri presidi si siano dimostrati inefficaci o non
tollerati.
Dronedarone
Dronedarone è un recente derivato di amiodarone che, come il capostipite, ha effetto su più
canali ionici (potassio, sodio e calcio) ed esercita
un’azione antiadrenergica non competitiva. In
virtù di tutto ciò, dronedarone è in grado di
rallentare la risposta ventricolare durante FA.
In uno studio multicentrico, randomizzato e in
doppio cieco, condotto in 174 pazienti con FA
permanente, dronedarone alla dose di 800 mg/
die (in 2 somministrazioni) si è dimostrato in
grado di ridurre significativamente la frequenza
ventricolare media all’Holter di 24 ore eseguito
a 2 settimane (-11 b/min vs. +0,7 b/min nel
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
gruppo placebo) e a distanza di 6 mesi (-10,1 b/
min vs. -1,3 b/min nel gruppo placebo) dall’inizio del trattamento.302 Analogamente, durante
esercizio massimale, la frequenza ventricolare è
risultata significativamente più bassa nel gruppo
di pazienti trattati con dronedarone rispetto al
placebo (-27,4 b/min vs. -2,9 b/min) senza però
compromettere la tolleranza allo sforzo. Analoghi
risultati sulla frequenza ventricolare erano stati
dimostrati in altri due grandi trial multicentrici
eseguiti in Europa e in Nord America in pazienti
con FA parossistica/persistente.301
Associazione della digitale con Ca-antagonisti
o beta-bloccanti
L’associazione della digitale ai Ca-antagonisti
o ai beta-bloccanti si rende necessaria al fine di
potenziare l’effetto rallentante dei singoli farmaci
e migliorare il controllo della frequenza ventricolare soprattutto durante sforzo. In confronti
randomizzati, l’associazione tra Ca-antagonisti
e digitale si è dimostrata significativamente
superiore alla sola digitale nella riduzione della
frequenza ventricolare a riposo, durante sforzo
e nella media di 24 ore.621,623,625,627,633-637 Risultati
analoghi sono riportati in studi che hanno
valutato la digitale associata ai beta-bloccanti
in confronto alla sola digitale.628,629,631 In un confronto intrapaziente, sono stati testati tra loro la
digitale (0,25 mg/die), diltiazem (240 mg/die),
atenololo (50 mg/die), l’associazione digitalediltiaziem e l’associazione digitale-atenololo. 622
La frequenza ventricolare media nelle 24 ore è
stata 79 ± 16 b/min con digitale, 80 ± 15 b/min
con diltiaziem, 76 ± 12 b/min con atenololo, 67
± 14 b/min con digitale-diltiazem e 65 ± 9 b/
min con digitale-atenololo. La maggiore efficacia
delle associazioni si è anche mantenuta durante
sforzo a tutti i carichi di lavoro testati. Questi dati
suggeriscono che le associazioni farmacologiche
rappresentano la terapia ottimale per il controllo
della risposta ventricolare durante fibrillazione
atriale. Tuttavia, una particolare attenzione deve
essere posta alla eventuale eccessiva riduzione
della frequenza cardiaca provocata dall’associazione farmacologica attraverso un accurato
TABELLA 21.
Raccomandazioni al controllo della frequenza
ventricolare mediante farmaci.
Farmaco
Raccomandazione
Evidenza
Pazienti senza disfunzione ventricolare sinistra
Ca-antagonisti
I
B
Beta-bloccanti
I
B
IIa
B
Dronedarone
IIa
B
Digitale
IIb
B
Amiodarone
IIb
B
Digitale +
Ca-antagonisti
o beta-bloccanti
Pazienti con disfunzione ventricolare sinistra
Digitale
I
B
Digitale +
Ca-antagonisti
o beta-bloccanti
I
C
Amiodarone
IIa
B
Ca-antagonisti
IIa
C
Beta-bloccanti
IIa
C
monitoraggio dei sintomi e registrazioni Holter
periodiche.
Le raccomandazioni al controllo della frequenza
ventricolare mediante farmaci sono riassunte
nella Tabella 21.
Ablazione e stimolazione
La terapia di ablazione e stimolazione (ablate and
pace) per il controllo della frequenza ventricolare
in pazienti con FA include due possibilità:
1. ablazione del giunto AV ed elettrostimolazione
dall’apice del ventricolo destro;
2. ablazione del giunto AV e terapia di resincronizzazione cardiaca.
Ablazione del giunto AV
ed elettrostimolazione dall’apice
del ventricolo destro
L’ablazione del giunto AV con produzione di
blocco AV e impianto di pacemaker (ablate and
pace) è un trattamento ben stabilito per pazienti
con FA non controllata dai farmaci antiaritmici.638
Tuttavia è palliativa perché, a differenza di altre
ablazioni considerate curative, come quelle della
tachicardia nodale o atrio-ventricolare, essa agisce
111
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
solo attraverso il controllo della frequenza cardiaca e la regolarizzazione del ritmo ventricolare.
I vantaggi e gli svantaggi di tale terapia rispetto
ai farmaci sono elencati nella Tabella 22.
Per evitare l’elettrostimolazione permanente,
si è tentato di controllare la frequenza cardiaca
attraverso la modificazione mediante radiofrequenza delle proprietà del nodo AV senza
indurre blocco AV completo (modulazione AV).
Nonostante studi iniziali non controllati 639,640
avessero dato risultati incoraggianti, tuttavia
due studi clinici randomizzati e controllati 641,642
di confronto degli effetti sulla performance
cardiaca di ablate and pace e della modulazione
del nodo AV in pazienti con scompenso cardiaco
congestizio e FA non controllata parossistica o
permanente hanno dimostrato che ablate and
pace è più efficace della modulazione del nodo
AV per migliorare la performance cardiaca e
diminuire la sintomatologia.
Per evitare l’ablazione del giunto AV, sono stati
sviluppati pacemaker con speciali algoritmi
(VRP, ventricular response pacing) in grado di
regolarizzare parzialmente la lunghezza dei cicli
cardiaci con l’intento di ridurre i sintomi legati
all’irregolarità e migliorare la performance. In
studi controllati,643,644 tale modalità è risultata
effettivamente in grado di regolarizzare la risposta ventricolare senza aumentare la frequenza
TABELLA 22.
Vantaggi e svantaggi dell’ablazione
transcatetere del giunto AV rispetto
alla terapia farmacologica per il controllo
della frequenza cardiaca.
Vantaggi
Svantaggi
Miglior controllo
della frequenza
Necessità di impianto
di pacemaker
Miglior controllo
dei sintomi
Complicanze legate
alla procedura
Miglioramento della
performance cardiaca
Contrazione cardiaca
non fisiologica
Non necessità di farmaci
antiaritmici (tossicità
e pro aritmia dei farmaci)
Risultati a lungo termine
non noti
Riduzione dei ricoveri
ospedalieri
112
cardiaca media, tuttavia non è stata in grado
di migliorare la qualità di vita globale né la
capacità di eseguire attività fisica routinaria o
la capacità funzionale.
Pertanto, sia l’ablazione del giunto AV sia l’impianto di pacemaker sembrano essere necessari
per ottenere un beneficio clinico. La terapia di
combinazione ablate and pace si è dimostrata
superiore alle singole terapie.
Risultati e complicanze
della procedura ablativa
L’ablazione del giunto AV è facile da realizzare; essa
può essere ottenuta con approccio destro o sinistro.638 L’ampia esperienza con l’approccio destro
e le prevalenti complicanze legate al cateterismo
sinistro rendono preferibile l’approccio destro.
Quando questo fallisce, l’approccio sinistro può
essere eseguito durante la stessa procedura e può
richiedere minori erogazioni di radiofrequenza
ma comporta un cateterismo arterioso.
L’efficacia della produzione di un blocco AV
completo con approccio sequenziale è > 95%, la
regressione tardiva del blocco AV si verifica nello
0-7% dei casi. Le complicanze periprocedurali
sono < 2% e la mortalità correlata alla procedura
è 0,1%, con coinvolgimento quasi esclusivo di
pazienti con grave scompenso cardiaco.638
Efficacia clinica
L’efficacia clinica di ablate and pace può essere
considerata ormai stabilita in conseguenza dei
risultati di studi aperti, metanalisi e studi randomozzati e controllati.
FA parossistica: uno studio non controllato645 e
due trial randomizzati e controllati646,647 dimostrarono che, in pazienti con fibrillazione atriale
parossistica sintomatica refrattaria, ablate and
pace è superiore alla farmacoterapia nel migliorare la qualità di vita. Dopo l’ablazione, le palpitazioni erano abolite nell’80% dei pazienti; il
miglioramento dello score dei sintomi specifici
(dispnea da sforzo, intolleranza allo sforzo, facile
affaticamento) variava dal 30 all’80% a seconda
del parametro.
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
FA permanente: studi osservazionali di confronto
intrapaziente648,649 suggeriscono l’efficacia della
procedura riguardo al miglioramento della
qualità di vita durante un follow-up a lungo
termine. Rispetto alla valutazione basale prima
dell’ablazione, la qualità di vita e la capacità da
sforzo aumentò del 30%-60% anche se, in uno
studio controllato,650 circa il 40% di tale effetto
è stato attribuito a effetto placebo. Tali risultati
sono stati confermati parzialmente in due trial
randomizzati e controllati,612,651 dove ablate and
pace, confrontato in parallelo con il trattamento
farmacologico durante un follow-up a lungo termine, risultava superiore nel controllare i sintomi
specifici, sebbene l’efficacia fosse inferiore di
quella osservata negli studi di confronto intrapaziente. Il miglioramento era maggiore per i sintomi
rispetto agli indici di qualità di vita (Minnesota
Living with Heart Failure Questionnaire, classe
NYHA, Activity scale).
In studi non controllati i diametri del ventricolo
sinistro misurati con ecocardiografia si ridussero
specialmente in pazienti con funzione depressa
causando pertanto un miglioramento degli indici
di funzione sistolica cioè la frazione di eiezione
e l’accorciamento frazionale.648,650,652-654 Anche la
capacità da sforzo migliorò dopo ablazione.645,650,654
In uno studio parallelo randomizzato controllato
non si osservarono sostanziali modifiche dei
parametri ecocardiografici e di capacità allo
sforzo.651
Modo di stimolazione
Lo scopo della stimolazione cardiaca permanente
è ripristinare il sincronismo AV durante il ritmo
sinusale e fornire un adeguato incremento di
frequenza nella risposta all’attività fisica durante
la FA. Questi criteri sono soddisfatti dal modo
DDD(R). Il modo VVIR, adeguato durante la
FA, è inadeguato durante il ritmo sinusale
perché non mantiene il sincronismo AV e può
causare sindrome da pacemaker.638 L’ablazione
con impianto di PM DDD(R) con cambio-modo
automatico produce un miglioramento sintomatologico maggiore della modalità VVIR.647 Il modo
VVIR è preferito in pazienti con FA permanente
o con FA persistente ad alto rischio di sviluppare
FA permanente dopo ablazione del giunto AV,
cioè quelli con età > 75 anni o precedentemente
sottoposti a cardioversione elettrica. 655,656
Follow-up a lungo termine
Alcuni dati sugli effetti a lungo termine suggeriscono un’alta frequenza di progressione verso
la FA permanente a seguito di ablate and pace
di forme inizialmente parossistiche o persistenti
(circa 20% per anno).657 A tutt’oggi non sembra
che ablate and pace incrementi il rischio tromboembolico in pazienti con FA.658 Pertanto, la
terapia anticoagulante deve essere prescritta
in accordo con le attuali Linee Guida. Infine, i
risultati degli studi randomizzati e controllati 646648
non mostrano un aumentato rischio di morte.
Una metanalisi realizzata su 1073 pazienti da 16
studi “peer reviewed” mostrava una mortalità
totale a un anno del 6,3% (95% CI, 5,5%-7,2%) e
una mortalità per morte improvvisa a un anno
del 2% (95% CI, 1,5%-2,6%). Questo era molto
simile al 6,7% di mortalità totale e al 2,4% di
morte improvvisa osservati nei 1330 pazienti
con fibrillazione atriale seguiti per 1,3 anni nello
Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Trial. 659
Quindi, è più probabile che l’outcome a distanza
sia da attribuire al decorso naturale della malattia
sottostante piuttosto che a un effetto avverso di
ablate and pace. In un recente studio, Ozcan e
collaboratori659 hanno concluso che: 1) in assenza
di cardiopatia, la sopravvivenza tra i pazienti con
FA dopo ablate and pace è simile a quella della
popolazione generale; 2) la sopravvivenza a lungo
termine è simile sia per i pazienti sottoposti ad
ablazione che per quelli in terapia farmacologica;
3) ablate and pace non interferisce sulla mortalità
a lungo termine.
Contrariamente agli usuali eccellenti risultati,
ablate and pace è inefficace in una minoranza di
pazienti. Per la FA parossistica, questo si verificava
nel 14% dei pazienti nello studio di Rosenqvist648
e nel 7% dei casi in quello di Kamalvand.660 Ci
sono diverse possibili spiegazioni. Un’analisi
attenta del follow-up dei pazienti ha suggerito
che le recidive di FA erano solo parzialmente
113
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
responsabili della sintomatologia. È possibile
che i sintomi fossero correlati al pacing DDD(R)
o a inappropriata programmazione o all’effetto
emodinamico sfavorevole dell’elettrostimolazione
dall’apice del ventricolo destro. Inoltre, Weber e
collaboratori661 hanno trovato che una malattia
psichiatrica spiega l’eziologia delle palpitazioni
in quasi un terzo di tutti i pazienti. In casi di
scompenso cardiaco congestizio, un deterioramento emodinamico precoce era osservato nel 7%
dei casi di Vanderheiden662 e nel 99% dei casi in
uno studio di Twidale.663 La presenza di rigurgito
mitralico significativo prima dell’ablazione e un
valore molto basso di frazione d’eiezione erano
fattori predittivi di questo evento avverso. Anche
se questo risultato non è stato confermato in uno
studio randomizzato,651 è accettato che il pacing
dall’apice del ventricolo destro non è ottimale
perché determina una contrazione asincrona non
fisiologica.664 Questo indica che il miglioramento
emodinamico della regolarizzazione del ritmo
cardiaco è ostacolato dall’effetto sfavorevole di
un pacing non fisiologico.
Le raccomandazioni per il controllo della risposta
ventricolare mediante ablazione del giunto AV
ed elettrostimolazione dall’apice del ventricolo
destro sono riassunte nella Tabella 23.
Ablazione del giunto AV e terapia
di resincronizzazione cardiaca
Occorre considerare due situazioni cliniche:
terapia di resincronizzazione cardiaca (TRC) in
pazienti candidati ad ablazione del giunto AV
e ablazione del giunto AV in pazienti candidati
a TRC.
TRC in pazienti candidati
ad ablazione del giunto AV
In pazienti che necessitino di controllo della risposta ventricolare mediante ablazione del giunto
AV (vedi sezione precedente), l’aggiunta di TRC
(upstream) è giustificata dal fatto che i benefici
emodinamici derivanti dalla regolarizzazione
del ritmo cardiaco possono essere parzialmente
contrastati dagli effetti avversi della stimolazione
non fisiologica del ventricolo destro.651,665 Infatti,
114
durante stimolazione del ventricolo destro, la
sequenza di attivazione ventricolare assomiglia
a quella del blocco di branca sinistra, cioè il
ventricolo destro è attivato prima del ventricolo
sinistro (dissincronia interventricolare) e il setto
interventricolare prima della parete libera del
ventricolo sinistro (dissincronia intraventricolare). Si è visto che la stimolazione del ventricolo destro induce dissincronia del ventricolo
sinistro sia in studi in acuto666 che in cronico667
in circa il 50% dei casi. Alcuni piccoli studi 655,668
inoltre, suggeriscono che il pacing biventricolare
può esercitare un effetto emodinamico benefico
additivo a quello della regolarizzazione del
ritmo ventricolare ottenuta mediante ablazione
del giunto AV. In sintesi, nei suddetti studi si
osservò che l’ablazione del giunto AV associata
al pacing del ventricolo destro fu in grado di
aumentare la frazione di eiezione e di ridurre
l’entità del rigurgito mitralico, ma che il pacing
biventricolare raddoppiò tali effetti.
TABELLA 23.
Raccomandazioni per il controllo della
risposta ventricolare mediante ablazione
del giunto AV ed elettrostimolazione
dall’apice del ventricolo destro.
Indicazioni di Classe I
1. Pazienti anziani con FA parossistica/persistente o FA
permanente refrattaria alla terapia farmacologica, responsabile di sintomi severi (con compromissione significativa
della qualità di vita), quando la strategia clinica preferibile
sia il controllo della frequenza (livello di evidenza A).
2. Pazienti anziani affetti da malattia del nodo del seno
tipo tachicardia-bradicardia, già portatori di pacemaker
con episodi sintomatici frequenti di FA ad alta frequenza
ventricolare, non sensibile a trattamento farmacologico
(livello di evidenza C).
Indicazioni di Classe IIa
1. Pazienti anziani con FA parossistica/persistente o FA permanente responsabile di tachicardiomiopatia, quando la
strategia clinica preferibile sia il controllo della frequenza
(livello di evidenza B).
Indicazioni di Classe IIb
1. Pazienti anziani affetti da malattia del nodo del seno
tipo tachicardia-bradicardia, con indicazione all’impianto
di pacemaker ed episodi sintomatici frequenti di FA ad
alta frequenza ventricolare, non sensibile a trattamento
farmacologico, quando la strategia clinica preferibile sia il
controllo della frequenza (livello di evidenza C).
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
Tre studi randomizzati,649,669,670 per un totale di 347
pazienti, confrontarono i risultati clinici a breve
termine della stimolazione biventricolare con
quello della stimolazione del ventricolo destro.
Individualmente questi trial non furono in grado
di dimostrare un miglioramento statisticamente
significativo riguardo sopravvivenza, stroke,
ricoveri, o riduzione dei costi. Il pacing biventricolare causò miglioramento significativo della
frazione di eiezione e della capacità di sforzo in
due studi. D’altra parte, l’upgrading a pacing
biventricolare in quei pazienti che svilupparono
scompenso cardiaco mesi o anni dopo ablazione
del giunto AV e pacing del ventricolo destro
risultò in un grande beneficio clinico in studi
osservazionali non controllati.671,672 Per esempio,
Leon e collaboratori671 aggiunsero la stimolazione
biventricolare a 20 pazienti che erano diventati
gravemente sintomatici 17 mesi dopo l’ablazione
del giunto AV ottenendo un miglioramento della
classe NYHA del 29%, del punteggio del questionario Minnesota LHFQ del 33% e una riduzione
dei ricoveri dell’81%. Risultati simili furono
ottenuti da Valls-Bernault e collaboratori. 672 In
conclusione, i dati a disposizione non permettono
nessuna conclusione definitiva e sono necessari
i risultati di trial clinici di maggiori dimensioni
con lungo follow-up.
ABLAZIONE
DEL GIUNTO
IN PAZIENTI CANDIDATI A
AV
TRC
Nei pazienti con scompenso cardiaco che hanno
indicazione a TRC, la regolarizzazione del ritmo
ventricolare mediante ablazione del giunto AV
permette di ottimizzare la stimolazione biventricolare.
I grandi trial sulla TRC non hanno incluso i
pazienti con FA. Una possibile spiegazione
deriva dal fatto che la FA riduce potenzialmente
i vantaggi offerti dalla TRC. Anzitutto viene
persa la possibilità di una resincronizzazione
AV e quindi i benefici che possono derivare
dall’allungamento della fase di riempimento
diastolico, potendo quindi essere solo corretta la
dissincronia intra- e interventricolare. In secondo
luogo, l’efficacia della TRC può essere compro-
messa dalla presenza di una elevata frequenza
cardiaca intrinseca che rende incompleta la stimolazione biventricolare. In un piccolo studio
con controllo Holter673 soltanto il 47% dei pazienti
ebbe stimolazione biventricolare completa in >
90% dei battiti, avendo gli altri pazienti battiti
di fusione (16% dei battiti) e pseudo-fusione
(24% dei battiti); i pazienti con cattura completa
risposero clinicamente meglio alla TRC (responder 86% vs. 67%, p = 0,03). L’ablazione del nodo
AV è la migliore soluzione per permettere un
completo controllo della frequenza cardiaca e,
nello stesso tempo, per ottenere un ritmo ventricolare regolare. Inoltre, tale procedura offre
il vantaggio, ancora più rilevante, di garantire
una effettiva TRC mediante una stimolazione
biventricolare costante.
Gasparini e collaboratori674 hanno confrontato
l’efficacia della stimolazione biventricolare in
48 pazienti con FA permanente non sottoposti
ad ablazione del giunto AV perché la frequenza
ventricolare era apparentemente ben controllata
dai farmaci (> 85% dei battiti erano stimolati in
modo biventricolare) con 114 pazienti che avevano, invece, eseguito stimolazione biventricolare
dopo ablazione del giunto AV. Durante i 4 anni
successivi di follow-up, miglioramento della
frazione di eiezione, rimodellamento inverso e
aumento della capacità di sforzo furono osservati solo nei pazienti sottoposti ad ablazione.
Il miglioramento osservato fu di entità simile a
quello osservato nei pazienti in ritmo sinusale.
Analogamente, nello studio di Ferreira e collaboratori675 la percentuale di pazienti responder
(52%) era significativamente minore nei pazienti
con FA non sottoposti ad ablazione del giunto
AV che nei pazienti sottoposti ad ablazione
(85%) o a quelli in ritmo sinusale (79%). In effetti
Koplan e collaboratori676 hanno dimostrato che
l’efficacia clinica della TRC è proporzionale alla
percentuale di stimolazione biventricolare raggiunta. I pazienti che avevano dal 93% al 100%
dei loro battiti stimolati in biventricolare ebbero
una riduzione del 44% del rischio di eventi nel
follow-up in confronto ai pazienti che avevano
dallo 0% al 92% di stimolazione biventricolare
115
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
(p < 0,001). I pazienti con storia di tachiaritmia
avevano maggiori probabilità di avere < 92%
dei battiti stimolati in biventricolare.
Non mancano, tuttavia, studi in cui gli effetti
favorevoli della TRC sono emersi anche in assenza
dell’ablazione del giunto AV. Alcuni autori677,678
hanno riportato analoghi risultati in termini
di mortalità e capacità funzionale nei pazienti
con FA rispetto a quelli in ritmo sinusale non
sottoposti ad ablazione del giunto AV. In uno
studio multicentrico679 non vi erano differenze
in termini di capacità funzionale e rimodellamento ventricolare tra i pazienti sottoposti e
quelli non sottoposti ad ablazione del giunto
AV durante TRC.
In conclusione, pur in assenza di studi controllati
conclusivi, i presupposti della fisiopatologia e i
risultati clinici suggeriscono che l’ablazione del
giunto AV è utile per ottenere buoni risultati
clinici in tutti i casi in cui la frequenza intrinseca impedisce la stimolazione biventricolare
costante.
Le raccomandazioni per il controllo della risposta
ventricolare mediante ablazione del giunto AV
e TRC sono riassunte nella Tabella 24.
Terapia antitrombotica
per la prevenzione
delle tromboembolie
Il rischio tromboembolico nella FA
La FA comporta un aumento del rischio di morte
di 1,5-1,9 volte, prevalentemente a seguito di
fenomeni tromboembolici sistemici e indipendentemente da concomitanti malattie cardiovascolari.102 In oltre il 70% dei casi gli emboli, a partenza
da trombosi dell’atrio sinistro o dell’auricola
sinistra, interessano la circolazione cerebrale,
dando luogo a stroke di solito estesi, gravati da
un’elevata mortalità in fase acuta e con esiti spesso
invalidanti.680 Il rischio di stroke non è tuttavia
uniforme, variando ampiamente dallo 0,4% al
12% per anno, a seconda del contesto clinico
e del profilo di rischio del paziente. Pertanto è
importante una corretta valutazione del profilo
116
TABELLA 24.
Raccomandazioni per il controllo
della risposta ventricolare mediante
ablazione del giunto AV e TRC.
Indicazioni di Classe IIa
1. In pazienti anziani con FA parossistica/persistente/permanente refrattaria alla terapia farmacologica, responsabile
di sintomi severi (con compromissione significativa della
qualità di vita) e disfunzione ventricolare sinistra, in cui vi
sia indicazione a regolarizzazione della frequenza cardiaca mediante ablazione del giunto AV, la TRC può essere
indicata per prevenire la dissincronia ventricolare causata
dalla stimolazione dall’apice del ventricolo destro (livello
di evidenza B).
2. In pazienti con scompenso cardiaco refrattario, in cui vi sia
indicazione a TRC con o senza aggiunta di defibrillatore,
l’ablazione del giunto AV è indicata quando il ritmo intrinseco, nonostante terapia ottimizzata, impedisce una stimolazione biventricolare costante (livello di evidenza B).
di rischio tromboembolico dei pazienti con FA
ai fini delle scelte terapeutiche.
Stratificazione del rischio
tromboembolico
Un’accurata stratificazione del rischio tromboembolico costituisce il primo step per la
scelta della terapia antitrombotica nel singolo
paziente, limitando la terapia anticoagulante ai
soggetti a effettivo rischio elevato. Può essere
realizzata sulla base di fattori di rischio clinici
ed ecocardiografici, identificati in numerosi studi
che hanno arruolato pazienti affetti da FA non
valvolare.680-682
Attualmente per la stima del rischio tromboembolico vengono applicati diversi sistemi a punteggio,
tra cui l’AFI, lo SPAF, il CHADS2 (Tabella 25A) e il
Framingham Risk Score, elaborati sull’esperienza
di grandi trial e ampi registri.680,683,684 I fattori
clinici indipendenti di rischio tromboembolico
maggiormente riconosciuti e comuni a tutti i suddetti sistemi a punteggio sono: età, ipertensione
arteriosa, diabete mellito, scompenso cardiaco,
disfunzione ventricolare sinistra, valvulopatia
mitralica reumatica, protesi valvolari, pregresso
stroke/TIA. Tali fattori, distinti in maggiori e
minori, vengono sommati e, in relazione al punteggio ottenuto, viene raccomandata la terapia
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
anticoagulante orale (TAO) o quella antiaggregante piastrinica.
Di recente il Working Group dello Stroke Risk
in Atrial Fibrillation ha confrontato dodici
schemi per la stratificazione del rischio tromboembolico pubblicati in letteratura dal 1995 al
2006. La percentuale di soggetti ad alto rischio
di stroke è risultata variare dal 20 all’80% con
conseguenti notevoli ripercussioni cliniche. 685 Si
evince pertanto che la stratificazione del rischio
tromboembolico non sia standardizzata e necessiti
di ulteriori approfondimenti. Una spiegazione
potrebbe derivare dal fatto che tra i fattori di
rischio considerati nei sistemi a punteggio, solo
alcuni sono stati validati come predittori indipendenti di stroke (età avanzata, ipertensione
arteriosa, diabete mellito e precedenti eventi
tromboembolici).686
Sono stati recentemente pubblicati in letteratura
alcuni lavori che hanno evidenziato una correlazione statisticamente significativa tra il rischio
tromboembolico e la durata degli episodi della
FA, essendo il rischio tre volte maggiore in caso
di FA della durata di più di 12 ore.83
Inoltre è stata documentata un’accuratezza maggiore nella stratificazione del rischio tromboembolico correlando il CHADS2 Risk Score con la
ricorrenza e la durata della FA.92 In particolare
attraverso il monitoraggio quotidiano mediante
ECG Holter, è stato rilevato che l’assenza di
episodi ricorrenti di FA in concomitanza di un
CHADS2 Risk Score ≤ 2 o la presenza di parossismi
di FA della durata di 5 minuti in associazione
a un CHADS2 Risk Score ≤ 1 è garante di una
bassissima incidenza di fenomeni tromboembolici, rispetto a episodi di FA della durata di più
di 24 ore unitamente a un CHADS2 Risk Score
= 0 (0,8% vs. 5%). Da questo lavoro deriverebbe
quindi la rilevante ripercussione clinica di non
candidare alla TAO i pazienti a basso rischio
tromboembolico, non esponendoli in tal modo a
una maggior incidenza di eventi emorragici.
Inoltre, è stato da poco pubblicato in letteratura il CHA2DS2-VASc Score, elaborazione del
CHADS2 Risk Score, che stratifica in maniera
più accurata i pazienti a rischio tromboembolico
intermedio-basso, i quali peraltro costituiscono
la maggioranza (circa 60%) dei soggetti affetti da
FA non valvolare.115 Con l’aggiunta nel sistema a
punteggio di altri fattori clinici di rischio tromboembolico (precedentemente chiamati minori),
quali età compresa tra 65 e 74 anni, precedenti
vascolari anamnestici e sesso femminile (Tabella
25B), un numero consistentemente maggiore
TABELLA 25A.
CHADS2 Risk Score.
Fattori di rischio tromboembolico
Punteggio
Scompenso cardiaco
1
Ipertensione arteriosa sistemica
1
Età ≥ 75 anni
1
Diabete mellito
1
Precedente stroke/TIA
2
CHADS2
Risk Score
Rischio
stroke annuo (%)
CHADS2
livello di rischio
0
1,9
Basso
No
1
2,8
Moderato
Sì, in alternativa ad Aspirina
2
4,0
Moderato/alto
Sì
3
5,9
Alto
Sì
4
8,5
Alto
Sì
5
12,5
Alto
Sì
6
18,2
Alto
Sì
TAO raccomandata
TAO = terapia anticoagulante orale.
117
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
TABELLA 25B.
CHA2DS2-VASc Risk Score.
Fattori di rischio
tromboembolico
C
Punteggio attribuito
a singolo fattore
Punteggio CHA2DS2-VASc
complessivo
Rischio stroke annuo rapportato
al punteggio complessivo
0
0%
Scompenso cardiaco
congestizio/disfunzione
ventricolare sinistra
(≤ 40%)
1
1
1,3%
H
Ipertensione
1
2
2,2%
A2
Età ≥ 75
2
3
3,2%
D
Diabete mellito
1
4
4,0%
S2
Stroke/TIA/
Tromboembolismo
2
5
6,7%
V
Malattia vascolare
– coronaropatia,
pregresso infarto
miocardico,
arteriopatia periferica,
placca aortica
1
6
9,8%
A
Età 65-74
1
7
9,6%
Sc
Sesso femminile
1
8
6,7%
9
15,2%
Il punteggio può variare da un minimo di 0, in assenza di fattori di rischio tromboembolico a un massimo di 9, in presenza di tutti i fattori di rischio
tromboembolico. Un punteggio ≥ 2 configura un rischio alto, un punteggio = 1 un rischio intermedio e un punteggio = 0 un rischio basso.
di pazienti (circa il 75% vs. il 10% riportato in
altri algoritmi) risulta avere uno score di rischio
tromboembolico elevato (≥ 2) ed è quindi da
candidare alla TAO. Al contrario i pazienti
effettivamente a basso rischio tromboembolico
costituiscono soltanto circa il 9%.
Le più recenti linee guida europee e americane
della FA2,680 raccomandano la terapia anticoagulante con warfarin nei soggetti con un fattore di
rischio elevato (precedente stroke/TIA/embolia
sistemica, stenosi mitralica, protesi valvolare) o
con almeno due fattori di rischio moderato (età
≥ 75 anni, ipertensione arteriosa, scompenso
cardiaco, diabete mellito, frazione di eiezione del
ventricolo sinistro ≤ 35%). Nei restanti casi può
essere prescritta a discrezione in alternativa alla
TAO la terapia antiaggregante con Aspirina.
I marker ecocardiografici di rischio tromboembolico segnalati in letteratura vengono meglio
indagati mediante l’utilizzo dell’ecocardiografia
transesofagea.145,680,687 In particolare, il riscontro di
trombi o di effetto econtrastografico spontaneo
118
in atrio sinistro o in auricola sinistra, di disfunzione auricolare sinistra con bassa velocità di
contrazione (< 20 cm/sec), nonché di placche
aortiche complicate è indice di elevato rischio
tromboembolico.145,687 Il valore predittivo di questi
marker è stato validato in due ampi studi, lo
SPAF III688 e il FASTER.689
Strategie antitrombotiche disponibili
Negli ultimi decenni diversi regimi di profilassi
antitrombotica sono stati testati in un ampio
numero di trial clinici randomizzati nei pazienti
con FA non valvolare.690
Terapia anticoagulante orale
“dose-adjusted”
L’efficacia della TAO nella prevenzione dello
stroke e delle tromboembolie sistemiche è stata
ampiamente dimostrata in trial clinici randomizzati di prevenzione primaria e secondaria.
La metanalisi di tali trial, cinque di prevenzione
primaria (AFASAK, BAATAF, CAFA, SPAF I,
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
SPINAF)110,691-694 e uno di prevenzione secondaria
(EAFT),695 che hanno incluso complessivamente
2900 pazienti affetti da FA non valvolare, ha
documentato che warfarin a dosi adeguate
(range INR 2,0-3,0) riduce il rischio di stroke del
62% (95% CI, 48%-72%). La riduzione assoluta
del rischio è stata del 2,7% per anno per la prevenzione primaria e dell’8,4% per anno per la
prevenzione secondaria, con rischio emorragico
associato complessivamente basso. L’incidenza
annuale di emorragie maggiori è stata infatti 1,3%
nei pazienti trattati con warfarin (vs. 1,0% nei
soggetti del gruppo placebo o controllo e 1,0%
nei pazienti trattati con Aspirina).696 Purtroppo
è noto che i pazienti arruolati nei trial clinici
non rispecchino il mondo reale, in quanto
accuratamente selezionati (solo il 7%-39% dei
pazienti inizialmente considerati, viene effettivamente arruolato) e seguiti con follow-up
ravvicinati. Pertanto è altamente probabile che
il rischio emorragico secondario alla TAO sia
maggiore, anche perché influenzato non solo
dal trattamento stesso, ma maggiormente da
fattori intrinseci del paziente, quali età avanzata,
scarsa compliance alla terapia e comorbidità
rilevanti (ipertensione arteriosa non controllata
dalla terapia medica, precedenti stroke/TIA,
neoplasie, cadute ricorrenti, sanguinamenti
gastrointestinali, insufficienza renale).696 I fattori
intrinseci al trattamento stesso, sono l’intensità
e la variabilità di scoagulazione, l’adeguatezza
dei follow-up e il tipo di monitoraggio della
terapia, nonché l’interferenza farmacologica
con altre terapie intercorrenti. Esiste, inoltre
una forte relazione tra gli eventi emorragici e
l’inizio della TAO. Infatti le emorragie sono più
frequenti nei primi 90 giorni dall’inizio della
TAO, con una frequenza doppia rispetto a quella
registrata successivamente, quando l’incidenza di
sanguinamenti si stabilizza.696 Questo problema
è particolarmente rilevante negli anziani dove
la TAO spesso slatentizza lesioni ad alto rischio
emorragico misconosciute o occulte e dove il
controllo della TAO all’inizio del trattamento
può essere scarso. Attualmente per selezionare
al meglio i pazienti da candidare alla TAO sono
TABELLA 26.
HAS-BLED Risk Score.
Fattori di rischio
emorragico
Punteggio
Massimo 9 punti
H
Hypertension/Ipertensione
A
Abnormal renal and liver function/Anormale funzione renale
ed epatica
(1 punto ciascuno)
S
Stroke/Stroke
1
B
Bleeding/Emorragia pregressa
1
L
Labile INR/INR labile
1
E
Elderly/Età avanzata (> 65 anni)
1
D
Drugs or alcohol/Farmaci
o alcol (1 punto ciascuno)
1
1o2
1o2
stati pubblicati sistemi a punteggio per la stima
del rischio emorragico, come l’HAS-BLED Risk
Score697 (Tabella 26).
Una terapia anticoagulante orale a bassa dose
con ridotta intensità di scoagulazione è stata
ampiamente dimostrata essere inefficace (SPAF
III, MIWAF e AFASAK II).698-700 In particolare
lo studio SPAF III698 ha confrontato warfarin
a basse dosi con range INR 1,2-1,5 in associazione ad Aspirina (325 mg/die) con warfarin
“dose-adjusted”. Lo studio è stato interrotto
precocemente poiché l’incidenza annuale di
stroke ed embolie sistemiche è risultata molto
più bassa (1,9% per anno) con warfarin a dosi
adeguate (range INR 2,0-3,0) rispetto alla terapia
di associazione (7,9% per anno). Nello studio
AFASAK II700 è stato effettuato un confronto tra
warfarin a mini-dosi fisse (1,25 mg/die), warfarin
a mini-dosi fisse (1,25 mg/die) in aggiunta ad
Aspirina (300 mg/die), Aspirina (300 mg/die) e
warfarin a dosi adeguate con range INR 2,0-3,0
in una coorte di 677 pazienti affetti da FA non
valvolare. L’incidenza cumulativa di eventi primari a un anno è stata 5,8% nei pazienti trattati
con warfarin a mini-dosi fisse, 7,2% nel gruppo
warfarin in associazione ad Aspirina, 3,6% nel
gruppo Aspirina e 2,8% nel gruppo warfarin
“dose-adjusted”, confermando la netta superiorità di warfarin a dosi adeguate (range INR 2-3)
rispetto alle altre strategie terapeutiche. Infine,
119
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
l’inefficacia di warfarin a basse dosi (INR 1,1-1,6)
è stata documentata anche nello studio PATAF,701
effettuato in un sottogruppo di pazienti con FA e
controindicazioni alla TAO “dose-adjusted”.
Nello studio ACTIVE W invece è stata testata
l’associazione clopidogrel e Aspirina in confronto
a warfarin, con dimostrazione di netta inferiorità
della doppia antiaggregazione piastrinica. 702
Infine, anche la strategia del controllo del ritmo,
mediante cardioversione e profilassi antiaritmica
della FA, ha dimostrato di non garantire una protezione tromboembolica sufficiente qualora non
sia accompagnata dalla TAO, come evidenziato
nello studio AFFIRM,103 e da una metanalisi di
tutti i trial randomizzati di confronto tra controllo
della frequenza e controllo del ritmo.703 Soltanto
lo studio ATHENA ha di recente documentato in
pazienti affetti da FA parossistica o persistente una
significativa riduzione dell’incidenza di stroke
con l’impiego di dronedarone, indipendentemente
dalla contemporanea assunzione di TAO.304
Terapia antiaggregante piastrinica
Il temuto rischio emorragico della TAO a dosi
piene (range INR 2-3), soprattutto nei pazienti
più anziani, e la sostanziale inefficacia di warfarin
a basse dosi, hanno giustificato l’interesse degli
studi sui farmaci antiaggreganti.
Aspirina confrontata con placebo. L’efficacia
dell’Aspirina nella prevenzione dello stroke
nei pazienti affetti da FA è complessivamente
modesta e controversa. Sei trial (AFASAK, SPAF
I, EAFT, LASAF, UK TIA e ESPS II)110,691,695,704706
hanno confrontato l’Aspirina (a dosaggio
compreso tra 50-1300 mg/die) con il placebo.
La metanalisi di tali studi ha dimostrato che
l’Aspirina riduce l’incidenza di stroke del 22%
(95% CI, 2%-38%). Sebbene tutti i trial abbiano
evidenziato una tendenza a una riduzione del
rischio di stroke con l’Aspirina, questo è risultato
significativo solo nello studio SPAF I.110 Inoltre,
considerando soltanto gli stroke invalidanti,
attraverso l’analisi dei tre studi più ampi che
hanno analizzato la severità dello stroke, la
riduzione relativa del rischio di stroke ottenuto
120
con l’Aspirina è solo 13% (95% CI, 19%-36%). 707
Infine, un’analisi eseguita nell’ambito dello studio
SPAF I ha dimostrato che l’efficacia preventiva
dell’Aspirina è diversa a seconda del tipo di
stroke,680 in quanto in questo trial l’Aspirina
ha determinato una significativa riduzione del
rischio di stroke non cardioembolico, a fronte di
una riduzione modesta e non significativa degli
stroke cardioembolici. L’effetto diverso della
terapia antitrombotica con Aspirina a seconda
del differente meccanismo fisiopatologico dello
stroke spiega in parte i risultati controversi
ottenuti nei trial clinici ed è da considerare per
la scelta della miglior profilassi antitrombotica
nel singolo paziente.
Aspirina confrontata con la terapia anticoagulante
orale. Un confronto diretto tra TAO a dosi adeguate (range INR 2-3) e Aspirina è stato condotto
in cinque trial randomizzati (AFASAK, EAFT,
AFASAK II, PATAF, SPAF II) 691,695,700,701,706 che
hanno arruolato 2837 pazienti con un totale di
205 stroke, durante un follow-up medio di 2,2
anni. Considerando soltanto gli stroke ischemici,
warfarin “dose-adjusted” ha ridotto il rischio
relativo di stroke del 46% (95% CI, 27%-60%)
rispetto all’Aspirina.708
Nuovi anticoagulanti orali
In considerazione della scarsa maneggevolezza
di warfarin (ampia variabilità dose-risposta,
farmacodinamica età-dipendente, interazioni
farmacologiche multiple, ampie fluttuazioni
dell’INR) negli ultimi anni sono stati studiati
nei pazienti con FA altri farmaci anticoagulanti
orali quali ximelagatran e dabigatran (inibitori
diretti orali della trombina), rivaroxaban, edoxaban, apixaban e betrixaban (inibitori orali del
fattore Xa), che non necessitano di monitoraggio
dell’INR.
Gli studi SPORTIF III e SPORTIF V, nonostante la
dimostrazione di non inferiorità di ximelagatran
rispetto a warfarin (range INR 2-3), hanno avuto
esito negativo per eccesso di epatotossicità del
farmaco.709,710
Nello studio RELY711 sono stati arruolati 18.000
soggetti affetti da FA non valvolare, trattati con
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
dabigatran 110 mg o 150 mg in duplice somministrazione giornaliera. Lo studio costituisce la
prima dimostrazione di un’alternativa efficace,
sicura e maneggevole, avendo documentato la
non inferiorità di dabigatran 110 mg rispetto a
warfarin con un’incidenza più bassa di emorragie
maggiori e la superiorità di dabigatran 150 mg
rispetto a warfarin con un’incidenza sovrapponibile di emorragie maggiori. Inoltre, un dato
altrettanto importante è la sovrapponibilità dei
risultati del confronto di dabigatran con warfarin nei pazienti “warfarin-naive” e in quelli
“warfarin-experienced”.
Entro un paio di anni saranno disponibili anche i
risultati di altri trial, che stanno testando, sempre
con l’obiettivo di non inferiorità nei confronti di
warfarin gli inibitori orali del fattore Xa.
Scelta del trattamento antitrombotico
Dal momento che la TAO è più efficace della
terapia antiaggregante piastrinica, ma si associa
a un maggior rischio emorragico e a numerose
difficoltà logistiche, la scelta del trattamento
antitrombotico più opportuno deve essere basata
principalmente su tre criteri:
1. la stratificazione del rischio tromboembolico;
2. la qualità della TAO attuabile;
3. il rischio emorragico del singolo paziente.680,682
Inoltre, è sempre opportuno condividere con
il paziente la scelta della strategia terapeutica
e del rapporto rischio-beneficio. Quest’ultimo
punto è particolarmente rilevante nei casi con
indicazioni poco chiare o nei pazienti anziani
dove la scarsa compliance alla terapia spesso
ne condiziona la scelta.712
La stratificazione del rischio tromboembolico
costituisce il punto iniziale e cruciale per la scelta
tra la TAO e la terapia antiaggregante piastrinica.
L’anamnesi e la valutazione clinica, integrate
dall’ecocardiografia transtoracica, sono sufficienti
per stratificare il rischio tromboembolico nella
maggioranza dei pazienti con FA.680,682
La disponibilità di un monitoraggio di elevata qualità della TAO rappresenta l’elemento
fondamentale per ridurre al minimo il rischio
emorragico e ottenere il massimo dei risultati.680 Una gestione coordinata della TAO, come
quello attuata nei Centri di anticoagulazione,
è sicuramente in grado di migliorare la sicurezza e l’efficacia della terapia riducendone
le complicazioni. Questa strategia prevede il
coinvolgimento di personale sanitario dedicato
(cardiologi e medici di laboratorio, infermieri e
tecnici), l’utilizzo di programmi informatizzati
per adeguare la posologia della TAO automaticamente e per la gestione delle dosi in caso di
complicazioni o procedure. Questa modalità di
gestione organizzata (coordinated medical care) si
contrappone a quella fornita abitualmente dal
medico curante o dallo specialista cardiologo
del singolo paziente (routine medical care) e offre
risultati significativamente superiori. 713-716
Il rischio emorragico connesso alla TAO nel singolo paziente è il terzo elemento da considerare
nella scelta. Le emorragie maggiori o minori sono
infatti la complicanza più importante della TAO
e in particolare il rischio di emorragia cerebrale
risulta aumentato di 7-10 volte.
Attualmente, le linee guida europee e americane2,680
raccomandano nei pazienti ad alto rischio la TAO
con warfarin (range INR 2-3) e nei pazienti a
basso rischio l’Aspirina (81-325 mg/die). Nei
pazienti a rischio intermedio la scelta tra la TAO
e l’Aspirina è discrezionale e deve essere basata
sulla stima del rischio emorragico individuale e
sulla fattibilità di un monitoraggio sicuro della
TAO (Tabella 27).
Nei pazienti in cui un rischio emorragico elevato
controindichi la TAO, può essere utilizzata come
profilassi tromboembolica della FA l’associazione
clopidogrel-ASA, unica strategia attualmente
disponibile, sebbene lo studio ACTIVE W ne
abbia documentato l’inferiorità rispetto a warfarin e un’incidenza di emorragie doppia rispetto
all’ASA.702,717
Profilassi antitrombotica in corso di
cardioversione elettrica/farmacologica
L’embolia sistemica rappresenta la complicanza
più grave della CVE, cardioversione farmaco-
121
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
TABELLA 27.
Raccomandazioni per la terapia
antitrombotica.
Terapia
antitrombotica
raccomandata
FA con
CHADS2
Risk Score 0
Terapia antiaggregante:
• ASA 81-325 mg/die
FA con
CHADS2
Risk Score 1
Terapia anticoagulante
orale:
• dicumarolici (INR 2-3)
• dabigatran
oppure
Terapia antiaggregante:
• ASA 81-325 mg/die
FA con
CHADS2
Risk Score ≥ 2
Terapia anticoagulante
orale:
• dicumarolici (INR 2-3)
• dabigatran
Classe
e livelli
di evidenza
IB
IB
IIa B
IB
IA
IIa B
logica o spontanea della FA, ed è dovuta alla
mobilizzazione di emboli da trombi atriali. 680
Studi osservazionali effettuati nei primi anni
Sessanta hanno infatti documentato un’incidenza del 5,3% di embolia sistemica in caso
di CVE effettuata in assenza di TAO, e dello
0,8% nei casi di ripristino del ritmo sinusale in
TAO.247,680 È pertanto attualmente raccomandato
l’utilizzo della TAO “dose-adjusted” (range
INR 2-3) prima della CVE in considerazione del
fatto che nella maggior parte dei casi i trombi
atriali si formano ed embolizzano nelle prime
72 ore dalla procedura. Questo fenomeno è stato
confermato con l’applicazione dell’ecocardiografia transesofagea, che ha dimostrato come
la somministrazione della TAO per almeno tre
settimane prima della CVE possa facilitare la
risoluzione del trombo endocavitario o comunque ne possa favorire l’adesione-organizzazione
sulle pareti atriali.680 Inoltre, gli stessi studi
osservazionali hanno dimostrato che anche il
periodo immediatamente successivo alla CVE
(quattro settimane) è a rischio per la formazione
di trombi atriali, in seguito alla disfunzione
contrattile atriale.718,719 Pertanto si raccomanda
di proseguire dopo il ripristino del ritmo sinusale la TAO per almeno un mese, da continuare
122
indefinitamente in caso di elevato profilo di
rischio tromboembolico (CHADS2 Risk Score
≥ 2), anche in considerazione delle frequenti
recidive asintomatiche della FA.
Quando la FA data più di 48 ore dall’insorgenza, in alternativa a un’adeguata profilassi
tromboembolica con la TAO per la durata di
tre settimane, può essere attuata una strategia
eco-guidata. Infatti, mediante l’esecuzione di
un ecocardiogramma transesofageo, escludendo
formazioni trombotiche endocavitarie o elementi
pretrombotici in atrio e in auricola sinistra, si
può procedere a CVE in associazione a infusione
di eparina non frazionata con un target PTT di
60 sec (range 50-70). Lo studio randomizzato
ACUTE, confrontando queste due strategie non
ha rilevato alcuna differenza.720 Nel caso in cui
l’ecocardiogramma transesofageo sia positivo
per fenomeni trombotici, la cardioversione deve
essere procrastinata e la TAO continuata a tempo
indeterminato. Prima di un ulteriore tentativo
di ripristino del ritmo sinusale, deve comunque
essere ripetuto un controllo ecocardiografico
transesofageo.
Nei casi in cui la FA sia insorta da meno di 48 ore,
l’atteggiamento abituale è rappresentato dall’immediata CVE senza effettuare preliminarmente
un ecocardiogramma transesofageo o un periodo
prolungato di TAO periprocedurale.680 Tuttavia,
dal momento che alcuni studi hanno segnalato
la possibilità di formazione di trombi in soggetti
con FA insorta da meno di 48 ore (13% dei casi)
e in considerazione del fatto che sia durante la
CVE che nel periodo immediatamente successivo
si possono formare trombi atriali, solitamente
la CVE viene effettuata contemporaneamente
all’infusione di eparina non frazionata (target PTT
di 60 sec, range 50-70) o alla somministrazione
sottocute di eparina a basso peso molecolare a
dosi piene.680,721 L’ecocardiogramma transesofageo viene riservato soltanto ai pazienti a elevato
rischio di trombosi atriale (ad esempio anziani
o con precedenti episodi FA).
Per la cardioversione del flutter atriale valgono
sostanzialmente le stesse regole di profilassi
tromboembolica della FA (Tabella 28).
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
TABELLA 28.
Raccomandazioni per la terapia antitrombotica in corso di cardioversione
elettrica/farmacologica.
Terapia
antitrombotica raccomandata
Classe
e livelli di evidenza
FA insorta < 48 ore
Cardioversione senza anticoagulazione
FA insorta ≥ 48 ore
o non databile per insorgenza
Terapia anticoagulante orale per 3 settimane pre-cardioversione
e per 4 settimane post-cardioversione (indefinitamente
in caso di CHADS2 ≥ 2)
IB
FA insorta ≥ 48 ore
o non databile per insorgenza
Strategia eco-guidata, seguita da terapia anticoagulante orale
per 4 settimane post-cardioversione (indefinitamente in caso
di CHADS2 ≥ 2)
IB
Profilassi antitrombotica
dopo ablazione transcatetere
L’ablazione transcatetere pur essendo considerata
un trattamento risolutivo della FA, è gravata da
una non piccola percentuale di recidive sintomatiche e asintomatiche.3,144 Inoltre, è da sottolineare
il fatto che il rischio tromboembolico è maggiore
nei pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere
rispetto a quelli sottoposti a semplice cardioversione, in quanto la radiofrequenza danneggia
estese aree di endocardio atriale, favorendo
in tal modo la formazione di trombi. Pertanto,
rimane aperto il problema della durata della TAO
post-procedurale. Le linee guida3,144 in tal senso
non specificano raccomandazioni particolari,
se non quella di continuare la TAO nei pazienti
ad alto rischio tromboembolico per un periodo
prolungato/indefinito fino a dimostrazione di
assenza di parossismi di FA.
In un recente studio non randomizzato è stata
confrontata la sicurezza della sospensione vs.
il proseguimento della TAO a 3-6 mesi dalla
procedura di ablazione su un’ampia casistica di
oltre 3000 pazienti.512 Al termine di un follow-up
della durata di circa due anni non sono emerse
differenze statisticamente significative nella
frequenza degli eventi tromboembolici (0,07%
nei soggetti non trattati vs. 0,45% nei soggetti
trattati con TAO) nei due gruppi di pazienti,
sovrapponibili per CHADS2 Risk Score. Al contrario, si sono verificati 13 casi (2%) di emorragie
maggiori nel gruppo in TAO vs. 1 caso (0,04%)
nel gruppo non sottoposto a terapia anticoagu-
IIa C
lante orale (p < 0,0001). Tale evidenza costituisce
la premessa per la possibile sospensione della
TAO dopo 3-6 mesi da procedura di ablazione,
purché in presenza di documentata attività
meccanica atriale e in assenza di recidive di FA
sintomatiche/asintomatiche a un monitoraggio
prolungato. Studi osservazionali precedenti su
un numero più limitato di pazienti avevano già
suggerito una tale possibilità.488,722,723 Sono comunque necessarie ulteriori conferme mediante trial
clinici randomizzati di ampie dimensioni. 724
Profilassi antitrombotica
dopo stenting coronarico
Approssimativamente il 70-80% dei pazienti
affetti da FA ha indicazione alla TAO a lungo
termine, e tra questi il 20-30% ha una coronaropatia associata. Nella pratica clinica è pertanto
divenuto frequente trattare tali pazienti con
angioplastica coronarica con impianto di stent
(PCI-S), con successiva necessità di doppia terapia
antiaggregante piastrinica (ASA e tienopiridina:
ticlopidina o clopidogrel) per un periodo variabile, compreso tra 1 e 12 mesi a seconda del tipo
di stent utilizzato.725
Il trattamento antitrombotico ottimale in tale
sottogruppo di pazienti non è noto, data l’assenza di consistenti dati evidence based, e una
notevole variabilità nelle strategie adottate è
stata di recente riportata.726 In attesa che studi
clinici e registri di ampie dimensioni producano
l’evidenza necessaria alla gestione ottimale di
questa problematica, le strategie antitromboti-
123
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
che da impiegare attualmente dopo PCI-S nei
pazienti con indicazioni a TAO vanno in parte
derivate da casistiche di piccole dimensioni, non
controllate e analizzate retrospettivamente. 727-734
Di conseguenza, le raccomandazioni derivano
da consensi di esperti. 735 Poiché la duplice
antiaggregazione piastrinica è meno efficace
della TAO nelle condizioni in cui quest’ultima è
indicata702 e la TAO (anche associata ad Aspirina)
è inferiore alla duplice antiaggregazione piastrinica nella prevenzione degli eventi cardiaci
avversi dopo PCI-S736 la combinazione di TAO e
duplice antiaggregazione piastrinica costituisce
la strategia più razionale nei pazienti sottoposti
a PCI-S e/o con sindrome coronarica acuta, nei
quali coesiste un’indicazione all’anticoagulazione
a lungo termine.
La triplice terapia, tuttavia, viene generalmente
considerata a rischio elevato di complicanze
emorragiche (incidenza compresa tra 0 e 21%
nelle varie casistiche).
In generale, una durata di trattamento con TAO
e duplice antiaggregazione piastrinica limitato a
1 mese (in caso di impianto di stent non medicato) appare associata a una minore incidenza
di sanguinamenti maggiori (< 5%) rispetto a
durate di 12 mesi (> 10%) (nei casi di impianto
di stent medicato).
D’altra parte il rischio tromboembolico dopo
sospensione della TAO per la FA risulta compreso
tra 1 e 7%/anno. Pertanto nei pazienti a rischio
tromboembolico basso è adeguata la semplice
sospensione pre-procedurale della TAO e la sua
sostituzione con la duplice antiaggregazione piastrinica.737 Appare peraltro ragionevole evitare,
per quanto possibile, l’impianto di stent medicati
per i quali viene attualmente raccomandato un
periodo di duplice antiaggregazione piastrinica
protratto (almeno 12 mesi)738 anzichè di un solo
mese, come prescritto in caso di impianto di
stent non medicato.
Nei casi a rischio tromboembolico medio-elevato,
la prosecuzione dell’anticoagulazione è essenziale,
e pertanto si raccomanda la triplice terapia con
ASA, tienopiridina e TAO per l’intero tempo
previsto per la riendotelizzazione dello stent.
124
In seguito, il trattamento antitrombotico a
lungo termine da raccomandare nei pazienti
con indicazione a TAO per FA e sottoposti a
PCI-S è rappresentato dall’associazione di TAO a
moderata intensità (INR 2-3) e ASA 75-100 mg/
die o clopidogrel 75 mg/die, indipendentemente
dal rischio tromboembolico.735
Gestione perioperatoria della terapia
anticoagulante orale
In occasione di interventi chirurgici o manovre
invasive l’interruzione della TAO può aumentare
il rischio tromboembolico, mentre la sua continuazione può aumentare il rischio di emorragie.
La scelta della strategia più idonea dipende dal
rischio tromboembolico inerente alle diverse
situazioni cliniche, per le quali è stata prescritta
la TAO, e dal rischio tromboembolico specifico
del paziente, nonché dal rischio emorragico
legato alla TAO perioperatoria, al tipo e sede
di intervento, alle comorbidità associate (epatopatia, nefropatia), all’assunzione di farmaci
interferenti con l’emostasi e alla possibilità di
adottare idonee misure emostatiche locali. Infine
non sono da trascurare nella scelta della stategia
più idonea, conseguenze cliniche di un eventuale
evento tromboembolico o emorragico.
Nei pazienti a rischio elevato di tromboembolismo, ovvero portatori di:
• protesi meccanica mitralica;
• protesi meccanica aortica non recente o associata a FA;
• protesi valvolare con pregresso tromboembolismo arterioso;
• FA con pregresso tromboembolismo arterioso
o valvulopatia mitralica;
• tromboembolismo venoso recente (< 1
mese);
in caso di necessità di temporanea sospensione
della TAO è raccomandata l’instaurazione di
una terapia antitrombotica bridge, che viene
normalmente condotta mediante embricazione
con eparina non frazionata per via endovenosa,
da iniziare 3-4 giorni prima della procedura, dopo
sospensione della TAO per almeno 48 ore (tempo
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
necessario per il raggiungimento di un INR < 2)
e da proseguire, dopo reintroduzione della TAO,
fino all’ottenimento dell’INR target. 737
Data la scarsa maneggevolezza dell’eparina
non frazionata, è stato esplorato l’impiego delle
eparine a basso peso molecolare.739 Pur riconoscendo la scadente qualità dei dati disponibili,
che provengono da casistiche di dimensioni
relativamente piccole, esaminate prospetticamente ma senza gruppo di controllo, l’efficacia
e la sicurezza dell’impiego delle eparine a basso
peso molecolare per via sottocutanea (al dosaggio del 70% di quello terapeutico, in duplice
somministrazione giornaliera) nel trattamento
antitrombotico bridge sono risultate assai soddisfacenti (incidenza di eventi tromboembolici
ed emorragici maggiori rispettivamente pari allo
0,3-0,9 e 1-7%).739
Pertanto, attualmente viene raccomandato
come terapia antitrombotica bridge l’impiego
dell’eparina a basso peso molecolare (eccetto che
in pazienti con significativa insufficienza renale)
con le stesse modalità dell’utilizzo dell’eparina
non frazionata.737
Nei pazienti a rischio tromboembolico lievemoderato è previsto il medesimo schema di
embricazione con eparina a basso peso molecolare,
ma a dosi profilattiche in mono-somministrazione
giornaliera.
La TAO al contrario non va sospesa in caso di
chirurgia cutanea, intervento di cataratta in anestesia locale, procedure odontoiatriche semplici
(singola estrazione dentaria), punture di vene e
arterie superficiali.
Device per la chiusura
dell’auricola sinistra
Le complicanze tromboemboliche nei pazienti
con FA generalmente sono dovute alla formazione di trombi in atrio sinistro e in particolare
nell’auricola sinistra. Quest’ultima rappresenta
la sede più comune di formazione di trombi con
un’incidenza del 91% nei pazienti con FA non
valvolare.2,740,741 La terapia anticoagulante orale,
nonostante i suoi dimostrati benefici,106,110,690-694,742,743
è mal tollerata dai pazienti e sottoutilizzata nella
pratica clinica a causa di controindicazioni assolute o relative rappresentate soprattutto dal rischio
di eventi emorragici.744 Essa infatti è utilizzata
solo nel 25% della popolazione totale con FA745
e nel 55% dei pazienti con fibrillazione atriale
ad alto rischio tromboembolico.746 L’efficacia
di tale terapia dipende inoltre dal tempo trascorso in range terapeutico il quale, nonostante
il frequente monitoraggio dell’INR e il relativo
aggiustamento della dose di anticoagulante
orale, è risultato essere in media del 50-68%747,748
e molto variabile tra i centri, passando dal 44% al
78%.748 Inoltre, una scarsa aderenza ad assumere
dosi appropriate di warfarin è stata riportata nel
22% dei casi745 e fino al 38% dei pazienti hanno
sospeso tale terapia.691
Per tali ragioni di recente si sono sviluppati
metodi alternativi alla terapia anticoagulante
orale nei pazienti che presentano controindicazioni alla stessa o in cui essa non è risultata
efficace nel prevenire gli eventi tromboembolici.
Uno di essi è rappresentato dalla occlusione
meccanica dell’auricola sinistra in modo da
escluderla dalla circolazione sistemica. In passato l’esperienza chirurgica aveva dimostrato
che l’amputazione o la chiusura dell’auricola
sinistra, in corso di intervento di sostituzione o
riparazione della valvola mitrale oppure come
parte del trattamento chirurgico della FA, era efficace nel ridurre il rischio tromboembolico.600,749,750
Tuttavia, mancano ampi studi randomizzati e
gli studi osservazionali hanno mostrato risultati controversi per cui dati conclusivi circa
l’efficacia e la sicurezza dell’amputazione o
occlusione chirurgica dell’auricola sinistra non
sono ancora disponibili.600,749-753 Negli ultimi anni
sono stati sviluppati diversi sistemi per chiudere
l’auricola sinistra per via percutanea accedendo
all’atrio sinistro per via transettale. Tale tecnica
rispetto alla chiusura chirurgica tradizionale, ha
il vantaggio di essere meno invasiva, riduce i
tempi di recupero post-intervento e i potenziali
rischi emorragici. Il primo di tali sistemi è stato
il PLAATO (ev3 Inc., Plymouth, Minnesota)
125
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
disegnato per sigillare il collo dell’auricola
sinistra in modo da escluderla dal flusso
sanguigno proveniente dall’atrio sinistro. 754-760
Questo dispositivo è composto da una gabbia
auto-espandibile di nitinolo ricoperta da una
membrana di fluoroetilene espanso. Diversi
studi hanno riportato l’efficacia del PLAATO
nel ridurre il rischio di stroke. 755-760 Tuttavia si
tratta di studi non randomizzati e con complicanze periprocedurali maggiori variabili
dall’1,6% all’8%. La complicanza più frequente
è stata il versamento pericardico con o senza
tamponamento cardiaco (fino al 6,7%). Ussia
e collaboratori hanno riportato una mortalità
periprocedurale dell’1,4% conseguente alla
migrazione del dispositivo che ha determinato
un’occlusione acuta del tratto di efflusso del
ventricolo sinistro.759 Ostermayer e collaboratori hanno testato l’efficacia e la sicurezza di
tale dispositivo in uno studio multicentrico
che ha arruolato 111 pazienti.757 L’impianto del
PLAATO è stato eseguito con successo nel 97%
dei casi, ma è stato associato a un considerevole
numero di complicanze. In particolare, sono
stati riportati 7 eventi avversi maggiori (6,3%)
in 5 pazienti rappresentati da: morte per cause
cardiache o neurologiche in 4 pazienti (3,6%), 2
stroke (1,8%) e 1 complicanza cardiovascolare
correlata al dispositivo richiedente chirurgia
cardiaca (0,9%). Inoltre, sono stati osservati 3 TIA
(2,7%) e altri 9 eventi avversi non considerati tra
i maggiori (8%) e rappresentati da versamento
pericardio o tamponamento cardiaco (4 casi),
emotorace (1 caso), versamento pleurico (1
caso), dispnea richiedente intubazione (1 caso),
trombosi venosa profonda (1 caso), paralisi del
plesso brachiale (1 caso). Nel follow-up di 17
mesi è stata osservata un’incidenza di stroke
del 2,2% per anno dopo impianto efficace con
una riduzione teorica del rischio relativo del
65% in considerazione del rischio atteso per la
popolazione studiata sulla base del punteggio
CHADS2. Block e collaboratori in un altro studio
non randomizzato ma con follow-up più lungo
(5 anni di durata), hanno confermato l’efficacia
di tale dispositivo con una frequenza di stroke/
126
TIA del 3,8% per anno rispetto a quella attesa
sulla base del CHADS 2 score del 6,6% per
anno.758 Attualmente il PLAATO è stato superato da altri dispositivi di seconda generazione
rappresentati dal WATCHMAN (Atritech Inc.,
Plymouth, Minnesota) e dall’AMPLATZER
Cardiac Plug (AGA Medical Corporation,
Plymouth, Minnesota).
Il WATCHMAN è disponibile in diverse misure
in modo da poterlo adattare alle dimensioni
dell’auricola sinistra ed è costituito da una
struttura auto-espandibile di nitinolo ricoperta
sul versante atriale da una membrana permeabile
di polietilene, mentre sul versante auricolare
si continua con delle barbe che ne consentono
l’ancoraggio alla superficie interna dell’auricola
stessa. La membrana permeabile che riveste il
versante atriale del dispositivo consente, a differenza del PLAATO, il flusso del sangue mentre
impedisce la fuoriuscita dall’auricola sinistra
di eventuali trombi.760 Tale dispositivo è stato
inizialmente testato in uno studio multicentrico
su 75 pazienti.761 Esso è stato impiantato con
successo nell’88% dei casi e dopo un follow-up
di circa 25 mesi il 93% dei device impiantati
chiudevano efficacemente l’auricola sinistra. In
questo studio sono state tuttavia osservate un 9%
di complicanze periprocedurali. La complicanza
principale, descritta anche in altri studi,762,763 è stata
rappresentata dall’embolizzazione del dispositivo
occorsa in 2 pazienti. Altre complicanze periprocedurali, descritte da Sick e collaboratori, sono
state il tamponamento cardiaco (3%), le embolie
gassose (1,5%) e la frattura del sistema di rilascio
del dispositivo richiedente la rimozione chirurgica
(1,5%). Nel corso del follow-up 4 pazienti (6%)
hanno presentato una trombosi stratificata sulla
superficie atriale del device, riscontrata dopo 6
mesi dall’impianto e risolta con l’aggiunta della
terapia anticoagulante, e 2 (3%) hanno presentato
un TIA.761 Di recente tale device è stato valutato
in uno studio di non inferiorità, prospettico e
multicentrico, in cui 707 pazienti con FA non
valvolare e CHADS2 score ≥ 1 sono stati randomizzati alla chiusura dell’auricola sinistra con
il dispositivo WATCHMAN oppure alla terapia
LINEE GUIDA AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale
anticoagulante orale con warfarin.763 Nel gruppo
sottoposto alla chiusura dell’auricola l’impianto
del device è stato efficace nell’88% dei casi. La
terapia anticoagulante orale è stata sospesa nel
92% dei casi a 6 mesi dall’impianto. Durante
un follow-up di circa 1 anno il trattamento con
il WATCHMAN si è dimostrato non inferiore a
quello con la terapia anticoagulante orale per
quanto riguarda l’end-point composito di efficacia
(morte, stroke ischemico o emorragico ed eventi
embolici periferici). Infatti, nel gruppo trattato
con la chiusura dell’auricola sono stati osservati 3
eventi per 100 pazienti-anno contro i 5 del gruppo
di controllo (rischio relativo 0,62). Tuttavia, gli
stroke ischemici sono stati più frequenti nel
gruppo trattato con il WATCHMAN rispetto al
gruppo di controllo a causa di 5 eventi periprocedurali. Escludendo questi ultimi, l’incidenza
di stroke ischemici non differiva sostanzialmente
tra i 2 gruppi (1,3% anno nel gruppo sottoposto
all’impianto con successo rispetto all’1,6% anno
nel gruppo di controllo). Nel valutare i risultati
di tale studio sono da tenere presenti le seguenti
considerazioni: a) circa il 30% dei pazienti
arruolati avevano un CHADS2 score di 1 per
cui potevano esser candidati alla terapia con
Aspirina anche senza la chiusura dell’auricola;
b) i pazienti con controindicazioni alla terapia
con warfarin sono stati esclusi da questo studio
e solo 1/5 dei pazienti arruolati avevano avuto
precedenti eventi embolici per cui l’efficacia del
dispositivo in questo gruppo di pazienti, che
ne avrebbe teoricamente la maggiore necessità,
rimane ancora da stabilire; c) il numero relativamente scarso di pazienti arruolati e l’assenza di
un follow-up a lungo termine non consente di
trarre delle conclusioni definitive relativamente
all’efficacia del dispositivo. Infatti, il numero
dei pazienti arruolato in questo studio è stato
di 5-25 volte inferiore rispetto a quello di altri
studi su farmaci alternativi a warfarin. Inoltre,
meno di 100 pazienti sottoposti all’impianto del
WATCHMAN avevano un follow-up di 2 o più
anni.764 È importante inoltre notare che anche con
questo dispositivo è stato osservato un elevato
numero di complicanze periprocedurali maggiori
(12%) e che il numero di eventi avversi rimaneva
significativamente più elevato nel gruppo trattato
con l’impianto del WATCHMAN rispetto a quello
di controllo anche dopo 2 anni di follow-up.
Le complicanze occorse nel gruppo sottoposto
all’impianto sono state: tamponamento cardiaco
che ha richiesto il drenaggio con pericardiocentesi
o per via chirurgica (5%), emorragie maggiori
(3,5%), versamenti pericardici (1,7%), stroke
periprocedurali (1%) conseguenti prevalentemente a embolie gassose, embolizzazione del
dispositivo (0,6%) richiedente nella maggior parte
dei casi (67%) la rimozione per via chirurgica, e
induzione di aritmie (0,2%). In totale il 2,2% dei
tentativi di impianto di tale device ha richiesto
un intervento cardiochirurgico per complicanze
a esso correlate. La learning curve ha un ruolo
importante nel ridurre tali complicanze, infatti
nei centri con minore esperienza è stato osservato circa il doppio dei casi di tamponamento
cardiaco.763
Per quanto riguarda l’AMPLATZER Cardiac
Plug (ACP), questo dispositivo, è stato sviluppato modificando i sistemi AMPLATZER ASD
per la chiusura dei difetti interatriali.765 Tale
dispositivo è anch’esso costituito da un doppio
disco di cui quello più interno si ancora all’interno dell’auricola mentre quello esterno chiude
l’orifizio aderendo alle pareti circostanti in modo
da essere in continuità con le stesse e facilitare
l’endotelizzazione del suo versante atriale. Allo
stato attuale questo dispositivo è ancora in fase
di studio e non sono disponibili dati relativi
all’efficacia e alla sicurezza del suo utilizzo.
In conclusione, nonostante diversi studi hanno
dimostrato la fattibilità della chiusura dell’auricola
sinistra per via percutanea, le evidenze relative
all’efficacia e alla sicurezza di tali dispositivi di
chiusura dell’auricola sinistra sono ancora insufficienti per fornire raccomandazioni relativamente
al suo utilizzo. Tali dispositivi allo stato attuale
sono da considerarsi ancora investigazionali,
il loro impianto deve essere eseguito in centri
con elevata esperienza e riservati a pazienti
selezionati ad alto rischio tromboembolico con
controindicazioni assolute all’utilizzo della
127
giac • Volume 13 • Numero 2 • Giugno 2010
terapia anticoagulante orale a lungo termine o
che hanno presentato eventi tromboembolici in
corso di adeguata profilassi con TAO (indicazione
classe IIa, evidenza C).
Ringraziamenti
I componenti della Task force ringraziano il dott.
Pier Luigi Pellegrino del Dipartimento cardiologico, Università degli Studi di Foggia, Foggia, e
la dottoressa Letizia Riva dell’Unità Operativa
di Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna,
per il supporto fornito nella preparazione di
queste Linee Guida.
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INDIRIZZO PER LA CORRISPONDENZA
Antonio Raviele
Dipartimento Cardiovascolare,
Centro Aritmologico
e per la Fibrillazione Atriale
Ospedale dell’Angelo
Via Paccagnella 11
30174 Mestre-Venezia
Tel.: 041 9657201
Fax: 041 9657235
E-mail: [email protected]
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