IL TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
DELLA F.A.
dott. Massimo Carnazza
P.O. Garibaldi-centro
Cardiologia-UTIC (dott Felis)
Catania, 23 maggio 2009
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
1- controllo della frequenza
2- prevenzione della tromboembolia
3- correzione della
turba del ritmo
Prendere in considerazione :
•
•
•
•
•
•
•
Tipo ed durata della F.A.
Severità dei sintomi
Presenza di Cardiopatia
Età
Altre patologie associate
Obiettivi della terapia a breve e a lungo termine
Opzioni farmacologiche e non
CONTROLLO DELLA FREQUENZA
O CONTROLLO DEL RITMO ?
“…regardless of the approach, the need for
anticoagulation is based on stroke risk and not on
whether sinus rhythm is maintained”
JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al.
August 15, 2006:e149–246 ACC/AHA/ESC Practice Guidelines
AFFIRM
• Nessuna differenza
di mortalità
• Simile incidenza
di stroke: 1% per
anno in ciascun
gruppo
• La maggior parte
degli stroke in
pazienti non
anticoagulati o con
INR sottodosato
AFFIRM Investigators NEJM 2002;347:1825-33
RACE
• risultati simili
allo studio
AFFIRM
Van Gelder et al NEMJ 2002;1834-40
Controllo frequenza o ritmo ?
Qualità della vita
• AFFIRM (NEJM 2002;347:1825–33)
• RACE (JACC 2004;43:241–7)
• PIAF (EHJ 2003;24:1430–6)
• STAF (JACC 2003; 41:1690–6)
 Nessuna differenza nella qualità di
vita con il controllo del ritmo rispetto al
controllo della frequenza .
Controllo frequenza o ritmo ?
Mortalità ed ospedalizzazione
AFFIRM:
Controllo del ritmo associato con
eccesso di mortalità nei pazienti :
più anziani,
quelli con scompenso cardiaco,
quelli con coronaropatia
Controllo frequenza o ritmo ?
però…
RACE e AFFIRM non sono stati indirizzati a:
pazienti più giovani, sintomatici e con minori
patologie cardiologiche associate,
nei quali il ripristino del ritmo sinusale
(farmacologico e non) deve essere sempre
considerato un utile approccio terapeutico
dopo AFFIRM / RACE, in pratica:
“Rate control may be reasonable initial therapy
in older patients with persistent AF who have
hypertension or heart disease.
For younger individuals, especially those with
paroxysmal lone AF, rhythm control may be a
better initial approach”.
JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al.
August 15, 2006:e149–246 ACC/AHA/ESC Practice
Guidelines
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
0- prevenzione primaria
1- controllo della frequenza
2- prevenzione della tromboembolia
3- correzione della
turba del ritmo
Gallagher MM, Camm J - AJC 1998; 82: 18N-28N
Numerose sottoanalisi di trials basati sull’utilizzo di
ACE-inibitori e sartani hanno dimostrato
l’efficacia di questi farmaci nella prevenzione
primaria e secondaria della FA
ACE-inibitori nel trattamento della FA
• ENALAPRIL In Pazienti con scompenso in RS
riduce significativamente il rischio di sviluppare FA
(Am Heart J 2004;147:1061–5).
• Enalapril + amiodarone
– Ridotta incidenza di recidive di FA postcardioversione rispetto al solo amiodarone
(European Heart Journal 2003 24, 2090–2098)
Madrid AH, Circulation, 106:331-6; 2002.
Irbesartan
Mantenimento ritmo sinusale in pazienti con FA persistente
trattati, in aperto e per circa 9 mesi, con Amiodarone oppure
con Amiodarone+Irbesartan
•
PREVENZIONE
SECONDARIA
Rischio Relativo in 254gg
1
22 eventi
P=0,007
RA = 0,29
0,38
9 eventi
RA = 0,11
0
Amiodarone
N=75
A+Irbesartan
N=79
Prevenzione secondaria
( NEng J Med 2009; 360:1606)
Nessuna differenza significativa tra i due bracci di trattamento
Studio LIFE:
Riduzione della nuova insorgenza
di fibrillazione atriale
Percentuale di pazienti con un primo evento
Percentuale di pazienti
con un primo evento
8
Losartan
7
Atenololo
6
•RR:0.67 [95% CI: 0.58-0.85], p<0.001
•RR Agg. : 0.67 [95% CI: 0.59-0.89], p<0.001
5
4
- 33% Vs
3
Atenololo
2
1
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Mese dello studio
Wachtell et al J of Am Coll Cardiol 2005;45:712-719
48
54
60
66
LOSARTAN AND PREVENTION
OF ATRIAL FIBRILLATION RECURRENCE IN
HYPERTENSIVE PATIENTS (n= 222)
(R Fogari, A Mugellini, M Destro, L Corradi, A Rinaldi, P Preti
Department of Internal Medicine and Therapeuthics, Clinica Medica II, University of Pavia)
100
Proportion of patients free of
recurrence (%)
•
80
60
1/3 in
meno
di FA
Amlodipina + amiodarone nel
braccio
losartan
40
Losartan + amiodarone
Long Rank
0.008
20
0
4
12
20
28
Settimane di Follow up
36
44
52
Prevention of atrial fibrillation in patients with
symptomatic chronic heart failure by candesartan
in the Candesartan in Heart failure: Assessment of
Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)
program
”Treatment with the angiotensin receptor
blocker candesartan reduced the incidence
of AF in a large, broadly-based, population
of patients with symptomatic CHF”
(Am H J 2006;152:86)
Inibizione del SRA e
Nuova insorgenza di FA
Potenziali Meccanismi d’azione
Effetti sul rimodellamento cardiaco e
sul miglioramento della funzione cardiaca:
 Regressione dell’ IVS
 Riduzione della dimensione Atrio Sinistro
 Riduzione della fibrosi miocardica
 Rimodellamento elettrico
Primary Prevention
“In the LIFE and CHARM trials,the
angiotensin receptor antagonists
losartan and candesartan reduced
the incidence of AF in hypertensive
patients with LVH and symptomatic
HF, respectively”.
(JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al. August 15, 2006:e149–246
ACC/AHA/ESC Practice Guidelines)
Statine e PUFA possono
prevenire le recidive di F.A.
• Siu CW, Lau CP, Tse HF. Prevention of atrial fibrillation
recurrence by statin therapy in patients with lone atrial
fibrillation after successful cardioversion. (Am J Cardiol
2003;92:1343–5)
• Pound EM, Kang JX, Leaf A. Partitioning of polyunsaturated
fatty acids, which prevent cardiac arrhythmias, into
phospholipid cell membranes. (J Lipid Res 2001;42:346 –51)
Possibili meccanismi:
• effetto inibitorio sulla progressione della CAD
• effetti pleiotropici (anti-infiammatori e antiossidanti)
• effetti antiaritmici diretti (alterazioni dei canali ionici
transmembrana)
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
1- controllo della frequenza
2- prevenzione della tromboembolia
3- correzione della
turba del ritmo
“Rate Control”
Criteria for rate control vary with patient age but
usually involve achieving ventricular
rates between 60 and 80 beats per
minute at rest and between 90 and
115 beats per minute during
moderate exercise.
JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al. August 15, 2006:e149–246
ACC/AHA/ESC Practice Guidelines
Fattori determinati la frequenza
ventricolare durante FA :
Conduzione intrinseca e Refrattarietà
del nodo A-V
Tono Simpatico e Parasimpatico
Farmaci per il controllo della frequenza
ACUTO
BETABLOCCANTI (esmololo, metoprololo, propranololo)
CALCIOANTAGONISTI (verapamil, diltiazem)
In pazienti con scompenso cardiaco: DIGOSSINA, AMIODARONE
In caso di via accessoria: AMIODARONE, PROCAINAMIDE, IBUTILIDE
CRONICO
BETABLOCCANTI (metoprololo, propranololo)
CALCIOANTAGONISTI (verapamil, diltiazem)
In pazienti con scompenso cardiaco: DIGOSSINA, AMIODARONE
Farmaci per il controllo della frequenza
Condizioni
NON sono di prima scelta
Incremento FC da sforzo
Digossina
FA parossistica
Digossina
Broncospasmo
Beta-bloccanti
Scompenso cardiaco
Calcio-antagonisti
Ipotensione
B-blocc e Ca-ant
Stipsi
Verapamil
FC controllata con 1 agente
Associazioni di farmaci
Preeccitazione ventricolare
Verapamil e digossina: PROIBITI !
(evitare anche i betabloccanti)
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
1- controllo della frequenza
2- prevenzione della tromboembolia
3- correzione della
turba del ritmo
Cardioversione Farmacologica
attenzione a:
•
•
•
•
•
Limiti degli studi clinici
Possibile tossicità dei farmaci
Interazioni con gli anticoagulanti
Rischio embolico
Inefficacia a 7 gg dall’insorgenza
Farmaci Antiaritmici
(classificazione Vaughan-Williams)
Classe 1: blocco canali sodio
1A: disopiramide, procainamide, chinidina
1B: lidocaina
1C: propafenone, flecainide
Classe 2: simpaticolitici beta bloccanti
Classe 3: agenti che prolungano il potenziale d’azione
amiodarone, sotalolo, bretilio, dofetilide, ibutilide
Classe 4: calcio-antagonisti
Diltiazem, Verapamil
Farmaci raccomandati per la
cardioversione farmacologica
•
•
•
•
•
Flecainide
Dofetilide
Propafenone
Ibutilide
Amiodarone
Farmaci raccomandati per cardioversione farmacologica
AMIODARONE
•
i.v. è più efficace di placebo a 6-8 h ma non a 1-2 h
(Amiodarone versus placebo and classic drugs for cardioversion of recent-onset atrial
fibrillation: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003;41:255– 62).
•
quando non necessario rapido ripristino di RS anche
carico orale in pz non ricoverato
• PRO: sicurezza anche in disfunzione VS e BB
• CONTRO: effetto ritardato, flebite, tossicità
Farmaci raccomandati per cardioversione farmacologica
FLECAINIDE
• i.v. efficace in 1 ora
• carico orale efficace in 3 ore
anche in pz non ricoverato (“pill in the pocket”)
PRO: cardioversione rapida
CONTRO: evitare se disfunzione VS o BB
possibile proaritmia (Flutter 1:1)
minore efficacia nel flutter
Farmaci raccomandati per cardioversione farmacologica
PROPAFENONE
• i.v. efficace come flecainide
• Possibile strategia “pill in the pocket”
PRO: cardioversione rapida
CONTRO: evitare se disfunzione VS o BB
possibile proaritmia (Flutter 1:1)
minore efficacia nel flutter
Alboni P, Botto GL, Baldi N, et al.
Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation with the
“pill-in-the-pocket” approach.
N Engl J Med 2004;351:2384 –91.
• PROPAFENONE (600 mg/70 kg)
oppure FLECAINIDE (300 mg/70 kg)
• In popolazione selezionata
• Alta compliance / Bassa freq. di eventi avversi
• Riduzione di accessi in P.S. e ricoveri
• Associare farmaco che rallenta conduzione AV
Antiaritmici di classe 1C
1 = Inibizione dei canali rapidi del sodio
C = legame con il canale di tipo lento
- Blocco “uso-dipendente”=
maggiore ad alta frequenza
- Rallentano la conduzione intramiocardica =
aumentano la durata del QRS
Farmaci raccomandati per cardioversione farmacologica
DOFETILIDE
•
•
•
•
Per ora raccomandata solo via orale
Più efficace in flutter che in F. A
Risposta può richiedere giorni
Deve essere iniziata in ospedale
(rischio di torsione di punte)
• Non controindicata in disfunzione VS
(DIAMOND-CHF N Engl J Med 1999;341:857– 65)
Farmaci raccomandati per cardioversione farmacologica
IBUTILIDE
• Efficace in 1 ora dopo bolo iv
• Più efficace in flutter che in F.A.
• Deve essere iniziata in ospedale
(rischio di torsione di punte)
• Evitare in HF o bassa FE
• Può essere usato in caso di inefficacia
di propafenone (J Am Coll Cardiol 2004;44:864–8).
Farmaci raccomandati per il
mantenimento del ritmo sinusale
IN ORDINE ALFABETICO :
•
•
•
•
•
•
•
Amiodarone
Betabloccanti
Disopiramide
Dofetilide
Flecainide
Propafenone
Sotalolo
NON sono raccomandati:
chinidina, procainamide, digossina, calcio-antagonisti
Farmaci raccomandati per il mantenimento del RS
AMIODARONE
- CTAF (NEJM 2000;342:913-20):
Piu efficace di sotalolo e propafenone
AFFIRM (J Am Coll Cardiol 2003;42:20-9):
Piu efficace dei farmaci di classe IC
AMIODARONE
perché è di seconda scelta :
possibili effetti tossici extracardiaci
quando è di prima scelta :
IVS, scompenso, coronaropatia, pregresso IM
Farmaci raccomandati per il mantenimento del RS
BETA-BLOCCANTI
“Beta blockers are generally not considered primary therapy
for maintenance of sinus rhythm in patients with AF and
structural heart disease. Various beta blockers have shown
moderate but consistent efficacy to prevent AF recurrence or
reduce the frequency of paroxysmal AF, comparable to
conventional antiarrhythmic drugs”
• Metoprololo J Am Coll Cardiol 2000;36:139–46
• Atenololo Eur Heart J 2001;22:1504 –10
• Bisoprololo Am J Cardiol 2003;92:1116 –9
Farmaci raccomandati per il mantenimento del RS
DISOPIRAMIDE
“..may be considered first-line therapy in vagally induced AF,
and its negative inotropic effects may be desirable in patients
with HCM associated with dynamic outflow tract obstruction”
DOFETILIDE
“Two large-scale, double-blind, randomized
studies support the efficacy of dofetilide for prevention
of AF or atrial flutter”
SAFIRE-D (Circulation 2000;102:2385–90)
DIAMOND (Circulation 2001;104:292– 6)
Farmaci raccomandati per il mantenimento del RS
FLECAINIDE
Flecainide Supraventricular Tachycardia Study Group
Circulation 1989; 80:1557–70
Danish-Norwegian Flecainide Multicenter Study Group.
Am J Cardiol 1991;67:713–7.
PROPAFENONE
UK Propafenone PSVT Study Group.
Circulation 1995;92:2550 –7
Usefulness of propafenone for recurrent paroxysmal atrial fibrillation.
Am J Cardiol 1989;63:817–9
Gli antiaritmici di classe IC non andrebbero usati in paz. con
cardiopatia ischemica o disfunzione VS
Farmaci raccomandati per il mantenimento del RS
SOTALOLO
- piu efficace di placebo
Benditt DG Sotalol Atrial Fibrillation/Flutter Study Group.
Am J Cardiol 1999 ;84:270 –7
Wanless RS. Am Heart J 1997;133:441– 6).
- efficace come propafenone
Reimold SC, Am J Cardiol 1993;71:558–63
.
- evitare in caso di:
asma, HF, insufficienza renale, QT lungo
Antiaritmici di classe 3
• Inibizione dei canali del potassio
• Blocco uso-dipendente inverso :
maggiore alle basse frequenze
• Aumentano la durata del QT
• Sotalolo mostra un maggiore effetto
proaritmico rispetto ad amiodarone
Trattamento farmacologico della FA:
il futuro
I
Agenti atrioselettivi : Kur - bloccanti
prolungano la refrattarietà atriale senza agire
sulla conduzione ventricolare
Blaauw Y, Gogelein H, Tieleman RG, et al.
“Early” class III drugs for the treatment of atrial fibrillation: efficacy and
atrial selectivity of AVE0118 in remodeled atria of the goat.
Circulation 2004;110:1717–24.
Trattamento farmacologico della FA:
il futuro
- Bloccanti non selettivi dei canali ionici –
(nuovi antiaritmici di classe 3)
AZIMILIDE
• 100/125 mg 1 volta al giorno previene FA/FL.A
• Maggiormente efficace in pz con CAD e CHF
• Eventi avversi: neutropenia severa (0,9%)
torsione di punte (0,5%)
JACC 2000;36:794 - Circ 2004;110:1717 - Am J Card 2001;88:974
Am H J 2003; 146:489 - Circ2004;109:990
TEDISAMIL
I.V. per la conversione di F.A./FL.A.
Prolunga QT e può causare TV
J Am Coll Cardiol 2004;44:99
Trattamento farmacologico della FA:
il futuro
- Bloccanti non selettivi dei canali ionici –
(nuovi antiaritmici di classe 3)
•
•
•
•
DRONEDARONE
Amiodarone non-iodato e senza organo-tossicità
Simili effetti elettrofisiologici
Emivita 1-2 gg
800 mg/die ha ritardato recidive di FA e FL.A.
Dronedarone
• può aumentare la mortalità in CHF
• può peggiorare la funzione renale
J Am Coll Cardiol 2000;36:794
Circulation 2004;110:1717
Am J Cardiol 2001;88:974
Am Heart J 2003; 146:489
Circulation2004;109:990
Dronedarone for Maintenance of
Sinus Rhythm in Atrial
Fibrillation or Flutter
“Dronedarone was significantly more effective
than placebo in maintaining sinus rhythm
and in reducing the ventricular rate during
recurrence of arrhythmia”.
(N Eng J Med 1997; 357:987 )
6 sep 2007
Effects of Dronedarone on
Cardiovascular Events in Atrial
Fibrillation
“Dronedarone reduced the incidence of
hospitalization due to cardiovascular
events or death in patients with atrial
fibrillation”.
(N Eng J Med 2009 360:668-678)
12 feb 2009
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
1- controllo della frequenza
2- prevenzione della tromboembolia
3- correzione della
turba del ritmo
SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation)
“In this large cohort of AF patients given aspirin, those with intermittent
AF had stroke rates similar to patients with sustained AF and similar
stroke risk factors. Many elderly patients with recurrent intermittent
AF have substantial rates of stroke and likely benefit from
anticoagulation. High-risk patients with intermittent AF can be
identified using the same clinical criteria that apply to patients with
sustained AF”
J Am Coll Cardiol 2000;35:183–7
PREVENZIONE DELLA TROMBOEMBOLIA
“…regardless of the approach, the need for
anticoagulation is based on stroke risk and not on
whether sinus rhythm is maintained”
JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al.
August 15, 2006:e149–246 ACC/AHA/ESC Practice Guidelines
VALUTAZIONE DEL RISCHIO EMBOLICO
AFI (Atrial fibrillation Investigators)
Alto: Precedente stroke / TIA, ipertensione, diabete
Moderato: età > 65
Arch Intern Med. 1994;154(13):1449
SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study)
Alto: precedente stoke/TIA, donne> 75 aa, CHF
Moderato: ipertensione
Circulation 1991;84:527
VALUTAZIONE DEL RISCHIO EMBOLICO
CHADS2
• Cardiac failure
• Hypertension
• Age (> 75 y)
• Diabetes mellitus
• Stroke (x2)
JAMA 2001;285:2864
VALUTAZIONE DEL RISCHIO EMBOLICO
FATTORI DI RISCHIO ELEVATO
Precedente stroke / TIA / Embolia
Stenosi mitralica
Protesi valvolare
FATTORI DI RISCHIO MODERATO
Età > 75 aa
Diabete mellito
Ipertensione Scompenso cardiaco
ALTRI FATTORI DI RISCHIO
Sesso femminile Età 65-74 aa
Coronaropatia
Tireotossicosi
PREVENZIONE DELLA TROMBOEMBOLIA
Raccomandazioni
WARFARIN (INR 2.0-3.0)
Se almeno 1 F.R. elevato o > 1 F.R. moderato
WARFARIN oppure A.S.A.
Se 1 FR moderato
A.S.A. (81-325 mg/die)
Nessun FR
La terapia antitrombotica è raccomandata per tutti i pazienti con FA
eccetto quelli con “LONE AF” o controindicazioni
(JACC Vol. 48, No. 4, 2006 Fuster et al. August 15, 2006:e149–246
ACC/AHA/ESC Practice Guidelines)
ANTAGONISTI DELLA VITAMINA K
(warfarin)
ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
A.S.A.
ALTRI ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
INDOBUFENE
100-200 mg 2 volte al dì
SIFA (Studio Italiano Fibrillazione Atriale) Investigators. Stroke 1997;28:1015
CLOPIDOGREL
Un braccio del trial ACTIVE è stato interrotto
per superiorità del warfarin rispetto a
clopidogrel più aspirina
Effect of Clopidogrel Added to
Aspirin in Patients with Atrial
Fibrillation
The ACTIVE Investigators
“ In patients with atrial fibrillation for
whom vitamin K–antagonist therapy was
unsuitable, the addition of clopidogrel to
aspirin reduced the risk of major
vascular events, especially stroke, and
increased the risk of major hemorrhage”
(New Eng J Med 360:2066-2078)
May 14, 2009
NUOVI ANTITROMBOTICI
XIMELAGATRAN
Inibitore diretto della trombina
Somministrazione orale
Non richiede dosaggio INR
Efficacia non inferiore al warfarin
Più bassa frequenza di MINOR BLEEDING
Attenzione: AUMENTO TRANSAMINASI (6%)
(SPORTIF III and V). Am Heart J 2003;146:431– 8.
F.A. TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
CONCLUSIONI
Per il trattamento della FA è
necessario tener presente:
• Modalità di presentazione
• Patologie associate
• Obiettivi del trattamento
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
0- prevenzione primaria
1- controllo della frequenza
2- prevenzione della tromboembolia
3- correzione della
turba del ritmo
PREVENZIONE PRIMARIA
8
Losartan
7
Atenololo
6
5
4
- 33%
3
2
1
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
“…regardless of the approach, the
need for anticoagulation is based on
stroke risk
and not on whether sinus rhythm is
maintained”