DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Ufficio Studi Oncologici e Documentazione
Documentalista Scientifico
Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim.
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Capo Laboratorio
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Unità di Biofisica
Capo Unità
Paolo UBEZIO, Dr.Fis.
Unità di Citometria
Capo Unità
Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol.
Unità di Genomica Traslazionale
Capo Unità
Sergio MARCHINI, Dr. Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale
Capo Unità
Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF
Unità di Terapia Sperimentale Preclinica
Capo Unità
Roberta FRAPOLLI, Dr. CTF
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Capo Laboratorio
Massimo BROGGINI, Ph.D.
Unità di Genetica Molecolare
Capo Unità
Mirko MARABESE, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Riparazione del DNA
Capo Unità
Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Capo Laboratorio
Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Angiogenesi Tumorale
Capo Unità
(Unità con sede a Bergamo)
Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Terapia Antitumorale Molecolare
Capo Unità
Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Laboratorio di Informatica delle Scienze della Vita
Capo Laboratorio
Luca CLIVIO, Ing.
Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC- Start-Up
Capo Laboratorio
Rosanna PICCIRILLO, Dr. Biotec. Med., Ph.D.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Capo Laboratorio
Valter TORRI, Dr.Med.Chir.
Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di
Linee Guida
Capo Unità
Michela CINQUINI, Dr.Stat.
Unità di Statistica Computazionale
Capo Unità
Luca PORCU
Laboratorio di Ricerca Clinica
Capo Laboratorio
Ph.D.
Irene
FLORIANI,
Dr.Sci.Biol.,
Dr.Stat.,
Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio
Capo Unità
Davide POLI, Dr.Fis.
Unità di Statistica
Capo Unità
Eliana RULLI, Dr.Stat.
Unità di Assicurazione della Qualità
Capo Unità
Marlen Victoria LLERENA MESA, Dr. Farm.
Unità di Disegno e Pianificazione della Ricerca
Capo Unità
Lital Hannah HOLLANDER, Dr.Sci.Med. Master
Dr.San.Pub.
Ric. Clin.,
Unità di Ginecologia e Oncologia
Capo Unità
Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ricerca nel Dolore e Cure Palliative
Capo Unità
Oscar CORLI, Dr.Med.Chir.
CURRICULA VITAE
Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano nel 1977. Si è specializzato
in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri nel 1979, e in Oncologia all'Università di Genova nel 1981.
Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1983 e
1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1996 del
Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto.
E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea di
Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del comitato che supervisiona lo
sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato presidente della Divisione di Ricerca della
stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del Board dell’EORTC.
Dal 1995 è membro del Consiglio Direttivo della Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus.
Dal 1997 al 2012 è stato Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization (SENDO) e dal 2005
al 2012 è stato chairman del New Agents Committee (NAC) del SENDO.
Dal 2003 al 2013 è membro del Comitato Etico del Centro di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano.
Dal 2006 è presidente del Comitato Tecnico Scientifico del Mario Negri Gynecologic Oncology group (MaNGO).
Dal 2007 è membro del Comitato Tecnico Scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC).
Dal 2009 al 2013 è membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Dal 2010 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione Buzzi Unicem Onlus per la ricerca, diagnosi e cura del
mesotelioma.
Dal novembre 2013 è membro del Comitato Etico della Fondazione del Piemonte per l’Oncologia – IRCCS di
Candiolo.
Dal 2014 è membro del Consiglio Direttivo della Controlled Release Society (CRS) Italy Chapter, in qualità di
rappresentante dell’area medico-biologica.
Dal settembre 2014 è membro del Comitato Etico per la Ricerca Biomedica dell’Istituto FIRC di Oncologia Molecolare
(IFOM).
E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000 al dicembre 2010, è stato
Editor for Experimental Oncology del European Journal of Cancer.
E' autore di più di 490 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri.
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Principali pubblicazioniParikh A., Lee C., Joseph P., Marchini S., Baccarini A., Kolev V., Romualdi C., Fruscio R., Shah H., Wang F.,
Mullokandov G., Fishman D., D’Incalci M., Rahaman J., Kalir T., Redline R.W., Brown B.D., Narla G., Di Feo A. microRNA-181a has a
critical role in ovarian cancer progression through the regulation of the epithelial-mesenchymal transition. Nature Communication, DOI:
10.1038/ncomms3977.
Fuso Nerini I, Morosi L, Zucchetti M, Ballerini A, Giavazzi R, D'Incalci M. Intratumor heterogeneity and its impact on drug distribution and
sensitivity. Clin Pharmacol Ther., 96(2): 224-238 (2014).
Di Giandomenico S., Frapolli R., Bello E., Uboldi S., Licandro S.A., Brich S., Mauro V., Tamborini E., Pilotti S., Casali P., Grosso F.,
Sanfilippo R., Gronchi A., Mantovani R., Galmarini C., Fernandez Sousa-Faro J.M., D’Incalci M. Mode of action of trabectedin in myxoid
liposarcomas. Oncogene, 2013 e-pub.
Germano G., Frapolli R., Belgiovine C., Anselmo A., Pesce S., Liguori M., Erba E., Uboldi S., Zucchetti M., Pasqualini F., Nebuloni M., Van
Rooijen N., Mortarini R., Beltrame L., Marchini S., Fuso Nerini I., Sanfilippo R., Casali P.G., Pilotti S., Anichini A., Mantovani A., D’Incalci
M., Allavena P. Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin. Cancer Cell, 23(2): 249-262 (2013).
Marchini S., Cavalieri D., Fruscio R., Calura E., Garavaglia D., Fuso Nerini I., Mangioni C., Cattoretti G., Clivio L., Beltrame L., Katsaros D.,
Scarampi L., Menato G., Perego P., Chiorino G., Buda A., Romualdi C., D’Incalci M.Association between miR-200c and survival of stage I
epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two independent tumour tissue collections The Lancet Oncology, 12(3): 273-285
(2011).
Frapolli R., Tamborini E., Virdis E., Bello E., Tarantino E., Marchini S., Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Tercero J.C., Peloso G., Casali
P., Pilotti S., D’Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and pharmacological features of human
tumors. Clinical Cancer Res., 16(20): 4958-4967 (2010).
Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è specializzato in
Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open University, UK. Ha lavorato per
un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986.
Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di
Farmacologia Molecolare dello stesso Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione
di nuovi farmaci antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori.
E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea di Ricerca e il
Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’ membro del gruppo editoriale
della rivista European Journal of Cancer, Frontiers in Cancer Genetics e American Journal for Cancer Research. E'
autore di più di 150 articoli scientifici pubblicati su riviste internazionali.
Principali pubblicazioni

Polato F, Rusconi P, Zangrossi S, Morelli F, Boeri M, Musi A, Marchini S, Castiglioni V, Scanziani E, Torri V, Broggini M. DRAGO
(KIAA0247), a new DNA damage-responsive, p53-inducible gene that cooperates with p53 as oncosupprossor. J Natl Cancer Inst. 2014
Apr;106(4):dju053.
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Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M,
Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.. Erlotinib versus docetaxel as
second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled
trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8.
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Sabatino MA, Geroni C, Ganzinelli M, Ceruti R, Broggini M. Zebularine partially reverses GST methylation in prostate cancer cells and
restores sensitivity to the DNA minor groove binder brostallicin. Epigenetics. 2013 Jun;8(6):656-65.
Ricci F, Broggini M, Damia G. Revisiting ovarian cancer preclinical models: implications for a better management of the disease. Cancer
Treat Rev. 2013 Oct;39(6):561-8.
Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France DS, Broggini M.Breast Cancer-Derived Bone Metastasis Can Be Effectively Reduced through Specific
c-MET Inhibitor Tivantinib (ARQ 197) and shRNA c-MET Knockdown. Mol Cancer Ther. 2012 Jan;11(1):214-23.
Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of PI3K/mTOR inhibitors:
antitumor activity and molecular correlates. Cancer Res. 2011 Jul 1;71(13):4573-84
Luca Clivio si è laureato in Ingegneria Elettronica/Informatica presso il Politecnico di Milano nel 1996 e ottenuto un
Master in Evidence Based Medicine e Metodologia della Ricerca Sanitaria della Cochrane Collaboration presso
l'Università di Modena e Reggio Emilia nel 2006.
E' responsabile dal 2014 del Laboratorio di Informatica delle Scienze della Vita presso il Dipartimento di Oncologia
dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano.
Ha realizzato dal 1996 software per la raccolta dati di 150 tra clinical trials, registri e biobanche. Ad oggi tutti i clinical
trials promossi dai dipartimenti di Oncologia e Neuroscienze fin dall'anno 2000 funzionano su suo software.
Ha realizzato dal 1998 software per la gestione di Consensus Conference per la determinazione dell'appropriatezza di
pratiche biomediche con il metodo Delphi sviluppandolo presso la Rand Corporation di Delft in Olanda e gestito tramite
questo software decine di progetti in collaborazione con la Cochrane Collaboration e la Regione Emilia Romagna.
Si è occupato di implementazione di Cluster di Calcolo in collaborazione con l'Università di Aberdeen, Maastricht e
l'Inria di Rennes. Tutt'ora è responsabile del cluster di calcolo per la bioinformatica presso il Mario Negri di Milano.
Collabora con i Dipartimenti di Oncologia, Neuroscienze e Cardiovascolare per la gestione dei clinical trials, biobanche
e infrastrutture per la bioinformatica.
Principali pubblicazioni
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miRNA landscape in Stage I Epithelial Ovarian Cancer defines the histotype specificities. Enrica Calura, Robert Fruscio, Lara Paracchini, Eliana
Bignotti, Antonella Ravaggi, Paolo Martini, Gabriele SaleS, Luca Beltrame, Luca Clivio, Lorenzo Ceppi, Mariacristina Di Marino, Ilaria Fuso
Nerini, Laura Zanotti, Duccio Cavalieri, Giorgio Cattoretti, Patrizia Perego, Rodolfo Milani, Dionyssios Katsaros, Germana Tognon, Enrico
Sartori, Sergio Pecorelli, Costantino Mangioni, Maurizio D’Incalci, Chiara Romualdi, Sergio Marchini. Clin Clin Cancer Res. 2013 Aug
1;19(15):4114-4123.
The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian
cancer. Sergio Marchini, Elizabeth Poynor, Richard R Barakat, Luca Clivio, Michela Cinquini, Robert Fruscio, Luca Porcu, Cecilia Bussani,
Maurizio D’Incalci, Eugenio Erba, Michela Romano, Giorgio Cattoretti, Dionyssios Katsaros, Andrew Koff, Lucio Luzzatto. Clin Cancer Res.
2012 Aug 15;18(16):4313-24.
Resistance to platinum-based chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer. Sergio Marchini,
Robert Fruscio, Luca Clivio, Luca Beltrame, Luca Porcu, Ilaria Fuso Nerini, Duccio Cavalieri, Giovanna Chiorino, Giorgio Cattoretti, Costantino
Mangioni, Rodolfo Milani, Valter Torri, Chiara Romualdi, Alberto Zambelli, Michela Romano, Mauro Signorelli, Silvana di Giandomenico,
Maurizio D’Incalci. Eur J Cancer. 2012 Aug 13.
Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Sergio Marchini, Pietro Mariani, Giovanna Chiorino, Eleonora Marrazzo, Riccardo
Bonomi, Robert Fruscio, Luca Clivio, Annalisa Garbi, Valter Torri, Tiziana Dell’Anna, Giovanni Apolone, Massimo Broggini, and Maurizio
D’Incalci. Clin. Cancer Res 2008;14(23) 7850-7860.
Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2003 presso
l’Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open University di Londra.
Dopo un’esperienza di circa 10 anni nella direzione medica di alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo
dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006 è Capo del
Laboratorio di Ricerca Clinica (denominato fino al 2012 Laboratorio di Clinical Trials).
Dal 1998 è membro del Comitato Etico della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta (dal 2002 al 2013 in
qualità di vice-presidente).
Dal 1999 al 2006 è membro del Comitato Etico dell’Istituto Scientifico Eugenio Meda.
Dal 2002 al 2013 è membro del Comitato Etico dell’Azienda Ospedaliera San Paolo di Milano.
Dal 2004 al 2013 è membro del Comitato Etico dell’Azienda Ospedaliera Sant’Anna di Como (dal 2010 al 2013 in
qualità di presidente).
Dal 2010 al 2013 è stata membro del Comitato Etico dell’Azienda Ospedaliera della Valtellina e della Valchiavenna.
Dal 2011 è nel comitato editoriale di World Journal of Methodology.
Dal 2013 è Presidente del Comitato Etico dell’Ospedale Manzoni di Lecco.
Dal 2014 è Editore Associato di Endocrine.
Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici e la metodologia della ricerca clinica, con particolare
riferimento agli studi clinici in oncologia ed in oftalmologia; le revisioni sistematiche della letteratura medica e gli
aspetti metodologici dei test diagnostici. E' autrice di più di 100 articoli scientifici pubblicati su riviste internazionali.
Principali pubblicazioni:

Gregorc V, Novello S, Lazzari C, Barni S, Aieta M, Mencoboni M, Grossi F, De Pas T, de Marinis F, Bearz A, Floriani I, Torri V, Bulotta A,
Cattaneo A, Grigorieva J, Tsypin M, Roder J, Doglioni C, Levra MG, Petrelli F, Foti S, Viganò M, Bachi A, Roder H.
Predictive value of a proteomic signature in patients with non-small-cell lung cancer treated with second-line erlotinib or chemotherapy
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(PROSE): a biomarker-stratified, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21.
Bajetta E, Floriani I, Di Bartolomeo M, Labianca R, Falcone A, Di Costanzo F, Comella G, Amadori D, Pinto C, Carlomagno C, Nitti D,
Daniele B, Mini E, Poli D, Santoro A, Mosconi S, Casaretti R, Boni C, Pinotti G, Bidoli P, Landi L, Rosati G, Ravaioli A, Cantore M, Di Fabio
F, Aitini E, Marchet A; ITACA-S (Intergroup Trial of Adjuvant Chemotherapy in Adenocarcinoma of the Stomach Trial) Study
Group.Randomized trial on adjuvant treatment with FOLFIRI followed by docetaxel and cisplatin versus 5-fluorouracil and folinic acid for
radically resected gastric cancer. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1373-8.
Rulli E, Biagioli E, Riva I, Gambirasio G, De Simone I, Floriani I, Quaranta L. Efficacy and Safety of Trabeculectomy vs Nonpenetrating
Surgical Procedures: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Ophthalmol. 2013 Dec 1;131(12):1573-82.
D'Onofrio M, Biagioli E, Gerardi C, Canestrini S, Rulli E, Crosara S, De Robertis R, Floriani I. Diagnostic performance of contrast-enhanced
ultrasound (CEUS) and contrast-enhanced endoscopic ultrasound (ECEUS) for the differentiation of pancreatic lesions: a systematic review
and meta-analysis. Ultraschall Med. 2014 Dec;35(6):515-21.
Miglior S, Zeyen T, Hoffmann EM, Torri V, Rulli E, Floriani I, Poli D, Aliyeva S, Cunha-Vaz J, Pfeiffer N. Predictive value of heidelberg
retina tomograph parameters for the development of glaucoma in the European glaucoma prevention study. Am J Ophthalmol. 2015
Feb;159(2):265-276.e1.
Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove nel 1994 si è
specializzata in Farmacologia. Ricercatore presso il Cancer Metastasis and Treatment Laboratory, NCI-FCRDC,
Frederick, Maryland (1981-1983), Ph.D nel 1983, Professore Assistente presso il Department of Cell Biology
dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas (1983 al 1985). Dal 1986 è Capo del
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali all’Istituo di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.
Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Pisa (1999-2010) e dell’Università di Brescia
(2007-2010) e membro del Collegio dei Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Tossicologia Molecolare e
Cellulare presso l’Università di Siena (2004-2010). Dal 2012 è membro del Consiglio di Amministrazione
dell’Università di Trento. E’ stata Consulente scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental
Therapeutics Program di Bethesda, USA (1998-2006) e membro del Comitato Esecutivo del SENDO (South Europe
New Drug Development Office,1988-2012).
E’stata nel Direttivo (1994-204) e Presidente (2005-2007) della Società Italiana di Cancerologia, membro del Comitato
Esecutivo dell’European Association for Cancer Research (2008-2012) e nel Direttivo della International Metastasis
Research Society (2000-2004). Dal 2008 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione Pezcoller.
Nel 1996 è stata Honorary Research Fellow and Visiting Professor presso la Division of Oncology, Richard Dimble
Department of Cancer/ICRF, London, UK. Nel 2003 ha ricevuto il premio alla carriera dalla Lega Italiana contro i
Tumori e nel 2012 la lettura “Giorgio Prodi” dalla Società Italiana di Cancerologia.
E’ nel comitato editoriale di riviste scientifiche internazionali. E’ autore di più di 200 articoli scientifici su giornali
“peer reviewer” e di numerosi testi in libri di biologia e terapia del cancro. E’ stata invitata come relatrice a numerosi
congressi nazionali e internazionali.
Principali pubblicazioni

Decio A., Taraboletti G., Patton V., Alzani R., Perego P., Fruscio R., Jürgensmeier J.M., Giavazzi R., Belotti D. Vascular Endothelial Growth
Factor C promotes ovarian carcinoma progression through paracrine and autocrine mechanisms. The American Journal of Pathology
184(4):1050-61, 2014.

Ricci R., Bizzaro F., Cesca M., Guffanti F., Ganzinelli M., Decio A., Ghilardi C., Perego P., Fruscio R., Buda A., Milani R., Ostano P., Chiorino
G., Bani M.R., Damia G., Giavazzi R. A platform of patient-derived tumor xenografts (EOC-xenografts) to recapitulate the clinicopathology and
genetic alterations of ovarian cancer. Cancer Res. 74(23):6980-90, 2014.

Rovida A, Castiglioni V, Decio A, Scarlato V, Scanziani E, Giavazzi R, Cesca M. Chemotherapy counteracts metastatic dissemination induced
by antiangiogenic treatment in mice. Molecular Cancer Therapeutics 2013 12(10):2237-47.

Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M, Trachsel E, Kosmehl
H, Bani MR, Neri D, Giavazzi R. Paclitaxel enhances the therapeutic efficacy of the F8-IL2 immunocytokine to EDA-fibronectin positive
metastatic human melanoma xenografts. Cancer Res 2012 72 :1814-1824

Oliva P, Decio A, Castiglioni V, Bassi A, Pesenti E, Cesca M, Scanziani E, Belotti D, Giavazzi R. Cisplatin plus paclitaxel and maintenance of
bevacizumab on tumor progression, dissemination, and survival of ovarian carcinoma xenograft models. British Journal of Cancer 2012 107 :
360-369

Borgia B., Rösli C., Fugmann T., Schliemann C., Cesca M., Neri D., Giavazzi R. A proteomic approach for the identification of vascular
markers of liver metastasis. Cancer Research, 70(1):309-18, 2010.
Rosanna Piccirillo si è laureata in Biotecnologie Mediche con lode all'Università di Milano nel 2001 con una tesi in
oncologia sperimentale presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, nel laboratorio della Prof.ssa Sylvie Mènard.
Nel 2006 ha conseguito il doppio titolo di Dottorato italiano ed International PhD in Cellular and Molecular Biology
presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e la Open University di Londra con una tesi sperimentale sul
traffico e lo smistamento intracellulare delle proteine in una malattia genetica umana (l’Albinismo Oculare di tipo 1),
presso il laboratorio della Prof.ssa Schiaffino.
Nel 2006 il suo originale lavoro di ricerca le è valso il prestigioso Premio Sapio Junior per la Ricerca Italiana
(http://www.premiosapio.it/2011/pagine/dynamic_art.php?id=6&table_name=2012_edizioni).
Durante il 2007, ha lavorato come Visiting Assistant Researcher nel Dipartimento di Genetica Umana dell’ Università
della California, Los Angeles, USA (UCLA) presso il laboratorio del Prof. Esteban dell’Angelica dove ha acquisito
nuove competenze in biochimica.
Dal 2007 al 2012, ha svolto attività di ricerca come Postdoctoral Fellow presso il Dipartimento di Biologia Cellulare di
Harvard Medical School in Boston, USA, nel laboratorio del Prof. Alfred L. Goldberg, specializzandosi nella
degradazione delle proteine durante le malattie neurodegenerative e l’atrofia muscolare.
Dal marzo del 2012 è capo del Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up presso il Dipartimento di Oncologia
dell'Istituto Mario Negri, dove è interessata a identificare nuovi bersagli terapeutici coinvolti nel letale depauperamento
muscolare durante la crescita tumorale.
Principali pubblicazioni

F. Pretto, C. Ghilardi, M. Moschetta, A. Bassi, A. Rovida, V. Scarlato, L. Talamini, F. Fiordaliso, C. Bisighini, G. Damia, M.R. Bani, R.
Piccirillo, R. Giavazzi (2014) Sunitinib prevents cachexia and prolongs survival of mice bearing renal cancer by restraining STAT3 and MuRF1 activation in muscle. Oncotarget. 2014 Nov 15.

F. Demontis, R. Piccirillo, A.L. Goldberg, N. Perrimon (2013). Mechanisms of skeletal muscle aging: insights from Drosophila and mammalian
models. Dis Model Mech. 2013 Nov;6(6):1339-52.

R. Piccirillo, F. Demontis, A.L. Goldberg, N. Perrimon (2013). Mechanisms of muscle growth and atrophy in mammals and Drosophila. Dev
Dyn. 2014 Feb;243(2):201-15.

F. Demontis, R. Piccirillo, A. L. Goldberg and N. Perrimon (2013). The influence of skeletal muscle on systemic aging and lifespan. Aging Cell.
2013 Dec;12(6):943-9.

R. Piccirillo and A. L. Goldberg (2012). The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and the accelerated degradation of muscle proteins.
EMBO J. 31(15):3334-50.

R. Piccirillo, I. Palmisano, G. Innamorati, P. Bagnato, D. Altimare, M.V. Schiaffino (2006). An unconventional dileucine-based motif and a
novel cytosolic motif are required for the lysosomal and melanosomal targeting of OA1. J Cell Sci. 119: 2003-2014.
Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in Oncologia Medica
nel 1989 all’università di Milano .
Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988 Specializzazione in
Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in Oncologia Medica, Università di
Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI,
Bethesda , MD (USA)
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle sperimentazioni cliniche
controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti metodologici sulla valutazione dei test
diagnostici
Ruolo attuale: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica.
Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale Policlinco,
Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del laboratorio di Epidemiologia
Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer
Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994: Capo dell’unità di biometria del laboratorio di
Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri, Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano;
2001: Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica Oncologica 2006: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove
strategie farmacologiche. Membro del Consiglio Direttivo Nazionale della Società Italiana di Oncologia Medica. 2011:
Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Ha partecipato a vari Independent data monitoring committee di studi clinici internazionali in particolare nel carcinoma
dell’ovaio e del polmone.
È co-autore di oltre 200 articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewer” e 5 capitoli di libri scientifici per la
didattica riguardanti la metodologia della ricerca clinica su trattamenti terapeutici e test diagnostici.
Principali pubblicazioni

Taverna G, Tidu L, Grizzi F, Torri V, Mandressi A, Sardella P, La Torre G, Cocciolone G, Seveso M, Giusti G, Hurle R, Santoro A, Graziotti
P. Olfactory System of Highly Trained Dogs Detects Prostate Cancer in Urine Samples. J Urol. 2014 Sep 28. pii: S0022-5347(14)04573-X.

Gregorc V, Novello S, Lazzari C, Barni S, Aieta M, Mencoboni M, Grossi F, De Pas T, de Marinis F, Bearz A, Floriani I, Torri V, Bulotta A,
Cattaneo A, Grigorieva J, Tsypin M, Roder J, Doglioni C, Levra MG, Petrelli F, Foti S, Viganò M, Bachi A, Roder H. Predictive value of a
proteomic signature in patients with non-small-cell lung cancer treated with second-line erlotinib or chemotherapy (PROSE): a biomarkerstratified, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21.

Polato F, Rusconi P, Zangrossi S, Morelli F, Boeri M, Musi A, Marchini S, Castiglioni V, Scanziani E, Torri V, Broggini M. DRAGO
(KIAA0247), a new DNA damage-responsive, p53-inducible gene that cooperates with p53 as oncosuppressor. [Corrected]. J Natl Cancer Inst.
2014 Apr;106(4):dju053

Cazzaniga ME, Torri V, Villa F, Giuntini N, Riva F, Zeppellini A, Cortinovis D, Bidoli P. Efficacy and Safety of the All-Oral Schedule of
Metronomic Vinorelbine and Capecitabine in Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Patients: The Phase I-II VICTOR-1 Study. Int J
Breast Cancer. 2014;2014:769790

Bramati A, Girelli S, Torri V, Farina G, Galfrascoli E, Piva S, Moretti A, Dazzani MC, Sburlati P, La Verde NM. Efficacy of biological agents
in metastatic triple-negative breast cancer. Cancer Treat Rev. 2014 Jun;40(5):605-13
Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e nel 1990 ha
ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in Ricerca Farmacologica nel
1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia) e in Ricerca Biomedica nel 1993
(Consorzio Mario Negri Sud e Regione Abruzzo), nel 2005 ha conseguito il titolo PhD della Open University (UK).
Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice (Post Doctoral Fellow) presso il Sunnybrook Health Science Center, Cancer
Research Division, Università di Toronto, Canada e tra il 2000 e il 2001 ricercatrice scientifica (visiting scientist)
presso l’Advance Technology Centre del National Cancer Institute (ATC-NCI), National Institute of Health (NIH),
USA.
Dal 1996 ha lavorato come ricercatore borsista nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2004 è capo dell’Unità di Terapia Antitumorale e Molecolare. È
Scientific Manager di STROMA e di ADAMANT, due progetti condotti nell’ambito del 6°e 7° Programma Quadro
della Commissione Europea. E’ membro dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European
Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area degli studi molecolari e della biologia dei tumori, dell’ efficacia di
approcci terapeutici innovativi in ambito preclinico; in particolare la biologia delle cellule endoteliali per capire il
ruolo dell’endotelio/vascolatura nella progressione maligna e nella risposta ai farmaci antitumorali. E’ co-autore di 38
articoli scientifici pubblicati su giornali “peer reviewed”, di 2 capitoli e di 73 riassunti, 17 dei quali selezionati per la
presentazione orale a congressi internazionali.
Principali pubblicazioni

Ricci F., Bizzaro F., Cesca M., Guffanti F., Ganzinelli M,. Decio A., Ghilardi C,. Perego P., Fruscio R., Buda A,. Milani R., Ostano P.,
Chiorino G., Bani M.R., Damia G., Giavazzi R. Patient-derived ovarian tumor xenografts recapitulate human clinicopathology and genetic
alterations. Cancer Res. 74:6980-90, 2014.

Borsotti P., Ghilardi C., Ostano P., Silini A., Dossi R., Pinessi D., Foglieni C., Scatolini M., Lacal P.M., Ferrari R., Moscatelli D., Sangalli F.,
D'Atri S., Giavazzi R., Bani M.R., Chiorino G., Taraboletti G. Thrombospondin-1 is part of a Slug-independent motility and metastatic
program in cutaneous melanoma, in association with VEGFR-1 and FGF-2. Pigment Cell Melanoma Res. 28:73-81, 2014.

Moschetta M., Pretto F., Berndt A., Galler K., Richter P., Bassi A., Oliva P., Micotti E., Valbusa G., Schwager K., Kaspar M., Trachsel E.,
Kosmehl H., Bani M.R., Neri D., Giavazzi R. Paclitaxel enhances therapeutic efficacy of the F8-IL2 immunocytokine to EDA-fibronectinpositive metastatic human melanoma xenografts. Cancer Res. 72:1814-24, 2012.

Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani M. Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5)
protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor's proangiogenic microenvironment. Cellular and Molecular
Life Sciences, 69:1167-1178, 2012

Silini A., Ghilardi C., Ardinghi C., Bernasconi S., Carraro F., Naldini A., Bani M.R., Giavazzi R. Protease-activated receptor-1 (PAR-1)
promotes the motility of human melanomas and is associated to their metastatic phenotype. Clinical Experimental Metastasis, 27 (1) : 43-53,
2010

Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through gene expression profiling
of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008.
Michela Cinquini si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale presso l'Università degli Studi di Milano
Bicocca (2005) e ha ottenuto il titolo di specialista in Ricerche farmacologiche presso l’Istituto ‘Mario Negri’ di Milano
(2008).
Ha lavorato come borsista nel Laboratorio per lo Sviluppo di nuove Strategie Farmacologiche dell’Istituto Mario Negri,
Dall’ottobre del 2009 a maggio 2010 ha lavorato come Fellow presso il Centre for Statistics in Medicine - Oxford, UK
(Supervisor Doctor Altman DG)
Da giugno 2010 lavora nel laboratorio di Metodologia per la ricerca biomedica e da maggio 2012 è capo dell’unità di
Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida.
Dal 2006 è docente in vari corsi teorico-pratici, di perfezionamento e master in metodologia della ricerca clinica e delle
revisioni sistematiche, presso l’Università di Ferrara e l’Università di Parma, con lezioni relative alla metodologia degli
studi clinici e delle revisioni sistematiche; dal 2010 è docente nel “Corso di perfezionamento in revisioni sistematiche”
dell’Università degli studi di Milano presso l’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri;
Dal 2008 è membro del Centro Cochrane Italiano.
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia delle revisioni sistematiche e meta-analisi di efficacia e
diagnostiche; valutazione secondo il metodo GRADE della qualità delle evidenze scientifiche in ambito oncologico.
Principali pubblicazioni

Haspinger ER, Agustoni F, Torri V, Gelsomino F, Platania M, Zilembo N, Gallucci R, Garassino MC, Cinquini M. Is there evidence for
different effects among EGFR-TKIs? Systematic review and meta-analysis of EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) versus chemotherapy as
first-line treatment for patients harboring EGFR mutations. Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Nov 22. pii: S1040-8428(14)00189-9. doi:
10.1016/j.critrevonc.2014.11.005. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 25523487.

Haspinger ER, Garassino MC, Torri V, Cinquini M, De Braud F, Gelsomino F. Do we really need another epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase inhibitori in first-line treatment for patients with non-small-cell lung cancer and EGFR mutations? J Clin Oncol. 2014 Mar
10;32(8):859-63. doi: 10.1200/JCO.2013.52.8794. Epub 2014 Feb 3. PubMed PMID: 24493720.

Marchini S, Poynor E, Barakat RR, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E, Romano M, Cattoretti G,
Katsaros D, Koff A, Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its overexpression correlates strongly with the
clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2012 Aug 15;18(16):4313-24. Epub 2012 Jun 25. PubMed PMID: 22733541

Banzi R, Cinquini M, Liberati A, Moschetti I, Pecoraro V, Tagliabue L, Moja L.Speed of updating online evidence based point of care
summaries: prospective cohort analysis. BMJ. 2011 Sep 23;343:d5856

Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, Rossi A, La Verde N, Bramati A, Moretti A, Manazza A, Damia G, Torri V, Muserra G, Farina G,
Garassino MC; ORION Collaborative Group. Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a systematic review and metaanalysis. Dig Liver Dis. 2011 Apr;43(4):286-94.

Rossi A., Garassino MC., Cinquini M., Sburlati P., Borgonovo K., La Verde N., Farina G. and Torri V. Maintenance or consolidation therapy
in Small Cell Lung Cancer (SCLC) with non chemotherapic agents: a systematic overview. Lung Cancer. 2010 Nov;70(2):119-28
Oscar Corli si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1974 presso l’Università degli Studi di Milano e si è specializzato
in Anestesiologia e Rianimazione nel 1977.
Dal giugno 1975 al gennaio 2008 in servizio c/o l’Ospedale V. Buzzi di Milano e quindi presso l’A.O. Istituti Clinici di
Perfezionamento, in qualità di dirigente medico responsabile della U.O. Cure Palliative.
Socio fondatore della S.I.C.P. ( Società Italiana di Cure Palliative), poi segretario nazionale dal 1986 al 1994, poi
presidente nazionale della S.I.C.P. dal 1994 al 1997.
Socio fondatore della E.A.P.C. (European Association for Palliative Care); socio fondatore della S.I.M.P.A. (Scuola
Italiana di Medicina e Cure Palliative)
Docente in Terapia del dolore e Medicina Palliativa presso l’Università di Milano, di Verona e Sapienza di Roma (corsi
master in medicina palliativa).Coordinatore dei moduli relativi al dolore e ai sintomi nel master in Cure palliative
(UNIMI); professore presso la scuola di specialità in medicina interna (UNIMI).
Membro della Commissione oncologica nazionale (Ministero Salute) nel 1995-96
Membro della C.U.F. (Ministero Salute), gruppo “Terapia del dolore” (1999-2001)
Membro della Commissione per le Cure Palliative (Regione Lombardia) nel 1997-98
Membro della commissione “Terapia del dolore” – Dipartimento dei Medicinali e della Farmacovigilanza (decreto
ministeriale 24.03.2003) e coordinatore nazionale della stessa commissione presso l’AIFA dal gennaio 2004;
confermato al coordinamento in data 6 luglio 2005 fino al 2006.
Membro della Commissione “Terapia del dolore, cure palliative e dignità del fine vita” - Ministero della Salute – nel
dicembre 2006 -2007
Editor dell’ Osservatorio Italiano Cure Palliative (www.oicp.org)
Onorificenza da parte del comune di Milano (Ambrogino) per attività professionali; alta onorificenza da parte della
Università di Verona (per attività formative); onorificenza da parte del Presidente della Repubblica italiana (per
l’attività svolta come Presidente del comitato scientifico del XIV congresso nazionale della Società Italiana Cure
Palliative).
Principali pubblicazioni:
 Deandrea S, Corli O, Consonni D, Villani W, Greco MT, Apolone G. Prevalence of Breakthrough Cancer Pain: A Systematic Review and a
Pooled Analysis of Published Literature. J Pain Symptom Manage 2014; 47: 57-75.
 Greco MT, Roberto A, Corli O, Deandrea S, Bandieri E, Cavuto S, Apolone G. Quality of cancer pain management: an update ofa systematic
review of undertreatment of patients with cancer. J Clin Oncol. 2014 Dec 20;32(36):4149-4154.
 Corli O, Roberto A, Greco MT, Montanari M. Assessing the response to opioids in cancer patients: a methodological proposal and the results.
Support Care Cancer. 2014 Dec 5. [Epub ahead of print] PMID: 25475736
 Corli O, Montanari M, Greco MT, Brunelli C, Kaasa S, Caraceni A, Apolone G. How to evaluate the effect of pain treatments in cancer patients:
Results from a longitudinal outcomes and endpoint Italian cohort study. Eur J Pain. 2012; 17: 858-866.
 Knudsen AK, Brunelli C, Klepstad P, Aass N, Apolone G, Corli O, Montanari M, Caraceni A, Kaasa S. Which domains should be included in a
cancer pain classification system? Analyses of longitudinal data. Pain. 2012 Mar; 153(3): 696-703.
 Apolone G, Corli O, Caraceni A, Negri E, Deandrea S, Montanari M, Greco MT; Cancer Pain Outcome Research Study Group (CPOR SG)
Investigators. Pattern and quality of care of cancer pain management. Results from the Cancer Pain Outcome Research Study Group. Br J Cancer.
2009 May 19; 100(10): 1566-74.
Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano nel 1985. Si è specializzata in
Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri e in oncologia all’Università di Milano nel 1989.
Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA. Ha lavorato
come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e dall’aprile 2003 è capo
dell’Unità di Riparazione del DNA. Dal 1992 al 1995 è stata consulente della Segreteria Generale del Progetto
Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica".
Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer.
Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare e composti
naturali.
Principali pubblicazioni

Chilà R, Basana A, Lupi M, Guffanti F, Gaudio E, Rinaldi A, Cascione L, Restelli V, Tarantelli C, Bertoni F, Damia G, Carrassa L.
Combined inhibition of Chk1 and Wee1 as a new therapeutic strategy for mantle cell lymphoma. Oncotarget. 2014 Oct 25. [Epub ahead of
print] PubMed PMID: 25428911.

Ricci F, Bizzaro F, Cesca M, Guffanti F, Ganzinelli M, Decio A, Ghilardi C, Perego P, Fruscio R, Buda A, Milani R, Ostano P, Chiorino
G, Bani MR, Damia G, Giavazzi R. Patient-derived ovarian tumor xenografts recapitulate human clinicopathology and genetic alterations.
Cancer Res. 2014 Dec 1;74(23):6980-90. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0274. Epub 2014 Oct 10. PubMed PMID: 25304260.

Damia G, Garattini S. The pharmacological point of view of resistance to therapy in tumors. Cancer Treat Rev. 2014 Sep;40(8):909-16.
doi: 10.1016/j.ctrv.2014.05.008. Epub 2014 Jun 9. Review. PubMed PMID: 24969326.

Ricci F, Broggini M, Damia G. Revisiting ovarian cancer preclinical models: Implications for a better management of the disease. Cancer
Treat Rev. 2013 Oct;39(6):561-8

Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro SA, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R,
Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advanced-stage triple-negative
breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther. 2013 Feb;12(2):131-40.
Eugenio Erba è laureato in Analisi Chimico Biologiche. Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di Chemioterapia
Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di Citometria a Flusso del Dipartimento di
Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve periodo il Dipartimento di
Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è docente nel Corso di Perfezionamento in
Citometria a Flusso dell'Università degli studi di Milano e dal 1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi TeoricoPratici organizzati da Società, Enti e Università italiane. E' socio fondatore del GIC (Società Italiana di Citometria) di
cui è stato Presidente negli anni 1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società.
La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività antitumorale ed
in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche multiparametriche di citometria
a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle misure citometriche con particolare riferimento
alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività proliferativa nel GIC.
Principali pubblicazioni

Germano G., Frapolli R., Belgiovine C., Anselmo A., Pesce S., Liguori M., Erba E., Uboldi S., Zucchetti M., Pasqualini F., Nebuloni M., Van
Rooijen N., Mortarini R., Beltrame L., Marchini S., Fuso Nerini I., Sanfilippo R., Casali P.G., Pilotti S., Anichini A., Mantovani A., D’Incalci
M., Allavena P. Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin. Cancer Cell, 23(2): 249-262 (2013).

Urru S.A.M., Veglianese P., De Luigi A., Fumagalli E., Erba E., Gonella Diaza R., Carrà A., Davoli E., Borsello T., Forloni G., Pengo N.,
Monzani E., Cascio P., Cenci S., Sitia R., Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome activity in single cells. J.Med.Chem.,
53: 7452-7460 (2010).

Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P., Gronchi A., Virdis E.,
Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A., D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and antiinflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells. Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010).

C. Forni, M Minuzzo, E. Virdis, E. Tamburini, M. Simone, M. Tavecchio, E. Erba, F. Grosso, A. Gronchi, P.Aman, P. Casali, M. D’Incalci, S.
Pilotti , R. Mantovani. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol. Ca. Ther. 8(2), 449-57, 2009

E. Marrazzo, S. Marchini, M. Tavecchio, T. Alberio, S. Previdi, E. Erba, V. Rotter, M. Broggini
The expression of the Np73isoform of p73 leads to tetraploidy. Eur J Ca 45, 443-53, 2009

M.Tavecchio, M. Simone, E.Erba, I. Chiolo, G. Liberi, M. Foiani, M. D’Incalci, G. Damia. Role of homologous recombination in trabectedininduced DNA damage. Eur. J. Ca 44:609-618 (2008)
Roldano Fossati si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 si è
specializzato con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 in Statistica Sanitaria, Università di Milano.
Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, responsabile dell’Unità di Oncologia e Ginecologia
nel Laboratorio di Ricerca Clinica.
Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici controllati in
oncologia; revisione sistematica della letteratura medica.
Principali pubblicazioni

Panici PB, Basile S, Salerno MG, Di Donato V, Marchetti C, Perniola G, Palagiano A, Perutelli A, Maneschi F, Lissoni AA, Signorelli M,
Scambia G, Tateo S, Mangili G, Katsaros D, Campagnutta E, Donadello N, Greggi S, Melpignano M, Raspagliesi F, Cormio G, Grassi R,
Franchi M, Giannarelli D, Fossati R, Torri V, Crocè C, Mangioni C. Secondary analyses from a randomized clinical trial: age as the key
prognostic factor in endometrial carcinoma.. Am J Obstet Gynecol. 2013 Dec 18. pii: S0002-9378(13)02236-9. doi:
10.1016/j.ajog.2013.12.025.

Dell' Anna T, Signorelli M, Benedetti-Panici P, Maggioni A, Fossati R, Fruscio R, Milani R, Bocciolone L, Buda A, Mangioni C, Scambia G,
Angioli R, Campagnutta E, Grassi R, Landoni F. Systematic lymphadenectomy in ovarian cancer at second-look surgery: a randomised clinical
trial. Br J Cancer. 2012 Aug 21;107(5):785-92.

Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren C, Rosenberg P, Boman K,
Tholander B, Scambia G, Reed N, Cormio G, Tognon G, Clarke J, Sawicki T, Zola P, Kristensen G. Sequential adjuvant chemotherapy and
radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2422-31. Epub 2010 Jul 7.

Signorelli M, Lissoni AA, Cormio G, Katsaros D, Pellegrino A, Selvaggi L, Ghezzi F, Scambia G, Zola P, Grassi R, Milani R, Giannice R,
Caspani G, Mangioni C, Floriani I, Rulli E, Fossati R. Modified Radical Hysterectomy Versus Extrafascial Hysterectomy in the Treatment of
Stage I Endometrial Cancer: Results From the ILIADE Randomized Study. Ann Surg Oncol. 2009 Oct 16

Andrea Alberto Lissoni, Nicoletta Colombo, Antonio Pellegrino, Gabriella Parma, Paolo Zola, Dionyssios Katsaros, Stefania Chiari,
Alessandro Buda, Fabio Landoni, Michele Peiretti, Tiziana Dell’Anna, Robert Fruscio, Mauro Signorelli, Roberto Grassi, Irene Floriani,
Roldano Fossati , Valter Torri, Eliana Rulli. A phase II, randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing a three-drug combination of
paclitaxel, ifosfamide and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and cisplatin (TP) followed by radical surgery in patients with locally advanced
squamous cell cervical carcinoma: the Snap-02 Italian Collaborative Study. Annals of Oncology, 20:660-665;2009

Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial comparing cisplatin,
paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced epithelial ovarian cancer: long-term survival
analysis. Br J Cancer. 2008 Feb 5
Roberta Frapolli si è laureata con lode in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche all’Università di Milano nel 2000 e ha
ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Farmacista nel 2002. Nel 2003 si è specializzata in Ricerche
Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. Ricercatrice dal 2004 al 2005 nel
Laboratorio di Farmacocinetica e Metabolismo presso Prassis, Istituto di Ricerche sigma-tau. Dal 2005 è ricercatrice nel
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 2013 è capo
dell’Unità di Terapia Sperimentale Preclinica.






I suoi interessi scientifici, principalmente nel campo dei sarcomi , includono lo studio del profilo di attività antitumorale e farmacocinetico di
nuovi composti e nuove combinazioni e lo sviluppo di modelli preclinici. Dossi R, Frapolli R, Di Giandomenico S, Paracchini L, Bozzi F, Brich
S, Castiglioni V, Borsotti P, Belotti D, Uboldi S, Sanfilippo R, Erba E, Giavazzi R, Marchini S, Pilotti S, D'Incalci M, Taraboletti G.
Antiangiogenic activity of trabectedin in myxoid liposarcoma: involvement of host TIMP-1 and TIMP-2 and tumor thrombospondin-1. Int J
Cancer. 2015 Feb 1;136(3):721-9.
Di Giandomenico S, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Licandro S A, Marchini S, Beltrame L, Brich S, Mauro V, Tamborini E, Pilotti S, Casali P,
Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Mantovani R, Gatta R, Galmarini C M, Sousa-Faro J M F, D'Incalci M. Mode of action of trabectedin in
myxoid liposarcomas. Oncogene 2013 E-pub
D'Incalci M, Frapolli R, Germano G, Allavena P. New activities for the anti-tumor agent trabectedin: taking two birds with one stone.
Oncotarget 2013 4 : 496-497
Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen
N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali P G, Pilotti S, Galmarini C M, Anichini A, Mantovani A, D'Incalci
M, Allavena P. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin. Cancer Cell 2013 23 : 249-262
Germano G, Frapolli R, Simone M, Tavecchio M, Erba E, Pesce S, Pasqualini F, Grosso F, Sanfilippo R, Casali P, Gronchi A, Virdis E,
Tarantino E, Pilotti S, Greco A, Nebuloni M, Galmarini C M, Tercero J C, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena P. Antitumor and antiinflammatory effects of trabectedin on human mixoid liposarcoma cells. Cancer Res 2010 70 : 2235-2244
Frapolli R, Tamborini E, Virdis E, Bello E, Tarantino E, Marchini S, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Tercero J C, Peloso G, Casali P, Pilotti
S, D'Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and pharmacologic features of human tumors. Clin
Cancer Res 2010 16 : 4958-4967
Lital Hollander ha conseguito la sua Laurea in Scienze Mediche presso la Facoltà di Medicina della Hebrew
University di Gerusalemme in Israele, un Master in Ricerca Clinica presso la Facoltà Statale di Medicina di Milano,
Italia e una laurea in sanità pubblica alla University of Liverpool.
E’ stata coinvolta nella ricerca su HIV e sulla salute riproduttiva nelle persone con HIV, fin dal 1994, dirigendo
programmi di ricerca Italiani, della comunità europea e del governo federale americano (CDC). In parallelo si è dedicata
ad attività di promozione della salute, advocacy e policy mirati al miglioramento del coinvolgimento del paziente e
della comunità nei temi della salute e del diritto alle cure. Collabora con il dipartimento di Oncologia dell’Istituto dal
2006 e, dal 2013 ne dirige l’unità di disegno e pianificazione della ricerca. Le sue aree d’interesse comprendono:
Metodologia della ricerca clinica e sua applicazione nel disegno degli studi e degli strumenti della ricerca; Misure di
esposizione e outcome rari in oncologia e loro applicazione a popolazioni vulnerabili; Uso dell’evidence base
nell’ambito regolatorio e delle politiche sanitarie; Management e riforma di sistemi dinamici e complessi con
particolare attenzione all’ambito accademico e sanitario.
Principali pubblicazioni

Semprini AE, Macaluso M, Hollander L, et al. Safe conception for HIV-discordant couples: insemination with processed semen from the
HIVinfected partner. Am J Obstet Gynecol 2013;208:402.e1-402.e9.

Bujan L, Gilling-Smith C, Hollander L, et al. Lack of clinical and scientific evidence to justify the systematic use of ICSI in HIVserodiscordant couples wishing to conceive where the male partner is infected. Fertil Steril. 2009 Mar;91(3):e1-2

Semprini AE, Hollander L, Vucetich A, Gilling-Smith C. Infertility treatment for HIV-positive women. Women’s Health 2008; 4(4):369-382

Sunderam S, Hollander L, Macaluso M et al. , Safe Conception for HIV Discordant Couples through Sperm-Washing: Experience and
Perceptions of Patients in Milan, Italy. Reproductive Health Matters 2008;16(31):211–219

Bujan L, Hollander L, Coudert M et al. Safety and efficacy of sperm washing in HIV-1-serodiscordant couples where the male is infected:
results from the European CREAThE network. AIDS 2007; 21:1909–1914
Marlen Victoria Llerena Mesa si è laureata in Scienze Farmaceutiche nel 1993 presso l’Università dell'Avana, Cuba.
Nel 2003 consegue il Certificato Lead Auditor secondo ISO 9000-2000 presso l'Istituto Ricerca della
Standardizzazione, L'Avana, Cuba. Nel 2005 e nel 2006 ottiene i titoli di Master in Scienze Farmacologiche ed il titolo
di Master in Clinical Trials, rispettivamente. Dal 1 Aprile 2012 è stata nominata Capo dell’Unità di Assicurazione della
Qualità. Le principali aree di interesse sono controllo, vigilanza e miglioramento del sistema di assicurazione della
qualità, approvazione delle procedure operative standard (SOPs) e sviluppo di un sistema di documentazione adeguato
per assicurare la tracciabilità di tutte le attività in conformità alle Norme di buona pratica clinica e alle normative.
Principali pubblicazioni:

Llerena Mesa M, Biagioli E. Importanza della assicurazione della qualità negli studi clinici. Medical Oncology Progress & Perspectives 2012 ;
Update 41 : 13-16.

Álvarez S, Rodríguez O, Llerena M. Unidad de Calidad: desarrollo e importancia para el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos.
Revista Cubana de Farmacia 2010:44(Suplemento Especial 2).

Llerena M, Rodríguez O, Marrero M, Jiménez G, Pérez B. Metodología utilizada para evaluar la calidad de los informes finales de ensayos
clínicos
conducidos
por
el
CENCEC
(poster). Revista
Electrónica
MEDISAN
2005;9(4). Disponible
en:
http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol9_4_05/san08405.htm.

Llerena M, Pérez A, Rodríguez O, Pérez B, Álvarez S. Cómo se asegura la calidad de los Ensayos Clínicos en el CENCEC (comunicación
oral). Revista Electrónica MEDISAN 2005;9(4). Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol9_4_05/san04405.htm

Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S. Necesidad de información sobre Gestión de Calidad: programa de entrenamiento. Revista
Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1): 443-446.

Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S . Plegable, herramienta para comunicar información sobre Gestión de la Calidad. Revista
Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1):439-442.
Mirko Marabese si è laureato in Scienze Biologiche nel 2001 presso l’Università degli Studi di Milano e nel 2002 ha
ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in Ricerca Farmacologica nel
2004 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri) nel 2005 ha conseguito il titolo PhD presso la Open University
(UK).
Dal 2001 ha lavorato come ricercatore nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare presso l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2011 è capo dell’Unità di Genetica Molecolare. Dal 2003 al 2004 è stato visiting
fellow presso il laboratorio Apoptosis & Cancer del Medical Research Council (MRC) Toxicology Unit di Leicester
(UK).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area della ricerca traslazionale collegata a studi clinici per caratterizzare da
un punto di vista molecolare tumori umani e determinare il ruolo di alterazioni geniche nella risposta al trattamento con
chemioterapici. Negli ultimi , grazie anche a fruttuose collaborazioni con clinici di diversi ospedali, ha focalizzato le
sue ricerche sul tumore del polmone non a piccole cellule e più nel dettaglio sta mettendo a punto una strategia per
bypassare la resistenza alla chemioterapia dei tumori KRAS mutati che rappresentano circa il 25% di tutti i tumori
polmonari. Allo stesso tempo, il gruppo di ricerca, sta affrontando la problematica della resistenza acquisita dopo
trattamento chemioterapico anche nel tumore polmonare a piccole cellule.
Principali pubblicazioni

Caiola E, Broggini M, Marabese M. Genetic markers for prediction of treatment outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. 2014
Oct;14(5):401-10. doi: 10.1038/tpj.2014.32. Epub 2014 Jul 8. PubMed PMID: 25001881.

Brunelli L, Caiola E, Marabese M, Broggini M, Pastorelli R. Capturing the metabolomic diversity of KRAS mutants in non-small-cell lung
cancer cells. Oncotarget. 2014 Jul 15;5(13):4722-31. PubMed PMID: 24952473; PubMed Central.

Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M,
Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.Erlotinib versus docetaxel as
second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled
trial.Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8.

Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in ovarian cancer.
Am J Cancer Res. 2012;2(3):298-308.

Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K-Ras mutations could
affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):235-7.

Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene polymorphisms and
therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. Dec 13. 2011.
Sergio Marchini si è laureato con lode in Biologia presso l’Università degli Studi di Milano nell’ anno Accademico
1993-1994 e specializzato in Farmacologia presso l’università degli Studi di Pavia, nell’anno accademico 1997-2000.
Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra nell’anno accademico 2002-2003. Nel 1998 ha
lavorato presso il “Maternity Hospital” Birmingham U.K. e nel 2002 presso il Massachussets General Hospital, Boston
US.
E’ responsabile dal 2011 dell’Unità di Genomica Traslazionale, presso il Laboratorio di Farmacologia Antitumorale,
Dipartimento di Oncologia, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano.
Vincitore del premio "MIGLIORI POSTERS SIC", XIII Riunione Nazionale di Oncologia Sperimentale e Clinica
(Verona, 15-18 ottobre 1995), sessione di Chemioterapia e Terapie Sperimentali. Vincitore per l’anno 2001 del primo
premio per giovani ricercatori, bandito dalla Associazione Italiana di Colture Cellulari ONLUS-AICC 2001.
Docente presso la Scuola di specializzazione in Oncologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di
Milano e al Master in Farmacia e Farmacologia Oncologica presso l’Università degli Studi di Milano.
Negli ultimi anni, la sua attività professionale ha assunto una connotazione prevalentemente transazionale,
principalmente nel campo dei tumori ovarici e dei liposarcomi mixoidi, Utilizzando approcci di natura” –omica” per
l’analisi e l’integrazione dei profili trascrizionali (microRNA, geni e LincRNA) e mutazionali (target re-sequencing)
direttamente su collezioni bioptiche provenienti da diverse biobanche nazionali e non , il lavoro dell’Unità di Genomica
Traslazionale sta cercando di identificare nuovi marcatori molecolari che possano avere in clinica un valore
diagnostico e prognostico.
Principali pubblicazioni




Wiring miRNAs to pathways: a topological approach to integrate miRNA and mRNA expression profiles. Calura, Enrica; Martini, Paolo;
Sales, Gabriele; Beltrame, Luca; Chiorino, Giovanna; D'Incalci, Maurizio; Marchini, Sergio; Romualdi, Chiara. NAR doi: 10.1093/nar/gku354
First published online: May 6, 2014
microRNA-181a plays a critical role in ovarian cancer progression through the regulation of epithelial-mesenchymal transition. Aditya Parikh,
Christine Lee, Peronne Joseph, Sergio Marchini, Alessia Baccarini, Valentin Kolev, Chiara Romualdi, Robert Fruscio, Hardik, Shah, Feng
Wang, Gavriel Mullokandov, David Fishman, Maurizio D’Incalci, Jamal Rahaman, Tamara Kalir, Raymond W. Redline, Brian D. Brown,
Goutham Narla, and Analisa DiFeo. Nature Communication, DOI: 10.1038/ncomms3977.
DRAGO (KIAA0247), a New DNA Damage-Responsive, p53-Inducible Gene That Cooperates With p53 as Oncosuppressor. Polato F,
Rusconi P, Zangrossi S, Morelli F, Boeri M, Musi A, Marchini S, Castiglioni V, Scanziani E, Torri V, Broggini M. J Natl Cancer Inst. 2014
Mar 20.
miRNA landscape in Stage I Epithelial Ovarian Cancer defines the histotype specificities. Enrica Calura, Robert Fruscio, Lara Paracchini,
Eliana Bignotti, Antonella Ravaggi, Paolo Martini, Gabriele SaleS, Luca Beltrame, Luca Clivio, Lorenzo Ceppi, Mariacristina Di Marino,
Ilaria Fuso Nerini, Laura Zanotti, Duccio Cavalieri, Giorgio Cattoretti, Patrizia Perego, Rodolfo Milani, Dionyssios Katsaros, Germana


Tognon, Enrico Sartori, Sergio Pecorelli, Costantino Mangioni, Maurizio D’Incalci, Chiara Romualdi, Sergio Marchini. Clin Cancer Res. 2013
Aug 1;19(15):4114-4123.
Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin. Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M,
Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R,
Casali PG, Pilotti S, Galmarini CM, Anichini A, 9Mantovani A, D’Incalci M, and P. Allavena. Cancer Cell 23, 249-262 February 11, 2013
The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian
cancer. Sergio Marchini, Elizabeth Poynor, Richard R Barakat, Luca Clivio, Michela Cinquini, Robert Fruscio, Luca Porcu, Cecilia Bussani,
Maurizio D’Incalci, Eugenio Erba, Michela Romano, Giorgio Cattoretti, Dionyssios Katsaros, Andrew Koff, Lucio Luzzatto. Clin Cancer Res.
2012 Aug 15;18(16):4313-24.
Davide Poli si è laureato in Fisica presso l’Università degli Studi di Milano nel 2007 avendo già conseguito la
specializzazione in Tecnico di Ricerca Biochimica nel 2004 presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.
Dal novembre 2012 è a Capo dell’Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio nell’ambito del Laboratorio di
Ricerca Clinica.
Principali aree di interesse sono la definizione e disegno di schede raccolta dati elettroniche riguardanti studi clinici,
nuovi aspetti elettronici della ricerca clinica specialmente rivolti verso tecnologie basate sul Web per la raccolta
elettronica dei dati, aspetti metodologici, del data management e del monitoraggio locale relativi alla ricerca clinica.
Principali pubblicazioni:

Randomized trial on adjuvant treatment with FOLFIRI followed by docetaxel and cisplatin versus 5-fluorouracil and folinic acid for radically
resected gastric cancer. Bajetta E, Floriani I, Di Bartolomeo M, Labianca R, Falcone A, Di Costanzo F, Comella G, Amadori D, Pinto C,
Carlomagno C, Nitti D, Daniele B, Mini E, Poli D, Santoro A, Mosconi S, Casaretti R, Boni C, Pinotti G, Bidoli P, Landi L, Rosati G, Ravaioli
A, Cantore M, Di Fabio F, Aitini E, Marchet A; ITACA-S (Intergroup Trial of Adjuvant Chemotherapy in Adenocarcinoma of the Stomach
Trial) Study Group. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1373-8.

Ocular Hypertension Treatment Study Group, European Glaucoma Prevention Study Group (EGPS), Poli D. The accuracy and clinical
application of predictive models for primary open-angle glaucoma in ocular hypertensive individuals. Ophthalmology, Volume 115, Number
11 pp. 2030-2036, November 2008

Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Cropalato di Tullio M, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I. Impact of
recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. Journal of Medical Ethics 2008, Volume 34, pp. 747-750

Gordon MO, Torri V. Miglior S, Beiser JA, Floriani I, Miller JP, Gao F, Adamsons I, Poli D, D'Agostino RB, Kass MA. A validated prediction
model for the development of primary open-angle glaucoma in individuals with ocular hypertension. Ophthalmology, Volume 114, Number 1,
pp. 10-19, January 2007

Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V, Floriani I, Jayson
G, Lamont A, Tropé C; ICON and AGO Collaborators, Poli D. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinumbased chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO-OVAR-2.2 Trial. Lancet 2003; 361: 2099-2106
Luca Porcu ha conseguito il diploma di “Tecnico di Ricerca Biochimica” nel 2005 presso l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2001 al 2007 ha svolto attività di gestione e coordinamento di sperimentazioni
cliniche presso il Laboratorio di Epidemiologia Clinica; dal 2007 al 2009 ha svolto attività di monitoraggio locale di
sperimentazioni cliniche multicentriche presso il Laboratorio di Clinical Trials; dal 2009 svolge attività di analisi di
studi osservazionali, metanalisi, sviluppo di modelli predittivi in ambito oncologico e di algoritmi di statistica
computazionale in ambito biomedico presso il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica.
I suoi interessi scientifici sono rivolti alla metodologia della ricerca biomedica, in particolare ai seguenti campi:
sviluppo di modelli probabilistici in ambito oncologico (es: modelli probabilistici applicabili alla sopravvivenza dopo
progressione di malattia), metodologia statistica di tumori rari, di ricerca preclinica e traslazionale.
Principali pubblicazioni

Califano R, Karamouzis MV, Banerjee S, de Azambuja E, Guarneri V, Hutka M, Jordan K, Kamposioras K, Martinelli E, Corral J, PostelVinay S, Preusser M, Porcu L, Torri V Use of adjuvant chemotherapy (CT) and radiotherapy (RT) in incompletely resected (R1) early stage
Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): a European survey conducted by the European Society for Medical Oncology (ESMO) young
oncologists committee. Lung Camcer. 2014 Jul;85(1):74-80

Rossi A, Torri V, Garassino MC, Porcu L, Galetta D. The impact of personalized medicine on survival: Comparisons of results in metastatic
breast, colorectal and non-small-cell lung cancers Cancer Treat Rev. 2013 Sep 25

Marchini S, Fruscio R, Clivio L, Beltrame L, Porcu L, Nerini IF, Cavalieri D, Chiorino G, Cattoretti G, Mangioni C, Milani R, Torri V,
Romualdi C, Zambelli A, Romano M, Signorelli M, Giandomenico SD, D'Incalci M. Resistance to platinum-based chemotherapy is associated
with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer. 2012 Aug 13

Marchini S, Poynor E, Barakat R, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E, Romano M, Cattoretti G,
Katsaros D, Koff A, Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the
clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2012 Jun 25

Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene polymorphisms and
therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. 2011 Dec 13

Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Di Tullio MC, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I. Impact of recent
legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. J Med Ethics. 2008 Oct;34(10):747-50
Eliana Rulli si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2007 e Scienze Statistiche nel 2004 presso
l’Università di Milano Bicocca. Ha conseguito nel 2007 la specializzazione in “Specialisti in Ricerche Farmacologiche”
presso l’istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Dal marzo 2011 è a capo dell’Unità di Statistica per la
Ricerca Clinica nell’ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica. Da ottobre 2013 è parte del Comitato Etico
dell’associazione "La Nostra Famiglia" - IRCCS "E. Medea".
Le principali aree di interesse sono gli aspetti statistici e metodologici degli studi clinici, le revisioni sistematiche e la
valutazione della qualità della letteratura scientifica.
Principali pubblicazioni:

Diagnostic performance of Contrast-Enhanced Ultrasound (CEUS) and Contrast-Enhanced Endoscopic Ultrasound (ECEUS) for the
differentiation of pancreatic lesions: A systematic review and meta-analysis
D'Onofrio M, Biagioli E, Gerardi C, Canestrini S, Rulli E, Crosara S, De Robertis R, Floriani I
Ultraschall Med 2014 ; 35 : 515-521

Massi D, Brusa D, Merelli B, Ciano M, Audrito V, Serra S, Buonincontri R, Baroni G, Nassini R, Minocci D, Cattaneo L, Tamborini E,
Carobbio A, Rulli E, Deaglio S, Mandalà M
PD-L1 marks a subset of melanomas with a shorter overall survival and distinct genetic and morphological characteristics
Ann Oncol 2014 ; 25 : 2433-2442

Rulli E, Biagioli E, Riva I, Gambirasio G, De Simone I, Floriani I, Quaranta L. Efficacy and safety of trabeculectomy vs nonpenetrating
surgical procedures: A systematic review and meta-analysis. JAMA Ophthalmol. 2013 Dec 1;131(12):1573-82

Garassino M C, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M,
Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S, TAILOR trialists. Erlotinib versus docetaxel as
second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled
trial. Lancet Oncol 2013 ; 14 : 981-988

Hoffmann EM, Miglior S, Zeyen T, Torri V, Rulli E, Aliyeva S, Floriani I, Cunha-Vaz J, Pfeiffer N.The Heidelberg retina tomograph ancillary
study to the European glaucoma prevention study: study design and baseline factors. Acta Ophthalmol. 2013 Dec;91(8):e612-9.

Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in ovarian cancer.
Am J Cancer Res 2012 ; 2 : 298-308
Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel 1986 ha ottenuto
la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice dal 1986 al 1988 presso il
Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede
di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale presso i Laboratori di Bergamo.
I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi (trombospondina-1)
e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che legano la tubulina. E’ autore di più di 80
articoli scientifici (h-index 43).
E’ membro della Metastasis Research Society (MRS, membro del consiglio direttivo 2006-2008), dell’American
Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società
Italiana di Cancerologia (SIC, membro del consiglio direttivo 2014-2017). E’ nel comitato editoriale di European
Journal of Cancer, TheScientificWorldJournal, Current Cancer Therapy Reviews e Physiological Reviews.
Principali pubblicazioni

Borsotti P., Ghilardi C., Ostano P., Silini A., Dossi R., Pinessi D., Foglieni C., Scatolini M., Lacal P.M., Ferrari R., Moscatelli D., Sangalli F.,
D’Atri S., Giavazzi R., Bani M.R., Chiorino G., Taraboletti G. Thrombospondin-1 is part of a Slug-independent motility and metastatic
program in cutaneous melanoma, in association with VEGFR-1 and FGF-2. Pigment Cell Melanoma Res 28:73-81, 2015.

Dossi R., Frapolli R., Di Giandomenico S., Paracchini L., Bozzi F., Brich S., Castiglioni V., Borsotti P., Belotti D., Uboldi S., Sanfilippo R.,
Erba E., Giavazzi R., Marchini S., Pilotti S., D’Incalci M., Taraboletti G. Antiangiogenic activity of trabectedin in myxoid liposarcoma:
involvement of host TIMP-1 and TIMP-2 and tumor thrombospondin-1. Int. J. Cancer 136:721-9, 2015.

Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis DS, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R, Rusnati M, Presta M, Zetta L,
Mosher DF, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G. Non-peptidic thrombospondin-1-mimics as fibroblast growth factor-2 inhibitors: an integrated
strategy for the development of new antiangiogenic compounds. J Biol Chem, 285: 8733-8742, 2010.

Bonezzi K., Taraboletti G., Borsotti P., Bellina F., Rossi R., Giavazzi R. Vascular disrupting activity of tubulin-binding 1,5-diaryl-1Himidazoles. J Med Chem 52, 7906–7910, 2009.

Margosio B, Rusnati M, Bonezzi K, Cordes B-lA, Annis DS, Urbinati C, Giavazzi R, Presta M, Ribatti D, Mosher DF, and Taraboletti G.
Fibroblast growth factor-2 binding to the thrombospondin-1 type III repeats, a novel antiangiogenic domain. Int J Biochem Cell Biol 40: 700709, 2008.

Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies with vascular
targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481–88, 2007.
Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è specializzato nel
1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.
Principali linee di ricerca: i)Modelli matematici per l’interpretazione di dati ricavati nella ricerca farmacologica a
diversi livelli di indagine, dall’interazione ligando-recettore, all’uptake cellulare, alla dose-risposta nei test in vitro, alla
resistenza farmacologica, cinetica cellulare, faramcocinetica, biodistibuzione; espansione dei tumori in vivo. ii) Studio
della proliferazione tumorale durante/dopo trattamenti antiblastici con modelli in silico basati sul ciclo cellulare; iii)
Metodologia e analisi dei dati in citometria a flusso e time-lapse imaging; iv) Integrazione di metodi sperimentali e
computazionali per l’analisi degli effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali e radiazioni ionizzanti,
indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici; singoli e in combinazione, v) uptake cellulare di farmaci
veicolati con nanoparticelle.
Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.
Principali pubblicazioni

Ubezio P., Falcetta F. and Lupi M. Challenges in the integration of flow cytometry and time-lapse live cell imaging data using a cell
proliferation model in: New Challenges for Cancer Systems Biomedicine, A. d’Onofrio, P. Cerrai, A. Gandolfi (Eds.), SIMAI Springer Series,
Springer-Verlag Italia 2012, pp377-398





Ubezio P; Lupi M, Branduardi D, Cappella P, Cavallini E, Colombo V, Matera G, Natoli C, Tomasoni D, D’Incalci M. Quantitative assessment
of the complex dynamics of G1, S and G2M checkpoint activities. Cancer Res (2009) 69: 5234-5240
Ubezio P and Cameron D. Cell killing and resistance in pre-operative breast cancer chemotherapy. BMC Cancer (2008) 8:201
Ferrari, R., Lupi, M., Falcetta, F., Bigini, P., Paolella, K., Fiordaliso, F., Bisighini, C., Salmona, M., D’Incalci, M., Morbidelli, M., Moscatelli
D. and Ubezio, P. (2014) Integrated Multiplatform Method for in vitro Quantitative Assessment of Cellular Uptake for Polymeric
Nanoparticles. Nanotechnology.;25(4):045102.doi:10.1088/0957-4484/25/4/045102
Gay, H.A., Taylor Q. Q., Kiriyama, F., Dieck, G. T., Jenkins, T., Walker, P., Allison, R. R., Ubezio, P. (2013) Modeling of non-small cell lung
cancer volume changes during CT based image guided radiotherapy. Computational and Mathematical Methods in Medicine 2013:637181. doi:
10.1155/2013/637181.
Falcetta F., Lupi M., Colombo V., Ubezio P. (2013) Dynamic Rendering of the Heterogeneous Cell Response to Anticancer Treatments. PLoS
Comput Biol. 2013 Oct;9(10):e1003293. doi:10.1371/journal.pcbi.1003293. Epub 2013 Oct 17.
Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la specializzazione in
Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, ha lavorato dal 1988 al
1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del Dipartimento di Oncologia presso l’Ospedale
San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto
Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group
dell’EORTC (Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi.
I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono:
a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci
b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica
c) Messa a punto di metodiche innovative per la misura di farmaci antitumorali (HPLC_MS/MS –MALDI Imaging
mass spectrometry).
d) Studi clinici in GCP e GLP
e) Farmacocinetica, tossicocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali
f) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci
E’ autore o coautore di oltre 110 pubblicazioni scientifiche su argomenti di farmacologia antitumorale clinica e
preclinica.
Principali pubblicazioni

Toffalorio F, Spitalieri G, Catania C, Dal Zotto L, Noberasco C, Delmonte A, Santarpia M, Vecchio F, Brunelli V, Rampinelli C, Barberis M,
Fumagalli C, Zucchetti M, Zangarini M, Diena T, Danesi R, DeBraud F, De Pas T. Phase Ib of sorafenib in combination with everolimus in
patients with advanced solid tumors, selected on the basis of molecular targets. Oncologist 2014 19 : 344-345.

Fuso Nerini I, Morosi L, Zucchetti M, Ballerini A, Giavazzi R, D'Incalci M. Intratumor heterogeneity and its impact on drug distribution and
sensitivity. Clin Pharmacol Ther 2014 96 : 224-238.

Zangarini M, Ceriani L, Sala F, Marangon E, Bagnati R, D'Incalci M, Grosso F, Zucchetti M. Quantification of trabectedin in human plasma:
validation of a high-performance liquid chromatography-mass spectrometry method and its application in a clinical pharmacokinetic study. J
Pharm Biomed Anal 2014 95 : 107-112.

Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen
N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali P G, Pilotti S, Galmarini C M, Anichini A, Mantovani A,
D'Incalci M, Allavena . Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin. Cancer Cell 2013 23 : 249-262.

Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro S A, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R,
Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advanced-stage triple-negative
breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther 2013 12 : 131-140

Morosi L, Spinelli P, Zucchetti M, Pretto F, Carrà A, D'Incalci M, Giavazzi R, Davoli E. Determination of paclitaxel distribution in solid
tumors by nano-particle assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging. PLoS One 2013, 8 : e72532.
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Oncologia è formato da quattro laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di
Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare, Laboratorio di Biologia e Terapia
delle Metastasi e Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-up) e da due laboratori indirizzati a studi di
tipo clinico (Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica e Laboratorio di Ricerca Clinica). Ospita
inoltre il Coordinamento di due network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici
(MaNGO: Mario Negri Gynecologic Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain
Outcome Reseaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for
the Evaluation and Research on Pain).
In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di ricerca, in altri
casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso dipartimento, di altri
dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e internazionali).
Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di nuovi farmaci
antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della biologia dei tumori indirizzati
non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come base per approcci terapeutici
più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità
terapeutiche innovative.
L’esperienza maturata in questi anni nello studio della genomica dei tumori e le infrastrutture messe a
disposizione dell Laboratorio di Informatica delle Scienza della Vita sono state messe a disposizione delle
attività di ricerca dell’ Istituto , istituendo nel febbraio 2014 la nascita di una “genomic core facility”, sotto la
responsabilità dell’Unità di Genomica Traslazionale.
Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, viene attuato in collaborazione con diversi centri clinici oncologici e
si basa su evidenze precliniche ottenute nel Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, nel Laboratorio di
Farmacologia Molecolare e nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio di
Metodologia per la Ricerca Biomedica e il Laboratorio di Ricerca Clinica sono coinvolti nella valutazione
degli effetti delle nuove terapie attraverso studi di efficacia sperimentali e osservazionali in collaborazione
con Istituzioni sanitarie regionali e nazionali nonché con Società Scientifiche.
A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la maggior parte
delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui sarcomi delle parti molli.
PRINCIPALI RISULTATI
Trabectedina a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione. Inoltre,
cellule con difetti di riparazione per ricombinazione omologa (es. mutazioni BRCA1 o BRCA)sono
ipersensibili al farmaco.
La selettività d’azione di trabectedina nel liposarcoma mixoide avviene attraverso la modulazione della
trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. Il meccanismo molecolare sembra essere
quello di uno spiazzamento della proteina chimerica FUS-CHOP da promoter target di geni coinvolti nel
differenziamento adipocitario.
L’analisi integrata del profilo di espressione genica, di microRNA (miRNA) e di proteine ha contribuito a
dissezionare il quadro molecolare che in una linea cellulare di mixoide liposarcoma conferisce resistenza alla
trabectedina.
Trabectedina modula la trascrizione di geni coinvolti in meccanismi pro-infiammatori, potenzialmente
rilevanti per la crescita tumorale e inibisce la produzione di citochine e chemochine di macrofagi che
infiltrano i tumori.
Nel liposarcoma mixoide, trabectedina ha anche una forte azione antiangiogenica associata al
differenziamento adipocitario, mediante la produzione di inibitori endogeni dell’angiogenesi da parte delle
cellule tumorali ed endoteliali.
Sono stati ottenuti nuovi modelli sperimentali di sarcomi potenzialmente utili per studiare nuovi farmaci.
Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale per
l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici coinvolti.
Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che regolano la
crescita dei tumori.
E’ stato messo a punto un metodo di “Imaging Mass Spectrometry” per valutare simultaneamente la
concentrazione di Taxolo in diverse parti di una fettina di tessuto normale o neoplastico che può essere
caratterizzato morfologicamente e a livello molecolare.
Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in stadio
precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di recidiva della
malattia. L’analisi dei profili di espressione dei miRNA in due casistiche indipendenti di tumori epiteliali
dell’ovaio, stadio I, ha dimostrato che alterazioni nei livelli di espressione di alcuni miRNA, tra cui miR200c, sono associati con la prognosi e in particolar modo con la sopravvivenza.
E’ stato dimostrato che miR-181a e’ in grado di modulare il pathway del TGFB, controllando il processo di
transizione delle cellule da epiteliale a mesenchimale. I alti livelli di espressione di miR-181° correlano con
un prognosi peggiore in pazienti affette da tumore epiteliale maligno dell’ovaio, sieroso ad alto grado.
Pazienti con carcinoma ovarico a seconda dello stadio del tumore e della risposta farmacologica, esprimono
diversi livelli di geni coinvolti nella riparazione del DNA.
In collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza, Reparto di Ginecologia, abbiamo isolato una serie
di culture cellulari tumorali che presentano le caratteristiche di cellule inizianti il tumore dell’ovaio (“tumor
initiating cells” o “ovarian cancer stem cells”). La caratterizzazione farmacologica e fenotipica delle stesse ci
sarà di grande aiuto nell’individuare possibili target farmacologici presenti in queste cellule che possono
essere selettivamente colpiti.
Da uno screening di una libreria di siRNA, è stato identificato un gene (wee1) in letalità sintetica con chk1.
La simultanea inibizione di chk1 e wee1 riduce drasticamente la crescita tumorale in vitro di una serie di
linee cellulari tumorali umane ma non di cellule normali. Questi dati sono di potenziale interesse clinico.
L’utilizzo di inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR medianti molecole che agiscono in siti differenti dello
stesso target produce un significativo effetto antiproliferativo delle cellule tumorali, inibendo selettivamente
la traduzione di proteine coinvolte nella crescita cellulare.
Mutazioni a carico del gene K-RAS hanno un impatto differente sulla risposta al trattamento farmacologico a
seconda che l’aminoacido glicina (presente nella proteina normale) sia sostituito da valina, cisteina o acido
aspartico.
E’ stato caratterizzato un nuovo gene oncosoppressore, denominato DRAGO, che coopera con p53 nel
controllare la crescita tumorale.
Uno studio clinico controllato randomizzato in cui più di 500 pazienti con carcinoma del polmone sono stati
profilati per la presenza di mutazioni a carico dei geni EGFR e K-RAS ha mostrato che pazienti che
presentano il gene EGFR normale rispondono meglio alla chemioterapia classica rispetto agli inibtori
selettivi di EGFR come erlotinib.
L’utilizzo di piccole molecole in grado di inibire selettivamente il recettore c-Met riduce significativamente
la crescita di metastasi ossee derivate da tumore mammario umano in animali immunodeficienti.
E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina-1 (un inibitore
fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. Dati preliminari indicano che questo
dominio gioca un ruolo nell'inibire l’angiogenesi tumorale, rallentare la crescita dei tumori e aumentarne la
risposta alla chemioterapia. Piccole molecole, mimetiche di questo dominio, sono state identificate e sono
studiate come possibili inibitori dell’angiogenesi.
E’ stato dimostrato che l’attività della trombospondina-1 varia a seconda del tipo di tumore. Nel melanoma la
trombospondina-1 fa parte di un gruppo di geni che regolano la motilità e invasività cellulare, coinvolti nel
processo di metastatizzazione.
Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai vasi sanguigni dei
tumori rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. È stato dimostrato che uno di questi, il
PRSS3/Trypsinogen IV, ha un ruolo fondamentale nel regolare il movimento e la riorganizzazione delle
cellule endoteliali dei tumori (un evento importante per l’angiogenesi e il rimodellamento dei vasi
sanguigni).
E’ stata messa a punto una “banca” di modelli di carcinoma ovarico, derivati da preparati tumorali di
pazienti, che rispecchia le caratteristiche morfologiche-genetiche molecolari, il comportamento maligno e le
risposte farmacologiche della neoplasia di origine. Questi sono modelli preclinici per lo studio di nuove
terapie selettive per il carcinoma ovarico.
VEGFC (vascular endothelium growth factor C), il principale mediatore della linfoangiogenesi, promuove la
progressione del carcinoma ovarico mediante meccanismi autocrini e paracrini. Inibitori selettivi dei segnali
mediati da VEGF/VEGFRs inibiscono la crescita e la metastatizzazione del carcinoma ovarico.
La risposta al bevacizumab - un anticorpo antiVEGFA (il principale mediatore dell’angiogenesi) - dei tumori
da carcinoma ovarico da pazienti diversi è etrogenea; la risposta finale dipende dalla sensibilità alla
chemioterapia e dagli schemi di combinazione.
La normalizzazione dell’architettura del tessuto tumorale dopo trattamento con bevacizumab (un inibitore
dell’angiogenesi) facilita la retenzione e migliora la distribuzione dei chemioterapici, risultando in una
migliore attività antitumorale della combinazione.
Cediranib, un nuovo inibitore tirosin chinasico con attività antiangiogenica, prolunga la sopravvivenza di
topi portatori di tumori derivati da pazienti con carcinoma ovarico con differente risposta al platino.
L’aggiunta della chemioterapia al trattamento con inibitori dell’angiogenesi abroga l’aumento di metastasi
tumorali mediata da ipoxia, sottolineando l’importanza di un corretto regime di combinazione nelle terapie
con antiangiogenetici.
Inibitori tirosin chinasici, quali sunitinib e sorafenib, con proprietà antiangiogeniche, prevengono la cachexia
in animali con tumore renale e ne prolungano la sopravvivenza, attraverso un meccanismo che interferisce
con l’attivazione di STAT-3 e MuRF-1 nel muscolo.
Si sono ottenuti 3 nuovi modelli di carcinoma pancreatico, derivati da biopsie di pazienti, che rispecchiano le
caratteristiche morfologiche e molecolari della neoplasia di origine e ne stiamo studiando la risposta in
seguito trattamento con chemioterapici.
Sono state identificate e validate 5 molecole associate allo stroma e matrice extracellulare del tumore come
potenziali biomarcatori solubili per la diagnosi precoce del carcinoma duttale del pancreas (PDAC). E’ stata
dimostrata una diversa espressione di queste molecole nel plasma di due diverse coorti di pazienti affetti da
PDAC rispetto a individui sani o affetti da pancreatite cronica.
Modelli preclinici di topi GEM che esprimono il gene Kras mutato e sviluppano spontaneamente lesioni
precoci della malattia (PanIN) e modelli di PDAC derivati da pazienti e stabilizzati in topi immunodeficienti
sono stati utilizzati per validare i 5 potenziali biomarcatori.
Valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della epidemiologia del dolore, sue
caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. Due revisioni sistematiche hanno
permesso di documentare la prevalenza del fenomeni dell’under-treatment (media pesata del 43%) e la scarsa
qualità delle evidenze derivate dai RCT, soprattutto per alcuni farmaci somministrati per via transdermica
(buprenorfina). Un’ulteriore revisione sugli studi che hanno valutato la frequenza (prevalenza) di dolore
incidente (breakthrough pain) è in corso di pubblicazione e documenta la estrema variabilità della frequenza
di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati, permette di stimarne la frequenza media e identifica i
fattori che ne modulano la prevalenza.
La valutazione dell’epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla descrizione dei
profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Un’analisi cross-sectional sui dati ricavati da
studio condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in 1801 casi ha dimostrato che una quota non
trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla osservazione dei centri specializzati di oncologia, palliazione
e terapia del dolore in sostanziale under-treatment, soprattutto per un non ottimale utilizzo di morfina o
farmaci oppiacei. L’andamento dell’analgesia ottenuta e di alcuni aspetti della qualità della vita nei pazienti
con cancro e dolore. Un’osservazione fino a 3 mesi della coorte longitudinale (1461) ha permesso di
raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di molti endpoint analgesici e palliativi e di
identificare la proporzione di soggetti che non rispondono in modo soddisfacente alla terapia analgesica
(non-responders: 25-30%). Inoltre è stato è possibile documentare che i diversi farmaci analgesici oppioidi
utilizzati sono stati in grado di garantire una sostanziale equi-analgesia, a fronte però di un diverso
comportamento in termini di altri out come e endpoint (variazioni di dosaggio nel tempo, utilizzo di switch,
ricorso a cotrattamenti adiuvanti). Un’analisi ulteriore, in corso di pubblicazione, ha permesso di confrontare
la effectiveness (efficacia nella pratica) di due diverse strategie analgesiche (farmaci orali vs farmaci
transdermici), utilizzando una innovativa metodologia statistica (il Propensity Score) per minimizzare i bias
dovuti alla mancanza di randomizzazione. Queste prime evidenze derivate dallo studio osservazionale e
dall’analisi comparativa di effectiveness, hanno permesso il lancio di uno studio prospettico e randomizzato
che confronta formalmente 4 diverse strategie analgesiche.
Due studi randomizzati di fase III internazionali (studio AGO-OVAR 12 e 16), che hanno visto la
partecipazione del gruppo MaNGO coordinato in Istituto, hanno valutato se due diversi inibitori orali
dell’angiogenesi (rispettivamente vargatef e pazopanib) aggiunti agli usuali schemi di chemioterapia nelle
pazienti affette da carcinoma ovarico garantissero un qualche vantaggio clinico. I due studi, che
complessivamente hanno incluso più di 2000 pazienti, hanno dimostrato che entrambe le molecole
determinano un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia quando
aggiunte alla chemioterapia standard di prima linea.
Uno studio italiano randomizzato di fase III ha valutato l’utilità di eseguire una linfoadenectomia radicale in
occasione di un intervento di II look nelle pazienti affette da carcinoma ovarico. Questo studio, che ha
reclutato complessivamente 308 pazienti, ha dimostrato che nonostante la linfoadenectomia radicale sia
responsabile di un maggior impegno in sala operatoria (in termine di lunghezza dell’intervento e di ricorso a
trasfusioni) non determina un vantaggio in termini di intervallo libero da malattia o di sopravvivenza globale.
La cachessia è una grave forma di deperimento organico, caratterizzata dal progressivo deterioramento di
tutte le funzioni metaboliche, astenia e dimagrimento e può condurre a morte.
Abbiamo recentemente scoperto che farmaci con proprietà anti-angiogenica quali sunitinib e sorafenib (i.e.
inibitori di recettori tirosin-chinasici) utilizzati per il trattamento di diversi tumori, tra cui il carcinoma
renale, erano in grado di prevenire e revertire la sindrome cachettica in modelli animali. I topi trattati con
sunitinib non perdevano peso a causa del tumore e sopravvivevano più a lungo. E’ interessante che l’effetto
anti-cachettico del trattamento era presente indipendentemente dall’effetto inibitorio sulla crescita del tumore
e a dosi più basse.
Alla ricerca del meccanismo responsabile del fenomeno anti-cachettico, abbiamo dimostrato che sunitinib e
sorafenib sono in grado di prevenire nel muscolo l’attivazione di STAT3 e MuRF-1, entrambi coinvolti
nell’aumentato catabolismo proteico del muscolo durante la cachessia da cancro.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma
Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano
Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica (AIEOP)
Associazione Italiana per lo Studio del Glaucoma (AISG), Torino
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici (AVAPO)
Azienda Ospedaliera “Guido Salvini” , Ospedale “di circolo” Rho, (MI)
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Arcispedale S. Maria Nuova
Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza
Azienda Ospedaliera Naz. SS. Antonio e Biagio, Alessandria
Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS)
CNR IGBE, Pavia
Cochrane Collaboration
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano
Fondazione Edmund Mach, Trento
Fondazione Filarete per le Bioscienze e l'Innovazione
Fondazione GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente)
Fondazione Humanitas per la Ricerca - ROZZANO (MI)
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico, C. Besta, Milano
Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano
Fondazione Piemontese Ricerca sul Cancro IRCCS, Candiolo
Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Bioinformatica e Farmacogenomica, Biella
Gruppo Italiano Sarcomi
I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi (Cell and Tissue Engineering Laboratory), Milano
Istituti Ospitalieri di Cremona
Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI
Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano
Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, CNR, Milano
Istituto di Genetica Molecolare CNR, Pavia
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
Istituti Ospitalieri di Cremona
Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale, Napoli
Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
Istituto Regina Elena, Roma
Istituto per lo Studio delle Macromolecole, CNR, Milano
Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano
LNCIB- Area Science Park & Dipartimento Scienze della Vita, Università di Trieste
Nerviano Medical Sciences Oncology
Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano
Ospedale San Matteo, Pavia
Ospedale S. Maria, Terni
Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo
Politecnico di Milano
Rete Oncologica Lombarda (ROL), Milano
Rete Tumori Rari
Spedali Civili di Brescia
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Università degli Studi di Brescia
Università degli Studi di Catania
Università degli Studi di Milano
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Università degli Studi di Monza
Università degli Studi di Napoli
Università degli Studi di Pavia
Università degli Studi di Padova
Università degli Studi di Pisa
Università degli Studi di Torino
Università degli Studi di Verona
Università degli Studi “La Sapienza” di Roma
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
AstraZeneca Ltd, UK
Barts and The London School of Medicine & Dentistry , Londra, Gran Bretagna
Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna
Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna
Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna
Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University, Cleveland
ECRIN (European Clinical Research Infrastructure Network )
ETH Zurich, Institute of Chemical and Bioengineering
European Association for Palliative Care – research network (EAPC rn)
European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT) Eusoma – (European Society of
European Palliative Care Research Network (PRC), Trondheim, Norvegia
European Society of Medical Oncology (ESMO), Svizzera
Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup)
Fundació Institut de Recerca del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau (IR-HSCSP)- Institute of Biomedical
Research (IIB Sant Pau)
Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia
Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG)
INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) , Francia
Institute of Pathology, Friedrich Schiller University, Jena, Germania
Institut Villejuif, Parigi, Francia
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
Johns Hopkins University, USA
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Muenster, Germania
Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Center, Singapore
Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera
National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA
Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera
Rosalind Franklin University, Chicago, IL
SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung)
University of Athens (UAE), Department of Mathematics, Atene, Grecia
University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna
University of Newcastle, Gran Bretagna
University of Ulm, Germania
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
American Journal of Cancer Research (Maurizio D’Incalci, Massimo Broggini, Giovanna Damia)
British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci)
Chemotherapy (Maurizio D’Incalci)
Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi)
Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci)
Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi, Giulia Taraboletti, Maurizio D’Incalci)
Endocrine (Irene Floriani)
European Journal of Cancer (Massimo Broggini e Giulia Taraboletti)
Frontiers in Cancer Genetics (Massimo Broggini)
Frontiers in Molecular Medicine (Massimo Broggini)
Frontiers in Pharmacotherapy of Neoplastic Diseases (Maurizio D’Incalci)
Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci)
Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi)
Journal of Investigational New Drugs (Maurizio D’Incalci)
Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci)
Oncology Research (Maurizio D’Incalci)
Open Cancer Journal (Maurizio D’Incalci)
Physiological Reviews (Giulia Taraboletti)
The International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi, Valter Torri)
The Journal of Cancer Microenvironment (Raffaella Giavazzi)
TheScientificWorldJournal, (Maurizio D’Incalci, Giulia Taraboletti)
www.fondazionemattioli.it (Maurizio D’Incalci)
World Journal of Methodology (Irene Floriani)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Acta Ophthalmologica, American Journal of Pathology, Annals of Oncology, British Journal of Cancer,
Cancer Biology and Therapy, Cancer Research, Clinical & Experimental Metastasis, Clinical Cancer
Research, Critical Reviews in Oncology, Current Cancer Therapy Reviews, Current Topics in Medicinal
Chemistry, Endocrine, European Journal of Cancer, Experimental Cell Research, Faseb Journal,
International Journal of Cancer, Journal of Clinical Oncology, The Lancet, The Lancet Oncology, Matrix
Biology, Molecular Cancer Therapeutics, Nature, Ophtalmology, Trials, World Journal of Methodology.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
AACR-Women in Cancer Research Charlotte Friend Memorial Lectureship Award Committee, USA
Comitato Etico dell’associazione "La Nostra Famiglia" - IRCCS "E. Medea", Bosisio Parini (LC)
Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
Comitato Etico Fondazione del Piemonte per l’Oncologia - IRCCS, Candiolo
Comitato Etico Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, MI
Comitato Etico Ospedale Manzoni, Lecco
Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI
Comitato Scientifico, Fondazione Buzzi Unicem Onlus
Comitato Scientifico, Fondazione Pezcoller, Trento
Comitato Scientifico, Kure It-AACR for Kidney Cancer Research , USA
Comitato Strategico e di Studio per la Leucemia Linfoblastica Acuta (CSS - LLA)
Comitato Tecnico-Scientifico, Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Fondazione Regionale Ricerca Biomedica, Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Fondazione Andrea e Libi Lorini, Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Mario Negri Gynecologic Oncology Group (MaNGO)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC)
Consiglio Direttivo Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI)
Pezcoller Foundation-EACR Award, Trento
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Meeting con gli sperimentatori: “Studio clinico multicentrico, osservazionale sulla qualita’di vita del
paziente glaucomatoso in Italia”. XXIX Riunione AISG, Napoli, 29 marzo 2014
Convegno: “Terapia personalizzata nei pazienti con tumore avanzato del polmone non a piccole cellule
premesse biologiche, contesto internazionale e contributo degli studi italiani”. IRCCS - Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, Milano, 19 maggio 2014
Riunione: “Implicazioni cliniche delle novità nel carcinoma ovarico” e 11° assemblea gruppo MaNGO.
Sestri Levante, 23-24 maggio 2014
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Conferenza: VI International Conference on Angiogenesis in Memory of Judah Folkman, Roma, 24-25
gennaio 2014
“Translational Research -Round Table: Predictive factors"
Congresso: La nutrizione artificiale nelle cure palliative, Selinute, 8 febbraio 2014
“La terapia del dolore in corso di NPT”
Convegno: Quale progetto per la ricerca e la cura dei Tumori Rari in Puglia. Bari, 20 marzo 2014
“La ricerca scientifica: le motivazioni partono dal cuore”
Conferenza: Studiare per contrastare il cancro - Colloqui per la Scienza, Milano. Milano, 27 marzo 2014
“Possibili strategie per migliorare le terapie antitumorali”
Riunione: AACR Annual Meeting, San Diego (USA), 05-09 aprile, 2014
"Cediranib affects tumors progression and survival of mice bearing patient derived ovarian carcinoma
xenografts (EOC-PDX)"
“OTX015, a novel pan BET-BRD inhibitor is active in non-small-cell-lung cancer cell (NSCLC) lines
bearing the fusion protein EML4-ALK”
Seminario ISAL: Il dolore in oncologia, Rimini, 11 aprile 2014
“La realtà italiana nella cura del dolore da cancro”
Riunione: 2° Giornata Mondiale sul Tumore Ovarico – Acto Onlus. Milano, 8 maggio 2014
“Caratterizzazione molecolare dei tumori ovarici”
Corso: Rete tumori rari in Sicilia: 1° Corso educazionale regionale sui sarcomi dei tessuti molli. Ragusa Ibla,
9-10 maggio 2014.
“Lettura Magistrale: Aspetti critici della terapia diretta a target molecolari specifici”
XI Convegno Regionale SICP Lombardia, Milano, 16 maggio 2014
“Focus sugli oppioidi”
Congresso: Carcinoma ovarico, approccio multidisciplinare, Rho, 16 maggio 2014
"Angiogenesis Inhibitors in Ovarian Cancer: Preclinical Investigation"
Conferenza: AACR Special Conference: Pancreatic Cancer: Innovation in Research and Treatment,
New Orleans (USA), 18-21 maggio 2014
"Circulating stroma-related molecules as potential biomarkers for pancreatic ductal adenocarcinoma".
Riunione: “Implicazioni cliniche delle novità nel carcinoma ovarico”. Sestri Levante, 23 maggio
2014“Implicazioni cliniche delle firme molecolari”
Riunione: ASCO Annual Meeting, Chicago (USA), 30 maggio-3 giugno 2014.
“Trabectedin and indole-3-carbinol combination in heavily pre-treated metastatic breast cancer. results of a
pilot clinical study”
VII Corso di aggiornamento Oncologia Toracica, Criticità ed Evidenze Scientifiche nelle neoplasie pleuropolmonari, Napoli, 5 giugno 2014 “La gestione del dolore”
Congresso: 23rd Biennial Congress of the European Association for Cancer Research
EACR-23: From
Basic Research to Personalised Cancer Treatment, Monaco (Germania), 5-8 luglio 2014
"Heterogeneous response to bevacizumab Combined with chemotherapy in PATIENT-DERIVED ovarian
cancer xenografts"
"Identification of potential biomarkers in pancreatic ductal adenocarcinoma associated to tumor-stroma
interaction"
"Inhibition of angiogenesis promotes a homogeneous intra-tumor distribution of chemotherapy associated
with better antitumor response"
Conferenza: ESGO State of the Art Conference 2014. Follow-up in gynaecological malignancies, Torino,
11-13 settembre 2014
“Mutation profiling of longitudinal epithelial ovarian cancer biopsies using next-generation sequencing”
Meeting: 56° Meeting della Società Italiana di Cancerologia, Ferrara, 11-13 settembre, 2014
"Thrombospondin-1 TS3R domain potentiates response to chemotherapy of human ovarian carcinoma by
increasing drug delivery into tumors"
"Establishment of a platform of patient-derived tumor xenografts (EOC-PDX) to study the biology and
therapy of epithelial ovarian cancer"
Congresso: La spiritualità dinanzi al morire: dal corpo malato alla salvezza, Padova, 26 settembre 2014 “Il
dolore in oncologia: indirizzi terapeutici e variabilità delle risposte”
Congresso: ESMO Madrid, 26-30 settembre 2014.
“Trabectedin and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) versus carboplatin and PLD in partially platinumsensitive ovarian cancer patients: INOVATYON study”
Congresso: 2nd Cancer Cachexia Conference, Montreal (Canada), 26-28 settembre 2014.
“The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and for the accelerated degradation of most muscle
proteins”
Congresso: XI Interuniversity Institute of Myology (IIM) Meeting, Siena, 2-5 ottobre 2014.
“ Does CXCR4 pahtway play any role in muscle loss induced by cancer?”
Simposio: 26th EORTC-NCI-ACR symposium on "Molecular targets and Cancer therapeutics", Barcellona
(Spagna), 18-21 novembre 2014.
“A dose dense schedule improves antitumor activity of trabectedin in myxoid liposarcoma with type III
FUS-CHOP chimera”
“Trabectedin and lurbinectedin are effective against leukemic cells derived from patients affected by chronic
and juvenile myelomonocytic leukemia”
Conferenza: Settimana di (in)formazione, a cura dei ricercatori dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri. Noto (CT), 6-10 ottobre 2014
“Perché è difficile curare i tumori?”
Congresso: Dolore e sofferenza: tra medicina, cultura ed etica delle cure, Firenze, 17 ottobre 2014
“Gli analgesici oppioidi e le loro interazioni con altri farmaci”
Corso: Analisi della sopravvivenza ed applicazioni in oncologia: un percorso dalle basi agli ultimi
aggiornamenti, BIAS – Biometristi dell’Industria Associati, Genova, 30-31 ottobre 2014
“The Cox regression model for survival data”
Corso: Highlights in Ginecologia Oncologica. Standard, innovazione e ricerca nei tumori maligni dell’ovaio.
Camogli (GE), 27-29 novembre 2014.
“La genomica dei tumori epiteliali dell’ovaio”
“Firma Molecolare della Resistenza”
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Actavis Italiy SpA
Agenzia Italiana del Farmaco
Agenzia Italiana del Farmaco
AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
ArQule USA
Astra Zeneca Ltd
AVAPO (Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici)
Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico- Milano
Celgene Italy, SrL
CLOVIS Oncology
Comitato Emme Rouge in ricordo di Mara Nahum Onlus
FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
Fondazione Buzzi Unicem
Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde (Cariplo)
Fondazione "Eugenio Morandi" Onlus per lo studio e la cura dei tumori del pancreas
Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e la sua Mamma
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
Fundació Institut de Recerca del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau (IR-HSCSP)- Institute of Biomedical
Research (IIB Sant Pau)
GISCAD (Gruppo Italiano Studi di Carcinomi Apparato Digerente)
Grunenthal Italia, Milano
Gruppo Italiano Sarcomi
Indena SpA
Innomedica, Berna
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Istituto Regina Elena
Italian Sarcoma Group
Marie Curie International Reintegration Grant
Medac
Ministero della Salute
Mundipharma EDO GmbH Novartis
Novartis Farma SpA
Oncoethix
O.T.D. – Oncology Therapeutic Development s.a.r.l.
Pfizer Global Research and Development
Pharma Mar, SA
Roche SpA
SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung)
Servier
SIA SpA
Sigma-Tau SpA
Unione Europea
University of Ulm
Università di Torino
Università Federico II – Napoli (Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia molecolare e clinica)
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2014)
Borsotti P, Ghilardi C, Ostano P, Silini A, Dossi R, Pinessi D, Foglieni C, Scatolini M, Lacal P M, Ferrari
Raffaele, Moscatelli D, Sangalli F, D'Atri S, Giavazzi R, Bani M R, Chiorino G, Taraboletti G
Thrombospondin-1 is part of a slug-independent motility and metastatic program in cutaneous melanoma, in
association with VEGFR-1 and FGF-2
Pigment Cell Melanoma Res 2014 28 : 73-81
Polato F, Rusconi P, Zangrossi S, Morelli F, Boeri M, Musi A, Marchini S, Castiglioni V, Scanziani E, Torri
V, Broggini M
Drago (KIAA0247), a new DNA damage-responsive, p53-inducible gene that cooperates with p53 as
oncosupprossor
J Natl Cancer Inst 2014 106 : dju053
Ferrari Raffaele, Lupi M, Falcetta F, Bigini P, Paolella K, Fiordaliso F, Bisighini C, Salmona M, D'Incalci
M, Morbidelli M, Moscatelli D, Ubezio P
Integrated multiplatform method for in vitro quantitative assessment of cellular uptake for fluorescent
polymer nanoparticles
Nanotechnology 2014 25 : 045102
Decio A, Taraboletti G, Patton V, Alzani R, Perego P, Fruscio R, Jurgensmeier J M, Giavazzi R, Belotti D
Vascular endothelial growth factor C promotes ovarian carcinoma progression through paracrine and
autocrine mechanisms
Am J Pathol 2014 184 : 1050-1061
Zangarini M, Ceriani L, Bello E, Damia G, Cereda R, Camboni M G, Zucchetti M
HPLC-MS/MS method for quantitative determination of the novel dual inhibitor of FGF and VEGF
receptors E-3810 in tumor tissues from xenograft mice and human biopsies
J Mass Spectrom 2014 49 : 19-26
Toffalorio F, Spitalieri G, Catania C, Dal Zotto L, Noberasco C, Delmonte A, Santarpia M, Vecchio F,
Brunelli V, Rampinelli C, Barberis M, Fumagalli C, Zucchetti M, Zangarini M, Diena T, Danesi R, DeBraud
F, De Pas T
Phase Ib of sorafenib in combination with everolimus in patients with advanced solid tumors, selected on the
basis of molecular targets
Oncologist 2014 19 : 344-345
Di Giandomenico S, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Licandro S A, Marchini S, Beltrame L, Brich S, Mauro
V, Tamborini E, Pilotti S, Casali P, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Mantovani R, Gatta R, Galmarini C
M, Sousa-Faro J M F, D'Incalci M
Mode of action of trabectedin in myxoid liposarcomas
Oncogene 2014 33 : 5201-5210
Pretto F, Ghilardi C, Moschetta M, Bassi A, Rovida A, Scarlato V, Talamini L, Fiordaliso F, De Luisi A,
Bisighini C, Damia G, Bani M R, Piccirillo R, Giavazzi R
Sunitinib prevents cachexia and prolongs survival of mice bearing renal cancer by restraining STAT3 and
MuRF-1 activation in muscle
Oncotarget 2014 E-pub
Bertuzzi F, Benatti E, Esempio G, Rulli E, Miglior S
Evaluation of retinal nerve fiber layer thickness measurements for glaucoma detection: GDx ECC versus
spectral-domain OCT(RTVue)
J Glaucoma 2014 23 : 232-239
Rossi A, Torri V, Garassino M C, Porcu L, Galetta D
The impact of personalized medicine on survival: Comparisons of results in metastatic breast, colorectal and
non-small-cell lung cancers
Cancer Treat Rev 2014 40 : 485-494
Casazza F, Becattini C, Guglielmelli E, Floriani I, Morrone V, Caponi C , Pizzorno L, Masotti L,
Bongarzoni A, Pignataro L
Prognostic significance of free-floating right heart thromboemboli in acute pulmonary embolism. Results
from the Italian Pulmonary Embolism Registry
Thromb Haemost 2014 111 : 53-57
Lanvers-Kaminsky C, Schulze Westhoff P, D'Incalci M, Zucchetti M, Boos J
Immediate cooling does not prevent the ex vivo hydrolysis of L-asparagine by asparaginase
Ther Drug Monit 2014 36 : 549-552
Parikh A, Lee C, Peronne J, Marchini S, Baccarini A, Kolev V, Romualdi C, Fruscio R, Shah H, Wang F,
Mullokandov G, Fishman D, D'Incalci M, Rahaman J, Kalir T, Redline R W, Brown B D, Narla G, DiFeo A
microRNA-181a has a critical role in ovarian cancer progression through the regulation of epithelialmesenchymal transition
Nat Commun 2014 5 : 2977
Brunelli L, Caiola E, Marabese M, Broggini M, Pastorelli R
Capturing the metabolomic diversity of KRAS mutants in non-small-cell-lung cancer cells
Oncotarget 2014 5 : 4722-4731
Giavazzi R, Decio A
Syngeneic murine metastasis models: B16 melanoma
In :Methods Mol Biol 2014 2014 ; 1070 : 131-140
Rastelli G, Anighoro A, Chripkova M, Carrassa L, Broggini M
Structure-based discovery of the first allosteric inhibitors of cyclin-dependent kinase 2
Cell Cycle 2014 13 : 2296-2305
Bajetta E, Floriani I, Di Bartolomeo M, Labianca R, Falcone A, Di Costanzo F, Comella G, Amadori D,
Pinto C, Carlomagno C, Nitti D, Daniele B, Mini E, Poli D, Santoro A, Mosconi S, Casaretti R, Boni C,
Pinotti G, Bidoli P, Landi L, Rosati G, Ravaioli A, Cantore M, Di Fabio F, Marchet A, Rulli E, Cropalato di
Tullio M, Galli F, Biagioli E, De Simone I, Mangano S, ITACA-S Study Group
Randomized trial on adjuvant treatment with FOLFIRI
followed by docetaxel and cisplatin versus 5-fluorouracil and folinic acid for radically resected gastric cancer
Ann Oncol 2014 25 : 1373-1378
Deandrea S, Corli O, Consonni D, Villani W, Greco M T, Apolone G
Prevalence of breakthrough cancer pain: a systematic review and a pooled analysis of published literature
J Pain Symptom Manage 2014 47 : 57-76
Zangarini M, Ceriani L, Sala F, Marangon E, Bagnati R, D'Incalci M, Grosso F, Zucchetti M
Quantification of trabectedin in human plasma: validation of a high-performance liquid chromatographymass spectrometry method and its application in a clinical pharmacokinetic study
J Pharm Biomed Anal 2014 95 : 107-112
Garassino M C, Torri V
Afatinib for lung cancer: let there be light?
Lancet Oncol 2014 15 : 133-134
Cazzaniga M E, Torri V, Giuntini N, Riva F, Zeppellini A, Cortinovis D, Bidoli P
Efficacy and safety of the all-oral schedule of metronomic vinorelbine and capecitabine in locally advanced
or metastatic breast cancer patients: the phase I-II VICTOR-1 study
Int J Breast Cancer 2014 2014 : 769790
Benedetti Panici P, Basile S, Salerno M G, Di Donato V, Marchetti C, Perniola G, Palagiano A, Perutelli A,
Maneschi F, Lissoni A A, Signorelli M, Scambia G, Tateo S, Mangili G, Katsaros D, Campagnutta E,
Donadello N, Greggi S, Melpignano M, Raspagliesi F, Cormio G, Grassi R, Franchi M, Giannarelli D,
Fossati R, Torri V, Crocè C, Mangioni C
Secondary analyses from a randomized clinical trial: age as the key prognostic factor in endometrial
carcinoma
Am J Obstet Gynecol 2014 210 : 363.e1-363.e10
Di Cosimo S, Serpico D, Porcu L, Molino L, Fanetti G, Torri V, de Braud F
Clinical outcome of HER2-positive breast cancer patients after failure on adjuvant trastuzumab: the potential
of the time to relapse
Clin Oncol (R Coll Radiol) 2014 26 : 174-177
Galmarini C M, D'Incalci M, Allavena P
Trabectedin and plitidepsin: drugs from the sea that strike the tumor microenvironment
Mar Drugs 2014 12 : 719-733
Chilà R, Basana A, Lupi M, Guffanti F, Gaudio E, Rinaldi A, Cascione L, Restelli V, Tarantelli C, Bertoni F,
Damia G, Carrassa L
Combined inhibition of Chk1 and Wee1 as a new therapeutic strategy for mantle cell lymphoma
Oncotarget 2014 E-pub
Haspinger E R, Garassino M C, Torri V, Cinquini M, de Braud F, Gelsomino F
Do we really need another epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor in first-lLine treatment
for patients with non–small-cell lung cancer and EGFR mutations?
J Clin Oncol 2014 32 : 859-863
Bramati A, Girelli S, Torri V, Farina G, Galfrascoli E, Piva S, Moretti A, Dazzani M C, Sburlati P, La Verde
N
Efficacy of biological agents in metastatic triple-negative breast cancer
Cancer Treat Rev 2014 40 : 605-613
Della Vittoria Scarpati G, Calura E, Di Marino M, Romualdi C, Beltrame L, Malapelle U, Troncone G, De
Stefano A, Pepe S, De Placido S, D'Incalci M, Marchini S, Carlomagno C
Analysis of differential miRNA expression in primary tumor and stroma of colorectal cancer patients
Biomed Res Int 2014 2014 : 840921
Lupi M, Colombo C, Frapolli R, Ferrari Raffaele, Sitia L, Dragoni L, Bello E, Licandro S A, Falcetta F,
Ubezio P, Bigini P, Salmona M, D'Incalci M, Morbidelli M, Moscatelli D
Biodistribution of PEGylated PCL-based nanoparticles in C57BL/6 mice bearing B16/F10 melanoma
Nanotechnology 2014 25 : 335706
Chripkova M, Drutovic D, Mikes J, Budovska M, Vaskova J, Broggini M, Mirossay L, Mojzis J
Brassinin and its derivatives as potential anticancer agents
Toxicol in Vitro 2014 28 : 909-915
Ricci F, Bizzaro F, Cesca M, Guffanti F, Ganzinelli M, Decio A, Ghilardi C, Perego P, Fruscio R, Buda A,
Milani R, Ostano P, Chiorino G, Bani M R, Damia G, Giavazzi R
Patient-derived ovarian tumor xenografts recapitulate human clinicopathology and genetic alterations
Cancer Res 2014 74 : 6980-6990
Colmegna B, Uboldi S, Erba E, D'Incalci M
Resistance to minor groove binders
Drug Discov Today Technol 2014 11 : 73-79
Sitia L, Paolella K, Romano M, Violatto M B, Ferrari Raffaele, Fumagalli S, Colombo L, Bello E, De
Simoni M G, D'Incalci M, Morbidelli M, Erba E, Salmona M, Moscatelli D, Bigini P
An integrated approach for the systematic evaluation of polymeric nanoparticles in healthy and diseased
organisms
J Nanopart Res 2014 16 : 2481
Fuso Nerini I, Morosi L, Zucchetti M, Ballerini A, Giavazzi R, D'Incalci M
Intratumor heterogeneity and its impact on drug distribution and sensitivity
Clin Pharmacol Ther 2014 96 : 224-238
Quaranta L, Riva I, Floriani I
Ginkgo biloba extract improves visual field damage in some patients affected by normal-tension glaucoma
Invest Ophthalmol Vis Sci 2014 55 : 2417
Quaranta L, Biagioli E, Riva I, Tosoni C, Brusini P, Centofanti M, Katsanos A, Floriani I, Konstas A G P
Effect of trabeculectomy and canaloplasty on intra-ocular pressure modifications after postural changes in
open-angle glaucoma
Acta Ophthalmol 2014 92 : e498-e499
Califano R, Karamouzis M V, Banerjee S, de Azambuja E, Guarneri V, Hutka M, Jordan K, Kamposioras
K, Martinelli E, Corral J, Postel-Vinay S, Preusser M, Porcu L, Torri V
Use of adjuvant chemotherapy (CT) and radiotherapy (RT) in incompletely resected (R1) early stage NonSmall Cell Lung Cancer (NSCLC): A European survey conducted by the European Society for Medical
Oncology (ESMO) Young Oncologists Committee
Lung Cancer 2014 85 : 74-80
Mazziotti G, Biagioli E, Maffezzoni F, Spinello M, Serra V, Maroldi R, Floriani I, Giustina A
Bone turnover, bone mineral density and fracture risk in acromegaly: a meta-analysis
J Clin Endocrinol Metab 2014 E-pub
Piva S, Ganzinelli M, Garassino M C, Caiola E, Farina G, Broggini M, Marabese M
Across the universe of K-Ras mutations in non-small-cell-lung cancer
Curr Pharm Des 2014 20 : 3933-3943
Gregorc V, Novello S, Lazzari C, Barni S, Aieta M, Mencoboni M, Grossi F, De Pas T, De Marinis F, Bearz
A, Floriani I, Torri V, Bulotta A, Cattaneo A, Grigorieva J, Tsypin M, Roder J, Doglioni C, Levra M G,
Petrelli F, Foti S, Vigano M G, Bachi A, Roder H
Predictive value of a proteomic signature in patients with non-small-cell lung cancer treated with second-line
erlotinib or chemotherapy (PROSE): a biomarker-stratified, randomised phase 3 trial
Lancet Oncol 2014 15 : 713-721
Corli O, Roberto A, Greco M T, Montanari M
Assessing the response to opioids in cancer patients: a methodological proposal and the results
Support Care Cancer 2014 E-pub
Caiola E, Broggini M, Marabese M
Genetic markers for prediction of treatment outcomes in ovarian cancer
Pharmacogenomics J 2014 E-pub
Ferrari Raffaele, Lupi M, Colombo C, Morbidelli M, D'Incalci M, Moscatelli D
Investigation of size, surface charge, PEGylation degree and concentration on the cellular uptake of polymer
nanoparticles
Colloids Surf B Biointerfaces 2014 123 : 639-647
D'Incalci M, Badri N, Galmarini C M, Allavena P
Trabectedin, a drug acting on both cancer cells and the tumour microenvironment
Br J Cancer 2014 111 : 646–650
Borrelli S, Christodoulou M S, Ficarra I, Silvani A, Cappelletti G, Cartelli D, Damia G, Ricci F, Zucchetti
M, Dosio F, Passarella D
New class of squalene-based releasable nanoassemblies of paclitaxel, podophyllotoxin, camptothecin and
epothilone A
Eur J Med Chem 2014 85 : 179-190
Damia G, Garattini S
The pharmacological point of view of resistance to therapy in tumors
Cancer Treat Rev 2014 40 : 909–916
Arrigoni C, De Luca P, Gilardi M, Previdi S, Broggini M, Moretti M
Direct but not indirect co-culture with osteogenically differentiated human bone marrow stromal cells
increases RANKL/OPG ratio in human breast cancer cells generating bone metastases
Mol Cancer 2014 13 : 238
Drutovic D, Chripkova M, Pilatova M, Kruzliak P, Perjesi P, Sarissky M, Lupi M, Damia G, Broggini M,
Mojzis J
Benzylidenetetralones, cyclic chalcone analogues, induce cell cycle arrest and apoptosis in HCT116
colorectal cancer cells
Tumor Biol 2014 35 : 9967 – 9975
D'Onofrio M, Biagioli E, Gerardi C, Canestrini S, Rulli E, Crosara S, De Robertis R, Floriani I
Diagnostic performance of Contrast-Enhanced Ultrasound (CEUS) and Contrast-Enhanced Endoscopic
Ultrasound (ECEUS) for the differentiation of pancreatic lesions: A systematic review and meta-analysis
Ultraschall Med 2014 35 : 515-521
Massi D, Brusa D, Merelli B, Ciano M, Audrito V, Serra S, Buonincontri R, Baroni G, Nassini R, Minocci
D, Cattaneo L, Tamborini E, Carobbio A, Rulli E, Deaglio S, Mandalà M
PD-L1 marks a subset of melanomas with a shorter overall survival and distinct genetic and
morphological characteristics
Ann Oncol 2014 25 : 2433-2442
Corli O, Roberto A
Pharmacological and clinical differences among transmucosal fentanyl formulations for the treatment of
breakthrough cancer pain: a review article
Minerva Anestesiol 2014 80 : 1123-1134
Resovi A, Pinessi D, Chiorino G, Taraboletti G
Current understanding of the thrombospondin-1 interactome
Matrix Biol 2014 37 : 83-91
Soria J C, DeBraud F, Bahleda R, Adamo B, Andre F, Dientsmann R, Delmonte A, Cereda R, Isaacson J,
Litten J, Allen A, Dubois F, Saba C, Robert R, D'Incalci M, Zucchetti M, Camboni M G, Tabernero J
Phase I/IIa study evaluating the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of lucitanib in
advanced solid tumors
Ann Oncol 2014 25 : 2244-2251
Serpico D, Trama A, Haspinger E, Agustoni F, Botta L, Berardi R, Palmieri G, Zucali P, Gallucci R,
Broggini M, Gatta G, Pastorino U, Pelosi G, de Braud F, Garassino M C
Available evidence and new biological perspectives on medical treatment for advanced thymic tumors
Ann Oncol 2014 E-pub
Greco M T, Roberto A, Corli O, Deandrea S, Bandieri E, Cavuto S, Apolone G
Quality of cancer pain management: an update of a systematic review of undertreatment of patients with
cancer
J Clin Oncol 2014 32 : 4149-4154
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2014)
Non ho nulla da perdere a provarlo: le cure miracolose
Mosconi P., Gerardi C.
Partecipasalute 2014
Un atto di tutela per i pazienti
Floriani I., Torri V., Mosconi P.
Ricerca & Pratica 2014 ; n.175 : 22-23
Gli analgesici oppiodi
Corli O., Garattini S.
Pacini Editore, Pisa, 2014
I disegni sperimentali adattativi: come rendere intelligente una sperimentazione
Porcu L.
Partecipasalute, 2014
Le biobanche: una risorsa?
Marchini S, Roberto A
Fondazione Mattioli 2014
La transizione epitelio mesenchimale: passaggio cruciale nel processo metastatico
Marchini S
In: Nuovi bersagli di terapia cellulare. 13° Corso di formazione avanzata, 12-16 maggio 2014, Collegio
Ghislieri, Pavia
Edimes, Pavia, 2014; 26-29
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Meccanismo d’azione delle Ecteinascidine
Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti naturali di
origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati studi sugli effetti della
trabectedina in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA.
In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al farmaco, linee
deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più sensibili, mentre,
sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER) sono meno sensibili a
trabectedina. Mediante citometria a flusso associata ad un programma di computer simulation sviluppato nel
nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER deficienti subiscano, dopo il trattamento con
trabectedina, perturbazioni del ciclo cellulare diverse rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali
vengono presumibilmente attivati diversi e più efficienti meccanismi di riparazione.
Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista funzionale,
valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia elica con un test di recente
introduzione e molto sensibile quale la valutazione della fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno
studio in vitro dove, mediante tecniche di citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in
diverse linee cellulari tumorali, il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione
delle cellule nelle fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con trabectedina.
Recentemente sono iniziati studi sul meccanismo d’azione di derivati della trabectedina che hanno mostrato
un’importante attività antitumorale su diverse linee cellulari con differenti meccanismo di riparo, come linee
deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ),
linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER), linee deficienti per XPG., linee deficienti per XPA.
Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di trabectedina nei confronti dei liposarcomi
mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti molli, nel tentativo di
chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto ad una selettiva azione del composto su alterazioni
patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In particolare si sta cercando di chiarire se e come
trabectedina interferisca con le alterazioni trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUSCHOP, traslocazione che caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e
tumore modulando processi infiammatori e angiogenetici. Mediante approcci omici è stato caratterizzato e
integrato il profilo di espressione di geni, miRNA e proteine per identificare in modelli cellulari in vitro di
liposarcoma mixoide, i pathway molecolari responsabili della resistenza a trabectedina.
E’ stato ottenuto un pannello di xenografts di liposarcoma mixoide in grado di riprodurre le caratteristiche
istologiche e molecolari più frequentemente osservate in clinica. Questi modelli ci hanno permesso di
dimostrare in vivo il meccanismo responsabile della selettività d’azione della trabectedina in questo
particolare istotipo tumorale. Il farmaco infatti provoca il distacco della proteina chimerica FUS/CHOP dai
promotori dei sue geni target, causandone una inattivazione funzionale che conduce alla riattivazione della
differenziazione adipocitaria. Sono in corso studi di combinazione di trabectedina con agonisti di PPARallo
scopo di favorire il differenziamento anche nei modelli di liposarcoma mixoide meno sensibili alla
trabectedina.
Modelli sperimentali di mesotelioma umano
Un nuovo progetto si rivolge allo studio del mesotelioma pleurico, una neoplasia estremamente aggressiva e
dalla prognosi infausta. Utilizzando cellule provenienti dall’essudato pleurico di pazienti sono stati ottenuti
xenografts in grado di crescere in modo riproducibile nel topo nudo. Questi modelli sono stati caratterizzati
per la sensibilità ai principali farmaci di impiego clinico dimostrandosi, come atteso, estremamente resistenti.
Sono in corso studi di combinazione per identificare nuove strategie terapeutiche in grado di migliorare
l’efficacia dei chemioterapici attraverso una modificazione del microambiente tumorale.
L’assenza della proteina Merlin, frequente nei mesoteliomi, sembra predire la sensibilità agli inibitori della
focal adesion kinase. L’espressione di tale proteina nei nostri modelli è in corso di valutazione.
Al fine di valutare il ruolo dell’infiammazione nella resistenza alla chemioterapia del mesotelioma si stanno
caratterizzando farmacologicamente modelli murini di questa patologia in topi immunocompetenti.
Caratterizzazione molecolare del tumore epiteliale dell’ovaio
Uno dei principali obiettivi dell’Unità di Genomica Traslazionale è studiare direttamente su biopsie di
pazienti le caratteristiche molecolari del tumore epiteliale dell’ovaio. Questo e’ reso possibile grazie
all’utilizzo di tecnologie “ omiche” che permettono sia di analizzare e integrare il profilo trascrizionale
(miRNoma e trascrittoma) dei tumori, sia di analizzare, mediante tecniche di sequenziamento massivo (Next
Generation Sequencing) il repertorio delle mutazioni presenti nelle diverse cellule che costituiscono il
tumore.
I miRNA sono delle corte molecole di RNA, non codificante, con funzione regolatoria sia a livello
trascrizionale che traslazionale e rappresentano oggi importante paradigma per comprendere l’eziopatogenesi
e la prognosi di molte patologie.
Utilizzando ampie collezioni di pazienti provenienti da diversi presidi ospedalieri (San Gerardo-Monza,
Spedali Civili-Brescia, San Anna-Torino e Mount Sinai Institute-New York) si è cercato di integrare i profili
di miRNA (noto come miRNoma) con i classici parametri clinico patologici per determinare nuovi fattori
prognostici in una patologia complessa come il tumore epiteliale dell’ovaio. In particolare, utilizzando la
tecnica dei microarray, è stata analizzato il miRNoma (circa 1200 miRNA) di 144 pazienti con tumore
dell’ovaio sadio I, con un follow up di circa 18 anni. Per 29 di queste pazienti la prognosi era infausta in
quanto la malattia recidivava entro i cinque anni dalla diagnosi. Questo studio retrospettivo ha evidenziato
come pazienti con prognosi peggiore avevano significative alterazioni nel profilo di alcuni miRNA rispetto a
pazienti con prognosi migliore. In particolare, bassi livelli di miR-200c erano un fattore prognostico negativo
di sopravvivenza e indipendente da altri parametri clinici quali il grado o l’istotipo.
Una seconda peculiarità dei miRNA e’ quella di essere tessuto specifici. Su una casistica multicentrica di
oltre 250 biopsie e’ stato possibile stratificare i diversi istotipi (mucinoso clear cells ) in base al profilo di
miRNA. Queste osservazioni potrebbero essere utilizzate per ristratificare i protocolli terapeutici nel tumore
epiteliale dell’ovaio in base alle caratteristiche molecolari dei diversi istotipi.
Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci antitumorali
Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di trabectedina somministrato in combinazione con
diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina, camptotechine, inibitori della Telomerasi,
bleomicina e varinostat.
Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci
L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica delle attuali
tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee. Sono stati costruiti diversi
algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a differenti livelli di indagine (dalle interazioni
molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo) insieme ai processi di misura.
Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno sperimentale e
dell’analisi dei dati in studi in vitro e in vivo di combinazione di farmaci. In questo settore, sono stati
sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi comparativa dei risultati con i più comuni
modelli di interazione farmacologica.
Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al trattamento con
farmaci antitumorali
Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al trattamento
farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei farmaci sulle singole
cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule, così come misurata dalla citometria
a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di sopravvivenza. I dati, nella loro complessità,
vengono decodificati grazie all’utilizzo di un modello matematico che permette di ricostruire la risposta delle
cellule al trattamento antitumorale. In particolare, partendo dalla crescita imperturbata, si arriva a descrivere
la risposta al trattamento in funzione di parametri associati ai fenomeni biologici dell’arresto, della
riparazione del danno o della mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and G2M). Tale approccio consente di
ottenere un’interpretazione dei risultati sperimentali che supera i limiti degli attuali approcci al problema,
inadatti a risolvere la sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a stabilire una connessione con i
sottostanti eventi collegati alle diverse fasi del ciclo.
Recentemente, l’interesse dell’unità di Biofisica si è rivolto all’applicazione del metodo alla descrizione
dettagliata della dipendenza dal tempo e dalla dose delle perturbazioni indotte sul ciclo cellulare di una linea
di carcinoma del pancreas da trattamenti con erlotinib o gemcitabina. Le conoscenze ottenute da questi
esperimenti, in cui le cellule vengono trattate con i due farmaci singolarmente, costituiscono la base per
comprendere l’origine di eventuali fenomeni di sinergismo o di antagonismo che si osservano in diversi
schemi di trattamento con i due farmaci in associazione.
Ricostruzione in silico della risposta ai trattamenti antitumorali mediante utilizzo
integrato di tecniche di Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso
Scopo del progetto è l’uso combinato di tecniche citofluorimetriche a flusso (analisi di popolazioni cellulari)
e di time-lapse imaging (analisi di “lineages” di discendenza di single cellule) per generare dati utili a predire
la risposta ai farmaci antitumorali in termini delle principali componenti delle azioni citostatiche e
citotossiche legate a specifiche perturbazioni del ciclo cellulare e ai meccanismi che inducono la morte
cellulare.
L’integrazione dei dati sperimentali e la loro interpretazione è resa possibilie
dall’utilizzo di un programma di calcolo sviluppato dall’Unità di Biofisica, che è in grado di
ricostruire in silico il processo di proliferazione attraverso il ciclo cellulare e nelle generazioni di cellule che
si susseguono dall’inizio del trattamento. La ricostruzione del fenomeno consente di collegare i dati
“macroscopici” (ricavati dal time-lapse e dalla citometria a flusso) alle attività dei pathways molecolari
associati alle diverse funzioni che contribuiscono alla risposta farmacologica e che non sono altrimenti
misurabili. Scopo finale è raggiungere in livello quantitativo di comprensione della dinamica di risposta al
trattamento antitumorale e valutare il ruolo e l’importanza relativa delle molteplici funzioni cellulari che
determinano l’efficacia di una terapia. I metodi e i nuovi strumenti di simulazione sviluppati in questo
progetto sono messi a disposizione della comunità scientifica.
Impiego delle nanontecnologie nell’individuazione di nuove strategie terapeutiche
per il trattamento antitumorale
Negli ultimi anni l’impiego delle nanotecnologie nel campo biomedico è diventato sempre più vasto. Il
laboratorio di Farmacologia Antitumorale sta dirigendo un progetto multicentrico e multidisciplinare quello
con l’obiettivo di utilizzare nanoparticelle polimeriche, biodegradabili e biocompatibili o complessi di
nanoparticelle (eteronanocluster) per individuare nuove strategie terapeutiche per il trattamento antitumorale
del carcinoma mammario triplo negativo.
L’unita di Biofisica ha avviato alcuni studi preliminari in vitro che hanno permesso di approfondire le
dinamiche di interazione tra cellule e nanoparticelle. In particolare, l’utilizzo di nanoparticelle polimeriche,
non biodegradabili e marcate con rodamina B, il cui segnale di fluorescenza può essere rilevato sia dal
fluorimetro che dal citometro a flusso, si sono rivelate utili per mettere a punto una tecnica di quantificazione
del numero medio di nanoparticelle internalizzate nelle cellule e di studiare la dipendenza di questo valore al
variare delle condizioni di trattamento o delle caratteristiche fisiche delle nanoparticelle stesse
(concentrazione di marcatura, dimensioni e carica superficiale). La conoscenza dei fenomeni di
internalizzazione è il primo irrinunciabile passo per arrivare a disegnare nanoparticelle in grado di rilasciare
quantità note di farmaco o di qualsiasi altra molecola in maniera controllata all’interno delle cellule tumorali.
Le nanoparticelle selezionate dagli esperimenti in vitro per le migliori caratteristiche di penetrazione nelle
cellule e ridotta tossicità vengono successivamente studiatein modelli tumorali in vivo. Per questi studi
l’unità di Farmacologia Clinica Antitumorale mette a disposizione la sua conoscenza delle tecniche di
chimica analitica per monitorare la distribuzione nel tumore e negli altri organi dell’agente antitumorale
veicolato dalle nanoparticelle. Risultati preliminari indicano la possibilità di veicolare il farmaco paclitaxel
nei tumori trasportandolo con le nanoparticelle, ottenendo una migliore penetrazione e una maggiore
persistenza dell’agente antitumorale all’interno del tumore rispetto allo stesso farmaco somministrato con
formulazione convenzionale.
Farmacocinetica clinica del nuovo inibitore dell’angiogenesi Lucitanib
Lo studio clinico di fase I/IIa, in pazienti con tumore solido portanti amplificazione FGFR 1, 2 iniziato a fine
2011, è terminato nei primi mesi del 2014. Dopo le precedenti messe a punto dei metodi di misura del
farmaco in plasma e plasma ultra filtrato sono stati messi a punto anche metodi in sangue, urine e tessuto
tumorale umano sempre mediante HPLC- MS/MS. In questo anno abbiamo ultimato la definizione del
profilo farmacocinetico nei pazienti che hanno partecipato allo studio di Fase I “dose escalation” (DE) e fasi
di espansione (E), più un’ulteriore fase di sperimentazione fase con schema di somministrazione
intermittente. Lo studio che complessivamente comprendeva 112 pazienti (76 tra DE ed E, più 36 dell’ultima
espansione) ha rilevato un buon numero di risposte parziali ed ha evidenziato come Lucitanib, somministrato
oralmente per 21 o 28 giorni consecutivi, sia stato ben tollerato garantendo un’elevata esposizione
plasmatica. Il farmaco raggiunge concentrazioni di farmaco costanti e potenzialmente farmacologicamente
attive già dopo una settimana di terapia. In una biopsia tumorale al ventunesimo giorno di terapia sono stati
misuarati 4.9 µg/g ( 11µM) di Lucitanib.
Sempre in ambito clinico è proseguito anche nel 2014 un grosso studio multicentrico, in collaborazione con
(AIEOP) l’associazione italiana di ematologia pediatrica e la corrispondente associazione tedesca (BFM), per
il monitoraggio e l’adattamento della terapia farmacologica sulla base dell’attivita asparaginasica di
Oncaspar (nuova forma peghilata di Asparaginase da E. Coli) utilizzata in bambini affetti da Leucemia
Linfoblastica Acuta e inseriti nel protocollo di poli-chemioterapia AIEOP-BFM-LLA 2009. Lo studio
evidenzia come questa nuova formulazione di Asparginase sia meglio tollerata nei bambini e consenta durate
di terapia maggiori rispetto a quelle della forma nativa.
Progetto qualità
Nel corso dell’anno 2014 il sistema di qualità del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale è in
conformità con le Buone Pratiche di Laboratorio (BPL). Ad oggi assieme alla fase di gestione ordinaria e
alla prima revisone ultimata del sistema delle procedure operative è in corso la fusione delle attività
dell’Unita di Farmacologia Clinica Antitumorale con quelle dell’Unita Terapia Sperimentale Preclinica in un
unico Centro di Saggio che prenderà il nome di “Centro di Bioanalisi e Farmacocinetica”..
Proprietà
farmacocinetiche
di
nuovi
farmaci
e/o
combinazioni
di
farmaci
E’ un progetto di studio imperniato sullo studio delle proprietà farmacocinetiche e tossicocinetica di nuovi
farmaci antitumorali orientati (es. diversi inibitori delle kinasi e composti derivati marini) e farmaci
convenzionali (tassani e camptotechine) connesso con la valutazione delle attività antitumorali. Gli studi
sono stati condotti in tumori del topo e del ratto e in tumori umani trapiantati in topi immuno-deficienti.
Uno degli scopi è anche quello di studiare la distribuzione di farmaci noti (ad sempio paclitaxel e
doxorubuicina) e/o nuovi analoghi in tumori particolarmente refrattari alla chemioterapia per la loro
particolare composizione della matrice extracellulare e aberrante angiogenesi. Per studiare meglio la
distribuzione dei farmaci abbiamo si messo a punto una metodica in Imaging Mass Spectrometry per studiare
la distribuzione fine, bidimensionale, del paclitaxel nel tessuto tumorale.
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Proteine dei checkpoints e ciclo cellulare
La proteina chinasi Chk1 e la letalità sintetica con Wee1 nei linfomi non Hodgkin
Negli ultimi anni abbiamo individuato e caratterizzato la letalità sintetica tra Chk1 e Wee1. Entrambe le
proteine chinasi hanno un ruolo chiave nel controllo delle transizioni nelle diverse fasi del ciclo cellulare,
regolando l’entrata e la progressione nella fase di replicazione del DNA e controllando l’entrata delle cellule
nella fase mitotica. Tale studio è stato condotto dapprima in sistemi sperimentali provenienti da tumori
epiteliali, mentre in seguito lo studio dell’attività degli inibitori di Chk1 e di Wee1 è stato condotto nei
linfomi non Hodgkin, in particolare nei linfomi mantellari (MCL) e nei linfomi diffusi a grandi cellule B
(DLBCL). E’ stato condotto uno screening su circa 40 linee cellulari di linfomi di tipo B (comprendente i
suddetti sottogruppi) trattati con l’inibitore di Chk1 e l’inibitore di Wee1. Il trattamento è avvenuto mediante
l’utilizzo del sistema automatizzato Janus (perkinElmer), disponibile nel dipartimento di Oncologia.
L’analisi dei risultati ci ha permesso di constatare che le linee cellulari di linfoma mantellare sono
estremamente più sensibili all’inibitore di Chk1, e seppur in modo meno rilevante, anche all’inibitore di
Wee1, rispetto alle linee cellulari di DLBCL.
Linfomi mantellari. Uno studio più approfondito dell’effetto dell’inibizione di Chk1 e di Wee1 in
combinazione è stato dunque effettuato in linee cellulari di linfoma mantellare dove abbiamo potuto
osservare un forte effetto sinergico della combinazione sia in vitro che in vivo a concentrazioni dei due
inibitori molto più basse rispetto a quelle usate per altri sistemi sperimentali derivanti da tumori epiteliali
utilizzati in passato. Nell’ultimo anno, per meglio delucidare la caratteristica molecolare che rende i linfomi
mantellari particolarmente suscettibili all’inibitore di Chk1, una linea cellulare di linfoma mantellare, le
Jeko-1, resistente all’inibitore di Chk1 PF-00477736, è stata ottenuta e caratterizzata. La linea cellulare
resistente ha una velocità di crescita più rapida e in particolare le due linee cellulari mostrano anche una
distribuzione diversa nelle varie fasi del ciclo cellulare; in particolare le Jeko-1 resistenti hanno una fase S
più rapida. Inoltre, markers della fase S come Cdt1 e la ciclina A sono meno espressi nelle Jeko-1 resistenti
rispetto alle Jeko-1 parentali. Successivamente sono stati valutati i livelli di espressione proteica e genica
della ciclina D, proteina importante per la transizione G1/S ed espressa costitutivamente nel linfoma
mantellare a causa della traslocazione t(11;14). I livelli di espressione della ciclina D sono diminuiti nelle
Jeko-1 resistenti; per valutare se il livello di espressione della ciclina D correlasse con l’attività del PF00477736, la ciclina D è stata ri overespressa nella linea resistente mediante l’utilizzo di un sistema lenti
virale. È stato così possibile aumentare i livelli di espressione della ciclina D nella linea Jeko-1 resistente.
Queste cellule sono state trattate col PF-00477736 e sono risultate più sensibili rispetto alla linea Jeko-1
resistente; tuttavia non sono tornate sensibili al PF-00477736 come la linea Jeko-1 parentale. Questo dato
suggerisce che il livello di espressione della ciclina D sia in parte inversamente correlato con la resistenza al
PF-00477736. Uno studio di profilo di espressione genica è in corso di analisi e fornirà nuove informazioni
riguardo ad altri meccanismi molecolari coinvolti.
Linfomi diffusi a grandi cellule B. Tra il pannello delle linee cellulari di DLBCL, le linee cellulari
appartenenti al sottogruppo di DLBCL GCB (centro germinale B) sono significativamente più sensibili
all’inibitore di Chk1 rispetto al sottogruppo DLBCL ABC (activated B cell like). Si prevede di valutare quali
meccanismi molecolari nelle GCB DLBCL siano relazionati a tale maggiore sensibilità, a partire dal
fenomeno della iper-mutazione somatica che avviene solo nelle GCB e non nelle ABC DLBCL.
E’ noto inoltre dalla letteratura che più del 20% di casi di pazienti di DLBCL, presentano un’amplificazione
del cromosoma 11, proprio a livello di dove mappa Chk1 (11q24.2). Grazie a dei collaboratori di Bellinzona,
abbiamo potuto verificare che in questi casi di DLBCL il gene Chk1 è amplificato. Prevediamo di valutare su
linee cellulari di DLBCL disponibili in laboratorio e che presentano l’amplificazione del cromosoma 11 e
l’overespressione di Chk1, qual e’ il ruolo giocato da Chk1 nella crescita e sopravvivenza cellulare e se altri
geni co-espressi insieme a Chk1 e che mappano nella regione del cromosoma 11 amplificata, possano
interagire funzionalmente con Chk1.
Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori
Il gene DRAGO, identificato e clonato nel nostro laboratorio, è uno dei più interessanti progetti del gruppo.
La caratterizzazione della risposta alle radiazioni ionizzanti in topi KO per DRAGO è uguale a quella dei
topi normali. Topi KO per il gene drago sono stati incrociati con topi KO per p53 per valutare il potenziale
oncosoppressivo del gene DRAGO e la sua capacità di accelerare lo sviluppo di tumori, caratteristico dei topi
KO per p53. Gli incroci effettuati hanno tutti evidenziato assenza di letalità embrionale. I genotipi risultanti
dagli incroci sono risultati in linea con le attese per una distribuzione mendeliana, quindi nessun particolare
genotipo (p53;DRAGO) risulta favorito o sfavorito. In un background p53KO, l’assenza di DRAGO
accellera lo sviluppo di tumori indicando una cooperazione tra i due geni nel prevenire l’insorgenza di
tumore. Non vi sono particolari differenze di distribuzione di istotipi tumorali tra i vari animali. Si sta
caratterizzando il ruolo del gene come potenziale regolatore della risposta immunitaria p53 dipendente.
Caratterizzazione molecolare del carcinoma ovarico
Sono stati caratterizzati in maniera retrospettiva, i polimorfismi in alcuni geni del riparo come XPG e
ERCC1 e del gene che controlla p53, mdm2, come possibili indicatori di risposta al trattamento e di
sopravvivenza delle pazienti. Sono stati genotipizzati 420 pazienti e abbiamo trovato delle frequenze di
presenza dei polimorfismi attese per questo tipo di popolazione. I dati saranno ora valutati confrontandoli
con la sopravvivenza e risposta al trattamento.
Per quanto riguarda l’oncogene K-RAS, abbiamo studiato un polimorfismo presente nella regione che
codifica per il gene, denominato KRAS-LCS6, e che è presente nella zona che lega il microRNA let7. Il
polimorfismo determina la sostituzione dell’allele più abbondante T con l’allele G che ha come conseguenza
un aumento dei livelli di K-RAS. Il polimorfismo è stato valutato in 97 campioni di carcinoma ovarico early
(stadi I and II) e 232 avanzati (stages III and IV) . I nostri dati indicano che il polimorfismo non è rilevante
per il carcinoma ovarico non essendo associato ad alunca caratteristica fisiopatologica o di risposta al
trattamento.
Inibizioni del segnale mediato da PI3K/Akt
L’asse PI3K/Akt è uno dei pathway molecolari più alterati nei tumori umani e rappresenta quindi un target
per lo studio di molecole a bersaglio specifico.
Il laboratorio è da tempo impegnato nella caratterizzazione del profilo farmacologico di nuove molecole in
grado di inibire il pathway.
E’ stato caratterizzato il meccanismo molecolare alla base dell’interazione tra due molecole in grado di
inibire mTOR, che è la chinasi a valle di PI3K/akt, in due distinte porzioni della proteina. I dati in vitro e in
vivo mostrano che l’utilizzo di molecole con meccanismo di azione diverso ma funzionanti sullo stesso
bersaglio molecolare, può essere un’interessante strategia per spegnere il più possibile una via di trasduzione
del segnale. L’uso delle due molecole infatti risulta inibire la crescita tumorale maggiormente rispetto alle
singole molecole, anche quando queste vengono utilizzate a dosi doppie. Abbiamo dimostrato che il
meccansimo di azione riguarda prioncipalmente una delle vie di mTOR che porta alla inibizione della sintesi
proteica solo di alcuni trascritti. Lo studio ha combinato analisi di tipo genomico e molecolare con studi di
proteomicae metabolomica.
Meccanismi d’azione di nuovi farmaci antitumorali
In collaborazione con il laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali e con il laboratorio di
Farmacologia Antitumorale, si sta ulteriormente caratterizzando il meccanismo d’azione e di attività
antitumorale di un nuovo farmaco anti-angiogenetico Lucitanib. Questo farmaco è una piccola molecola in
grado di inibire recettori importanti nel processo di angiogenesi tumorali (VEGFR, FGFR). Gli studi da noi
fatti ci hanno permesso di stabilire che il farmaco è un potente antiangiogenetico, con un’attività
antitumorale in diversi modelli sperimentali umani trapiantati in topi immonodeficienti. Sono ora in corso
una serie di esperimenti di attività antitumorale e farmacocinetica su modelli sperimentali di tumori umani
trapiantati in topi immunodeficenti caratterizzarti da una de-regolazione del pathway di trasduzione del
segnale FGFR1 e FGFR2 per cercare di capire quanto importante sia l’azione anti FGFR nel meccanismo di
attività antitumorale del Lucitanib.
Studio dei processi di metastatizzazione ossea
Utilizzando un modello di carcinoma mammario che metastatizza all’osso, abbiamo caratterizzato alcuni
pathways molecolari coinvolti nel processo di colonizzazione e crescita metastatica. In particolare abbiamo
valutato il ruolo del recettore c-met e della sua attivazione in vitro e in vivo.
Il modello in vivo utilizzato prevede l’inoculo nel ventricolo sinistro di cellule tumorali che danno origine a
metastasi ossee evidenziali mediante analisi di immagine già dopo circa 10 giorni. Mediante analisi TAC, le
lesioni ossee sono evidenziabili dopo circa 3-4 settimane e si presentano come evidenti lisi ossee.
In questo modello abbiamo valutato la risposta ad un inibitore di c-met Tivantinib da solo e in combinazione
con un bifosfonato Zometa, largamente usato nella pratica clinica. Lo scopo del lavoro era valutare se
farmaci che agiscono su diversi bersagli (cellule tumorali il tivantinib e cellule dell’ospite zometa) potevamo
avere una risposta maggiore.
I dati ottenuti indicano che la combinazione è ben tollerata ed è in grado di aumentare la risposta e la
sopravvivenza degli animali rispetto ai singoli farmaci sia quando il trattamento viene effettuato nelle fasi
precoci ma anche quando il trattamento viene iniziato in presenza di metastasi ossee ben misurabili. Sono ora
disponibili modelli murini di carcinoma della mammella con diverso grado di metastatizzazione ossea. In
questi modelli, il tumore cresce nella mammella del topo e sviluppa metastasi ossee misurabili con tecniche
di imaging. Permette quindi di valutare anche gli effetti dei trattamenti su tumore primario e metastasi.
Caratterizzazione di modelli xenografts di carcinoma dell’ovaio
In collaborazione con il laboratorio di Angiogenesi e metastasti della Dott Giavazzi sono stati caratterizzati
più di 40 nuovi modelli di xenogarfts del carcinoma dell’ovaio trapiantati in topi nudi. Mediante analisi
istologiche e molecolari siamo riusciti a dimostrare che gli xenograft del carcinoma dell’ovaio mantengono
le caratteristiche istologiche e molecolari dei tumori da cui hanno preso origine. Inoltre la caratterizzazione
farmacologica in vivo ci ha permesso di definire lo spettro di attività dei farmaci comunemente usati per il
trattamento di questo tipo di tumore, In particolare è stata studiata l’attività antitumorale di cisplatino, taxolo
e trabectedina in vivo. Lo spettro di sensibilità a questi tre farmaci e risultato molto vario, alcuni tumori
essendo molto resistenti, altri tumori sensibili e altri ancora estremamente sensibili. Queste caratteristiche
rendono questi modelli uno strumento molto utile per meglio definire le caratteristiche biologiche del tumore
dell’ovaio e testare nuove combinazione terapeutiche.
Cellule staminali dell’ovaio
Negli anni recenti abbiamo isolato e caratterizzato cellule staminali de carcinoma dell’ovaio da tessuto fresco
di casi ottenuti dalla ginecologia dell’Ospedale San Gerardo di Monza. Sono state ottenute due linee cellulari
arricchite in cellule staminali e che sono state utilizzate per testare una libreria di composti chimici, piu di
500 composti, per cercare composti potenzialmente attivi su cellule staminali. Questa libreria di composti
chimici è stata testata anche su cellule più differenziate originate dalle celleule staminali precedentemente
isaolte per cercare di individuare composti preferibilmente più attivi sulle cellule staminali dell’ovaio.
Abbiamo trovato composti con attività citotossica specifica sulle cellule staminali, il cui meccanismo
d’azione stiamo attualmente esporando.
Studio dei meccanismi alla base della resistenza al cisplatino: ruolo della
transizione epitelio mesenchimale-EMT- e dei geni coivolti nella staminalità
Nel corso di questo ultimo anno abbiamo caratterizzato la risposta tumorale al trattamento con cisplatino in
diversi xenografts cercando di mimare il più possibile la condizione clinica. Per questa ragione abbiamo
trattato animali immonodeficienti trapiantati con i diversi xenografst con un ciclo di cisplatino (dato una
volta alla settimana per tre settimane); abbiamo poi aspettato che il tumore ricomparisse/ricrescesse e gli
animali sono poi stati ritrattati con un secondo ciclo di cispatino, somministrato ancora una volta alla
settimana per tre settimane. Mentre le risposta al primo ciclo di trattamento con cisplatino era variabile, con
tumori molto responsivi, responsivi o resistenti al trattamento, quasi tutti i tumori rispondevano molto meno
al secondo ciclo di trattamento con cisplatino, mimando le condizioni ciniche. Questo rappresenta un setting
sperimentale adeguato in cui andare a studiare possibili biomarcatori predittivi di risposta al platino e
biomarcatori di resistenza alllo stesso. Studi iniziali si sono concentrati sull’espressione dei geni coinvolti
nella transizione epitelio mesenchimale e sull’espressione di geni coinvolti nei processi di selfrewal/staminalità con l’idea di non solo individuare geni potenzialmente predittivi di risposta, ma anche
nuovi geni potenzialmente associati alla mancata risposta che potrebbero essere farmacologicamente
targettabili.
Determinazione dell’impatto delle mutazioni di EFGR nell’attività degli inibitori della
tirosina chinasi in pazienti con NSCLC
Lo studio di caratterizzazione della risposta di pazienti con NSCLC a terapia comprendente o meno inibitori
di EGFR è terminato. I dati al momento raccolti e pubblicati indicano che pazienti che non presentano
mutazioni nel gene EGFR rispondono al trattamento con inibitore di EGFR erltoinib meno rispetto a quanto
faccia la chemioterapia con docetaxel. I dati di inferiorità di erlotinib rispetto a chemioterapia sono evidenti
sia in termini di risposta al trattamento che in termini di tempo alla progressione sia in termini di
sopravvivenza. Lo studio, effettuato con la collaborazione di più di 50 centri in tutta Italia potrebbe avere
delle ricadute nella pratica clinica dove l’inibitore di EGFR era registrato per il trattamento di seconda linea
del tumore NSCLC indipendentemente dalla presenza di alterazioni a carico del recettore EGFR. Terminato
lo studio principale, tutti i dati e i campioni tissutali raccolti saranno adesso utilizzati per rispondere ad una
serie di domande cliniche ancora aperte.
Miglioramento della terapia per alcuni sottotipi di tumore del polmone
Alcuni sottotipi di tumore del polmone ad oggi non hanno una terapia molto efficace pur avendo delle
peculiarità che potrebbero essere investigare e sfruttate dal clinico. Un esempio sono i tumori polmonari non
a piccole cellule mutati nel gene KRAS. Il gene K-RAS, risulta mutato in una percentuale significativamente
alta di pazienti (circa il 25%) e lo spettro di mutazioni riscontrate in pazienti con NSCLC è diverso da quello
riportato in altri tumori umani come ad esempio il carcinoma del colon. Questa differenza potrebbe essere
indicativa di un diverso effetto sulla crescita cellulare e/o risposta al trattamento delle diverse mutazioni e
questa specifica ipotesi viene valutata in modelli cellulari esprimenti le diverse mutazioni dell’oncogene KRAS che sono stati generati in laboratorio.
Gli esperimenti effettuati in laboratorio hanno mostrato che queste diverse mutazioni hanno un diverso ruolo
nella resistenza al trattamento. Infatti, cloni esprimenti i diversi mutanti rispondono in maniera diversa al
trattamento con i farmaci comunemente utilizzati per trattare le neoplasie del polmone. I nostri dati indicano
che per la stratificazione dei pazienti è necessario considerare, non solo la presenza di mutazione in K.RAS
ma anche il tipo di mutazione dato che qesta potrebbe modificare la terapeutica risposta al trattamento. In
questo contesto sono in fase di sviluppo nuovi modelli cellulari in cui la mutazione del gene K-RAS è stata
inserita mediante utilizzo di una nuova tecnologia (CRISPR) che permette la sostituzione diretta nel locus
genetico di KRAS mantenendo quindi un livello di espressione normale della proteina. In questi nuovi
sistemi cellulari, viene testata la capacità delle cellule di rispondere alla chemioterapia in modo da capirne i
meccanismi molecolari e migliorarne l’efficacia.
Un altro sottotipo di tumore polmonare, definito a piccole cellule, incorre velocemente in una resistenza alla
chemioterapia rendendo inutili i trattamenti chemioterapici. Anche per questo tipo di tumore stiamo
investigando quali meccanismi sono responsabili dei fenomeni di resistenza in modo da bypassare tali
fenomeni con nuovi approcci terapeutici.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Regolazione fisiologica dell’angiogenesi
L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, svolge un ruolo critico nella
progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori pro- ed anti-angiogenici.
Da tempo studiamo i fattori endogeni che regolano l'angiogenesi come base per lo sviluppo di nuovi inibitori.
In particolare ci occupiamo della trombospondina-1 (TSP-1), un inibitore endogeno dell'angiogenesi. Tra le
molteplici funzioni di questa molecola c’è la capacità di legarsi direttamente ai fattori angiogenici - in
particolare FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2) - riducendone la biodisponibilità e l'attività. Analizzando il
rapporto struttura-funzione dei diversi siti attivi della TSP-1, abbiamo identificato il sito della TSP-1
responsabile del legame all’FGF-2. Stiamo utilizzando questa sequenza attiva della TSP-1 come modello per
disegnare nuove molecole con proprietà antiangiogeniche e antineoplastiche. Inoltre stiamo studiando la
possibilità di aumentare l’espressione di TSP-1, mediante trattamenti farmacologici o terapie geniche, come
strategia per inibire l’angiogenesi e la progressione tumorale.
Inibitori dell’angiogenesi, microambiente tumorale e risposta alla combinazione con
chemioterapia convenzionale
Abbiamo osservato che la produzione di VEGF da parte delle cellule tumorali e il suo rilascio nel
microambiente tumorale si accompagnano a un’alterata risposta alla chemioterapia. Inoltre è noto che il
trattamento con inibitori dell’angiogenesi modifica la morfologia e il funzionamento del microambiente
tumorale (stroma, vascolarizzazione), influenzando l’attività antitumorale della combinazione con
chemioterapici. Da una parte, stiamo studiando quali sono le modifiche molecolari dello stroma di un tumore
che produce alti livelli di VEGF che influenzano la risposta alla chemioterapia. Dall’altra, stiamo studiando
come il trattamento con inibitori dell’angiogenesi che “normalizzano” il microambiente tumorale
modifichino la distribuzione del farmaco chemioterapico, e di conseguenza la risposta alla terapia con
inibitori dell’angiogenesi in combinazione con la chemioterapia convenzionale.
L’endotelio associato alla vascolatura dei tumori è diverso da quello che riveste i vasi
sanguigni normali
I vasi sanguigni rivestono un ruolo fondamentale per lo sviluppo del tumore, la progressione maligna e la
metastatizzazione. Capire le differenze qualitative e funzionali esistenti tra le cellule endoteliali (EC) che
rivestono la vascolatura dei tumori (tum-EC) e le EC dei vasi sanguigni normali (N-EC) è importante per
poter sviluppare nuovi interventi farmacologici bersaglio specifico. In questo laboratorio sono state
identificate molecole espresse preferenzialmente dall’endotelio associato ai tumori. Tra queste, abbiamo
recentemente dimostrato il ruolo di PRSS3/TrypsinogenIV nel regolare la migrazione (capacità di muoversi)
delle Tum- EC, promossa dal microambiente pro-angiogenico/tumorale (un evento importante nella
formazione dei vasi sanguigni a supporto del tumore).
Modelli preclinici di tumore ovarico derivati da pazienti per studi farmacologici
La classificazione del carcinoma ovarico epiteliale (EOC) è stata recentemente rivisitata sulla base di
caratteristiche morfologiche e genetiche molecolari distinte. Un progetto che coinvolge il laboratorio da
diversi anni è la caratterizzazione e continua messa a punto di modelli tumorali derivati da pazienti con EOC
e trapiantati nel topo nudo (Xeno-HOC). La messa a punto di una casistica di Xeno-HOC, - affiancata da una
banca di campioni biologici da questi ottenuta - di cui sono note le caratteristiche istopatologia e molecolari,
in associazione alle modalità di progressione della malattia e alla risposta farmacologia, fornisce modelli ad
hoc per studiare nuovi interventi farmacologici. Come esempio, questi modelli sono utilizzati per indagare
l’attività antiangiogenica e antitumorale di nuovi farmaci. Abbiamo dimostrato che il bevacizumab,
l’anticorpo anti-VEGF, è attivo sugli Xeno-HOC in combinazione con la chemioterapia e che la risposta
degli Xeno-HOC è etereogenea. Ora si sta studiando come la sensibilità/resistenza alla chemioterapia e gli
schemi di trattamento possano influenzare la risposta alle terapie di combinazione con inibitori
dell'angiogenesi. Parallelamente sono in corso studi per capire i meccanismi alla base della resistenza e
adattamento alla terapia antiangiogenica e per identificare indicatori molecolari in grado di stratificare i
tumori responsivi/non responsivi.
Biomarcatori per la diagnosi precoce del carcinoma duttale pancreatico
L'adenocarcinoma pancreatico (PDAC) è tra i tumori con peggior prognosi a causa di una sintomatologia
iniziale aspecifica che viene evidenziato in fase avanzata. Identificare i biomarcatori che predicano il rischio
di sviluppare tumore o permettano di diagnosticarlo nelle prime fasi della malattia è quindi di fondamentale
importanza. Di particolare rilevanza per la diagnosi e la terapia del PDAC è una peculiare reazione stromale
desmoplastica caratterizzata da sintesi e rimodellamento della matrice extracellulare. Sono in corso studi
volti a: a) investigare il rimodellamento della matrice extracellulare (sintesi, organizzazione, degradazione)
durante la progressione del PDAC; b) identificare molecole solubili associate alla matrice extracellulare nel
plasma di pazienti e in modelli preclinici di PDAC; c) validare tali molecole come potenziali marcatori
diagnostici, prognostici e di risposta alla terapia.
In tale contesto stiamo mettendo a punto modelli di tumori derivati da PDAC (tumorgraft) che rispecchino il
più fedelmente possibile (morfologia, espressione genica e mutazionale, risposta alla terapia) la neoplasia del
paziente da cui hanno origine.
Inibitori della cachessia tumorale
In collaborazione con il Laboratorio di Cachessia Tumorale stiamo studiando i meccanismi alla base
dell’effetto “off-target” di alcuni inibitori tirosin chinasici capaci di prevenire la cachessia dell’animale
portatore di tumore e il danno muscolare ad essa associato. In particolare, stiamo studiando il ruolo della via
di STAT3 e inibitori in questo fenomeno.
Laboratorio di Informatica delle Scienze della Vita
Progetti
- sviluppo di software e gestione informatica di Studi Clinici, Registri e Biobanche.
- sviluppo di tecnologie software (cluster di calcolo, pipeline per l'analisi dei dati) per la bioinformatica.
Un nuovo approccio
Numerose malattie come il cancro o le malattie neuro-degenerative non smettono di rivelare la loro
complessità. Per capire i meccanismi che le governano i ricercatori fanno sempre più spesso ricorso ad
approcci quantitativi che implicano conoscenze avanzate di fisica e matematica. Inoltre i progressi tecnici in particolare in materia di miniaturizzazione, di potenza di calcolo dei computer o di automazione - aprono
nuove prospettive sia a livello degli strumenti di ricerca che delle possibilità terapeutiche.
L'importanza crescente delle tecnologie
Comprendere la comunicazione tra i miliardi di neuroni del sistema nervoso o le forze meccaniche implicate
nella migrazione delle cellule cancerogene attraverso un tessuto richiede allo stesso tempo una conoscenza
dei fenomeni biologici e una comprensione approfondita della fisica e della matematica per poter analizzare
e modellizzare questi processi.
Anche l'informatica occupa un posto fondamentale: non solo per trattare le migliaia di dati raccolti nel corso
di un esperimento e da cui dedurre risultati significativi, ma anche per modificare gli algoritmi complessi che
consentono di riprodurre un'immagine a partire dai dati di un microscopio o interpretare un'immagine di un
microarray o di un sequenziamento di nuova generazione.
Saper modellizzare dei fenomeni è essenziale per fare delle previsioni e definire così il piano degli
esperimenti da svolgere.
Una formazione moderna all'incrocio tra biologia, ingegneria e medicina.
Il volto della biologia moderna è cambiato. Il progresso delle conoscenze dipende ormai dalla padronanza
degli strumenti tecnici e viceversa le esigenze della ricerca favoriscono lo sviluppo di nuove tecnologie.
La ricerca in genomica funzionale e informatica delle scienze della vita si iscrive in questa evoluzione. Le
competenze da sviluppare in questo ambito sono duplici e inscindibili: una approfondita formazione in
biologia associata a solide conoscenze di ingegneria, senza dimenticare il senso critico e la dimensione etica.
Le tecnologie
La ricerca nell'area definita “-Omics” si avvale sempre di più della parte dell'informatica chiamata
Ingegneria della Conoscenza, e l'integrazione tra dati genomici, clinici e biologici è il punto cardine
dell'evoluzione dell'esplorazione di nuove conoscenze in quest'area. Obiettivo del laboratorio LSI è lo
sviluppo di software e tecnologie per l'integrazione dei dati provenienti da più aree della ricerca.
HeavyBase
Nel campo delle infrastrutture per l'interscambio dei dati per le sperimentazioni cliniche, gli ultimi dieci anni
hanno visto lo sviluppo di molti sistemi software web-based fatti in casa o commerciale, ma tutti con un
approccio di centralizzazione della base dati. Lo stesso Luca Clivio ha realizzato nel 2000 GCPBase, basato
su questo modello e con il quale sono stati gestiti tutti gli studi clinici che hanno visto i dipartimenti di
Oncologia e Neuroscienze come promotori, dal 2000 al 2008. Questo tipo di tecnologia ha però con il tempo
evidenziato le sue limitazioni, come la necessità di una connessione a Internet sempre attiva e
sufficientemente veloce durante l'utilizzo del software (impossibile lavorare fuori rete), la necessità di un
browser (Internet Explorer, Mozilla Firefox o quant'altro) correttamente configurato (tipicamente i sistemi di
blocco pop-up pubblicitari così come altri sistemi di protezione da virus diventano poi un problema quando
si usano cartelle cliniche elettroniche, così che diventa spesso necessaria un'attività di configurazione di un
certo tipo dei browser con i conseguenti “problemi” per gli sperimentatori con i responsabili informatici dei
rispettivi centri). Inoltre le applicazioni basate sul web rendono difficile il rispetto della direttiva delle GCP
(Good Clinical Practices) secondo cui la copia originale dei dati dovrebbe stare presso il centro di ogni
sperimentatore, così come non permettono tipicamente ai centri stessi la possibilità di analizzarsi i propri dati
se non registrano le informazioni contemporaneamente in un proprio database locale, provocando così
problemi di ordine pratico in campo di sicurezza informatica dei dati (protezione contro danni accidentali,
protezione contro furti di dati). Da ultimo, non è così facile per una applicazione che funziona come un sito
web offrire come servizio elaborazioni lunghe sui dati a causa della natura esclusivamente interattiva di
questa tecnologia.
HeavyBase è un database integrato per la gestione di dati clinici dotato di tutte le caratteristiche che lo
rendono validabile secondo le normative FDA cfr 21 part 11. Questo sistema è in grado di gestire
contemporaneamente più studi clinici tenendo traccia di tutte le modifiche che vengono apportate ai dati, e
permettendo di lavorare sia online analogamente ad un sistema basato sul web, che off-line (cioè senza
connettività ad internet) grazie alla capacità di immagazzinare in un database locale la copia originale di tutti
i dati, che possono essere poi trasmessi al centro coordinatore dello studio nel momento in cui il computer su
cui si e' operato viene connesso alla rete.
Il sistema non richiede alcuna installazione e non sono necessari diritti di accesso da amministratore del
computer per cominciare ad usarlo: può semplicemente essere scaricato da un sito web (si tratta di un unico
file eseguibile), salvato ad esempio sul desktop e usato direttamente. E' in grado di funzionare su tutte le
versioni di Windows a partire da Windows XP a Windows 8.1, come su Mac OS-X (versioni di riferimento:
da Leopard a Mountain Lion), come su Linux (piattaforma di riferimento: Ubuntu). Grazie alla sua
portabilità può essere ad esempio copiato su un normale pendrive (il suo spazio occupato non supera
generalmente 0.2Gb) ed usato direttamente da li. E' possibile quindi ad esempio ipotizzare di usarlo
parzialmente in ospedale sulle macchine della struttura e parzialmente a casa o in un altro studio per il
completamento dei dati, semplicemente portandosi dietro il pendrive.
La sicurezza dei dati è garantita da una ridondanza degli stessi, che dal momento in cui il database è attivato
su un computer posto in rete fa si che una copia delle informazioni dei propri pazienti (in forma protetta)
venga replicata automaticamente in tutte le altre installazioni attive, e grazie ad una forte crittografia di tutti i
dati, che li rende illeggibili all'utente non autorizzato.
Database realizzati e gestiti con HeavyBase

Dipartimento di Oncologia – Laboratorio di Ricerca Clinica
◦ ALC - Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase iii, superiority trial to assess the
efficacy and safety of acetyl-l-carnitine in combination with a cisplatin containing
chemotherapy as first line treatment of advanced or metastatic non small cell lung cancer
◦ ATREUS - Phase II study on the activity of trabectedin in pretreated epithelioid or
biphasic/sarcomatoid malignant pleural mesothelioma (MPM)
◦ B490 - Cetuximab and Cisplatin with or without Paclitaxel in recurrent/metastatic head and neck
cancer
◦ ECTvsICT - Extra-capsular tonsillectomy (ECT) vs intra-capsular tonsillectomy (ICT) in
children with symptomatic tonsillar hypertropy. An italian, randomized, comparative,
multicenter clinical study
◦ GLAUCOMA - Studio clinico multicentrico, osservazionale sulla qualita’ di vita del paziente
glaucomatoso in Italia
◦ GREAT (Good REsponse with Appropriate Treatment) - Fattori associati alla risposta analgesica
nel tempo della terapia combinataossicidone-naloxone nel trattamento del dolore in pazienti
oncologici
◦ INOVATYON - Phase III international, randomized study of trabectedin plus pegylated
liposomal doxorubicin (pld) versus carboplatin plus pld in patients with ovarian cancer
progressing within 6-12 months of last platinum
◦ ORCHIDEE - Multicenter, randomized, non-comparative, open-label phase II trial on the
efficacy and safety of the combination of bevacizumab and trabectedin with or without
carboplatin in adult women with platinum partially sensitive recurring ovarian cancer
◦ ORTATAXEL - Multicenter, randomized, non-comparative, open-label phase II trial on the
efficacy of Ortataxel and Fotemustine in recurrent glioblastoma
◦ PACT-18 (PAncreatic Cancer Trials) - Salvage therapy with trabectedin in metastatic pancreatic
adenocarcinoma: A single-arm phase II trial
◦ PAINTER - Multicenter, interventional, single-arm, phase IV study evaluating tolerability of
Eribulin and its relationship with a set of polymorphisms in an unselected population of female
patients with metastatic breast cancer
◦ RER - Studio osservazionale, prospettico, longitudinale per valutare le caratteristiche cliniche ed
i trattamenti a base di oppioidi in pazienti affetti da breakthrough cancer pain (btcp)
◦ TERAPIE ORALI - Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per migliorare la
gestione delle terapie e la sicurezza del paziente
◦ BEVATRABE - Multicenter, randomized, non-comparative, open-label phase II trial on the
efficacy and safety of the combination of bevacizumab and trabectedin with or without
carboplatin in adult women with platinum partially sensitive recurring ovarian cancer
◦ TRAVELL - A Phase II study on trabectedin in advanced retroperitoneal leiomyosarcoma and
well differentiated/dedifferentiated liposarcoma
◦ TRIPLE NEGATIVE - A multicenter, single-arm, phase II study to evaluate the activity of pre-


operative zoledronate in triple negative breast cancer patients, according to p53 level
Dipartimento di Oncologia - Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
◦ PANDORA - Biobanca di Tumori Ovarici in collaborazione con l'Ospedale San Gerardo di
Monza
◦ PANDORA_LECCO - Biobanca di Tumori Ovarici in collaborazione con l'Ospedale di Lecco
◦ PANDORA_BRESCIA - Biobanca di Tumori Ovarici in collaborazione con l'Ospedale di
Brescia
◦ C3 – Biobanca di Linee Cellulari
◦ MC3 – Biobanca di Linee Cellulari
◦ MITO-MANGO – Biobanca di Tumori Ovarici
◦ XENO-HOC – Biobanca di Linee Cellulari
Dipartimento di Neuroscienze
◦ ANACONDA - Neurodegeneration and Dementia – Network multicentrico dedicato alla
registrazione di pazienti con Alzhaimer
◦ El-Escorial - Validation Study
◦ MBL-Stroke - Mannose binding lectin, un nuovo target per la cura dell'ictus
◦ FFI - Fatal Familial Insomnia - Preventive treatment with doxycycline of at risk individuals
◦ LONG-TERM PROGNOSIS OF EPILEPSY - A multi-center retrospective survey of prognostic
patterns in newly diagnosed patients
◦ RF2009_1502045 - Valutazione dei bisogni assistenzali geriatrici e dei percorsi clinici nei
pazienti anziani con neoplasia urogenitale (prostata, vescica, rene, pene) dopo la terapia iniziale
Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up
Meccanismi molecolari dell’atrofia muscolare associata a tumore
L’atrofia muscolare consiste nel graduale depauperamento del tessuto muscolare e si accompagna a varie
condizioni fisiologiche (per esempio, il digiuno) e patologiche (per esempio, il diabete, il cancro). Un
aumentato catabolismo proteico e un diminuito anabolismo a livello del tessuto muscolare conducono
all’atrofia muscolare. Per cachessia si intende un depauperamento del tessuto muscolare, adiposo e osseo che
spesso si accompagna a malattie croniche, tra cui il cancro o lo scompenso cardiaco, e che conduce a morte i
pazienti. Il nostro laboratorio è interessato a identificare nuovi pathway a livello muscolare che possano
essere modulati farmacologicamente per bloccare la cachessia muscolare associata ai tumori e così allungare
e migliorare la vita dei pazienti. Nel 2013 e 2014, abbiamo settato le condizioni per studiare la cachessia in
due modelli murini portatori di colon adenocarcinoma (C26) e Lewis Lung Carcinoma (LLC), e dissezionati
da essi muscoli cachettici su cui sono state condotte gene expression analysis a confronto con muscoli sani. I
pathways identificati sono motivo di approfondimento della presente attività di ricerca. Siamo impegnati
anche nella caratterizzazione di tali modelli di cachessia a livello di più organi con strumentazione
sofisticata, quali l'in vivo imaging basato sulla bioluminescenza, la micro-CT e l'ecografia. In più, farmaci
capaci di bersagliare precisi pathways molecolari sono ora oggetto di indagine per la capacità di bloccare la
cachessia in vivo e in vitro. A questo proposito, nel 2014 in collaborazione con il Laboratorio diretto dalla
Dr.ssa Giavazzi abbiamo scoperto che farmaci con proprietà anti-angiogenica quali sunitinib e sorafenib (i.e.
inibitori di recettori tirosin-chinasici) utilizzati per il trattamento di diversi tumori, tra cui il carcinoma
renale, erano in grado di prevenire e revertire la cachessia in modelli animali. I topi trattati con sunitinib non
perdevano peso a causa del tumore e sopravvivevano più a lungo. E’ interessante che l’effetto anti-cachettico
del trattamento era presente indipendentemente dall’effetto inibitorio sulla crescita del tumore e a dosi più
basse.
Alla ricerca del meccanismo responsabile del fenomeno anti-cachettico, abbiamo dimostrato che sunitinib e
sorafenib sono in grado di prevenire nel muscolo l’attivazione di STAT3 e MuRF-1, entrambi coinvolti
nell’aumentato catabolismo proteico del muscolo durante la cachessia da cancro.
Infine, stiamo cercando di comprendere a livello molecolare in che modo l'esercizio fisico muscolare
protegga dai tumori.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica nasce dall’esigenza sempre più urgente di fornire un
riferimento metodologico alla ricerca clinica e traslazionale, particolarmente in ambito oncologico.
L'affacciarsi di farmaci con meccanismi d'azione differenti dai chemioterapici tradizionali nello scenario
delle terapie oncologiche pone nuovi problemi metodologici per quanto riguarda la scelta del disegno più
appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica.
Emerge quindi la necessità di un esame critico dei modelli esistenti e la considerazione di tutti gli aspetti
relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la selezione della dose, ai metodi per la determinazione
e conferma di attività farmacologia, alla validazione di nuove tecnologie e metodi di laboratorio.
Da qui l'esigenza di una profonda integrazione della ricerca ‘di screening clinico' con la ricerca preclinica,
per costruire il razionale farmacologico per l'individuazione delle molecole più interessanti, la scelta del
dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più adatti alla valutazione dell'attività
clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di conoscenze e di applicazione di nuovi disegni per gli
studi di attività, dall'utilizzo della randomizzazione, alle possibilità di introduzione di gruppi di pazienti
trattati con placebo, ai disegni di discontinuazione e di tipo adattativo.
Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la caratterizzazione
genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto rilevante nello sviluppo dei
farmaci e nell'individualizzazione dei trattamenti. C’è inoltre molta incertezza intorno al ruolo dei
biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e l'implementazione delle tecnologie genomiche negli studi clinici ed
è necessario riuscire a migliorare la metodologia e ad anticipare la valutazione dei biomarcatori già nelle fasi
precoci di ricerca così da permettere che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di
correlazioni alla produzione di conoscenze sul ruolo predittivo dell'attività clinica dei trattamenti in studio.
Infine tematiche di estrema importanza riguardano la sintesi critica e la disseminazione dei risultati, obiettivi
che richiedono aggiornamento e sviluppo di una metodologia appropriata.
Il laboratorio svolge attività di formazione e supporta gli aspetti metodologici di vari progetti gestiti
all’interno del dipartimento di oncologia. In particolare, cura vari corsi teorico-pratici, di perfezionamento e master
in metodologia della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche e nella produzione di linee guida in oncologia.
Il laboratorio, attraverso l’Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida,
dal 2012 supporta l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) dal punto di vista metodologico
nella produzione e stesura di linee guida.
Le linee guida AIOM sono andate a coprire nel tempo tematiche non solo d’organo ma anche trasversali
(neoplasie dell’anziano), o inerenti terapie di supporto, sempre più impiegate nella gestione del paziente
neoplastico. Con l’aggiornamento delle linee guida AIOM si è cercato di risolvere un limite evidente delle
stesse, consistenti nella mancanza di u niformità stilistica ma soprattutto nell’utilizzo di metodi di analisi
della letteratura non omogenei tra le varie linee guida. L’obiettivo è stato ed è quello di ricondurre ad un solo
grading i livelli di evidenza derivanti dalla valutazione della qualità della letteratura che sottende le
raccomandazioni cliniche. Per questo è stata adottata una metodologia condivisa, quale quella proposta dallo
Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), e una metodologia moderna, sufficientemente
dettagliata e analitica, come il GRADE.
L’unità è inoltre impegnata nell’update 2014 della “Guida all’uso clinico dei biomarcatori in Oncologia
2010” in collaborazione con il Professor Massimo Gion e il Centro Regionale Indicatori Biochimici di
Tumore di Venezia (CRIBT)
Altre attività dell’unità sono diversi progetti di revisione sistematica e meta-analisi della letteratura
scientifica, in particolar modo sul tumore del polmone non a piccole cellule e sui farmaci biosimilari.
Il laboratorio, attraverso l’Unità di Statistica Computazionale, ha migliorato le sue conoscenze di calcolo
statistico; questo perché nell’era della medicina personalizzata sarà richiesta una maggiore efficienza alla
metodologia applicata, dagli studi osservazionali alle meta-analisi; tecniche adattative e bayesiane sono state
identificate come strumenti necessari alla futura ricerca clinica; la simulazione di dati è stata applicata per la
stima di parametri statistici (e.g.: hazard ratio) e per lo studio dell’endpoint Survival-Post-Progression.
Inoltre, ha individuato specifiche tecniche statistiche quali utili strumenti in ricerca preclinica per migliorare
il valore predittivo dei risultati preclinici rispetto agli effetti riconosciuti sul paziente e si assume il compito
di ottimizzare da un punto di vista metodologico l’approccio di sviluppo di nuove molecole.
Laboratorio di Ricerca Clinica
Il Laboratorio di Ricerca Clinica promuove e coordina studi clinici, soprattutto in oncologia, in
collaborazione con gruppi di ricerca nazionali ed internazionali, unendo missione ed identità di un
ente di ricerca no-profit ad alti standard qualitativi. Ha in organico medici, informatici, coordinatori
di ricerca, statistici, responsabili della farmacovigilanza e assicurazione di qualità, monitor
certificati.
Negli ultimi anni ci siamo occupati di sperimentazioni nelle più frequenti sedi tumorali quali
mammella, colon-retto e polmone, testa e collo, ovaio, endometrio, rene ma anche nel sarcoma,
mesotelioma e glioblastoma. A fianco dell’area oncologica, abbiamo sviluppato in parallelo una
grossa esperienza in campo oftalmologico, focalizzandoci sulla terapia del glaucoma.
Il Laboratorio ospita due gruppi: MaNGO (Mario Negri Gynecologic Oncology group) e CERP
(Center for the Evaluation and Research on Pain) per la ricerca l’uno nei tumori ginecologici e
l’altro nel dolore associato a cancro.
Insieme a numerosi gruppi collaborativi italiani e stranieri, e agli sperimentatori che fanno capo a
MaNGO e CERP, il laboratorio è attivamente impegnato a sostegno della ricerca clinica
indipendente. Nostro obiettivo è anche la formazione di giovani ricercatori, preparandoli ad
occuparsi della pianificazione, conduzione ed analisi di studi clinici. Ci occupiamo, inoltre, della
valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze mediche disponibili e conduciamo revisioni
sistematiche in collaborazione con clinici.
Patologie Oncologiche
Carcinoma della mammella
Il carcinoma della mammella colpisce una donna su otto nell'arco della vita. Nel sesso femminile è
il tumore più frequente rappresentando il 29% di tutti i tumori ed è la prima causa di mortalità per
cancro, con un tasso di mortalità pari al 16% di tutti i decessi per causa oncologica. Ogni anno in
Italia vengono diagnosticati 48.000 nuovi casi.
I fattori di rischio per lo sviluppo del cancro al seno sono l'età (più del 75% dei casi colpisce donne
sopra i 50 anni), la familiarità (circa il 5-7% delle donne con tumore al seno ha più di un familiare
stretto con questa patologia), l’elevata quantità di estrogeno, l'obesità e il fumo. Le mutazioni del
geni BRCA1 e il BRCA2 sono responsabili del 50% circa delle forme ereditarie di cancro del seno.
L'intervento chirurgico è il trattamento di scelta; attualmente si adottano procedure conservative in
tutti i casi ove sia possibile. Gli studi hanno infatti dimostrato che non vi è aumento di mortalità in
caso di trattamenti conservativi, se associati a radioterapia e terapia adiuvante. Le terapie
farmacologiche includono l'ormono-terapia nei pazienti positivi ai recettori per gli estrogeni (70%
dei casi), la chemioterapia, il trattamento con l'anticorpo monoclonale anti Her2 (trastuzumab) nei
pazienti con tumore positivo per Her2. Il carcinoma al seno in cui sono assenti i recettori
dell'estrogeno, del progesterone e Her2, detto triplo negativo, è una forma di tumore aggressiva, non
responsiva alle terapie convenzionali.
Nel 2014 nel laboratorio sono stati attivati due studi clinici in pazienti con carcinoma del seno, lo
studio PAINTER e lo studio Triple Negative.
STUDIO PAINTER (Multicenter, interventional, single-arm, phase IV study evaluating tolerability
of Eribulin and its relationship with a set of polymorphisms in an unselected population of female
patients with metastatic breast cancer)
Terapie che offrono un beneficio di sopravvivenza sono molto richieste per il trattamento delle
donne colpite da cancro metastatico della mammella e già pesantemente trattate. Eribulina mesilato
è un nuovo inibitore dinamico dei microtubuli, analogo sintetico del macrolide naturale marino
Halicondrina B presente in numerose spugne dei generi Halicondria ed Axinella. Eribulina lega i
filamenti di tubulina a livello di un sito diverso da quello di tutti gli altri farmaci che interferiscono
con la tubulina, bloccando la crescita e la polimerizzazione dei microtubuli e favorendo la
formazione di aggregati tubulinici non funzionali all’interno delle cellule tumorali. La molecola si è
dimostrata capace di migliorare la sopravvivenza globale delle pazienti già pretrattate per cancro
metastatico della mammella, rispetto al trattamento di scelta del medico curante e sulla base di
questi risultati Eribulina ha ricevuto il parere positivo alla commercializzazione per il trattamento di
terza linea del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico.
Il progetto, in collaborazione con l’Oncologia dell’Ospedale Fatebenefratelli di Milano, si configura
come uno studio multicentrico, a singolo braccio, di fase IV per la valutazione della tollerabilità
dell’eribulina e della sua associazione con alcuni polimorfismi in una popolazione non selezionata
di donne con tumore mammario metastatico. Promotore dello studio è e Sperimentatore Principale
è la Dottoressa Gabriella Farina della stessa Istituzione. Lo studio andrà a valutare l’incidenza, la
severità e la durata di tutti gli eventi avversi comparsi durante il trattamento con eribulina, con
particolare attenzione agli eventi più comuni riportati in studi clinici precedenti (astenia/fatigue,
neutropenia, alopecia, nausea, neuropatia periferica e costipazione). In particolare sarà effettuata,
tramite un’analisi farmacogenetica, una valutazione dell’associazione tra una serie di polimorfismi
selezionati e la neuropatia periferica di qualsiasi grado, nelle pazienti che svilupperanno
neurotossicità. Anche la qualità di vita durante il trattamento, l’intensità della dose, la durata del
trattamento e la sopravvivenza globale saranno oggetto di valutazione.
Lo studio prevede l’arruolamento di 200 pazienti con tumore mammario metastatico in trattamento
con Eribulina secondo le indicazioni autorizzate, arruolate in circa 20 centri. A fine 2014 lo studio
era in fase di attivazione dei centri sperimentali e 20 pazienti erano già state registrate.
STUDIO TRIPLE NEGATIVE(A multicenter, single-arm, phase II study to evaluate the activity of
pre-operative zolendronate in triple negative breast cancer patients, according to p53 level)
E’uno studio italiano, multicentrico, a braccio singolo, di fase II, per il quale è previsto un
reclutamento di circa 40 pazienti.
Lo scopo di questo studio è la valutazionel’attività antitumorale dello zoledronato somministrato
prima dell'intervento chirurgico in pazienti con caratteristiche prognostiche favorevoli e sfavorevoli,
definite in base alla espressione di p53 mutata.
Il carcinoma del seno triplo negativo è una forma di tumore particolarmente aggressiva, non
responsiva alle terapie standard, per la quale è necessario identificare potenziali bersagli e nuovi
target molecolari verso cui la terapia possa indirizzarsi. La ricerca di nuovi trattamenti è possibile
anche tramite indagini molecolari sui campioni di tessuto tumorale che permettano di trovare le
caratteristiche utili per selezionare i pazienti responsivi.
Lo zoledronato è un bifosfonato correntemente utilizzato per prevenire le complicazioni ossee nei
pazienti affetti da tumore e alcuni studi clinici suggeriscono che esso potrebbe avere un’attività
antitumorale per il carcinoma del seno, attraverso l’inibizione del pathway del mevalonato,
implicato nella progressione del tumore.
Tumori del polmone
Con oltre 1.6 milioni di nuovi casi diagnosticati ogni anno, il tumore al polmone è la prima causa di
morte per cancro nel mondo. In Italia si stima un’incidenza annuale di tumore polmonare di circa
38.000 casi nelle persone fino agli 84 anni di età, di cui 27.000 fra gli uomini e 11.000 fra le donne.
Con unamortalità annuale di 34.000persone all'anno rappresenta la prima causa di morte oncologica
negli uomini e la terza nelle donne, dopo il tumore del colon-retto e il carcinoma al seno (prima
causa di decesso per tumore). Infatti, la diagnosi di tumore al polmone è generalmente formulata
quando la malattia è in fase avanzata e si associa a tassi molto bassi di sopravvivenza.
Ai fini terapeutici e prognostici, i carcinomi polmonari vengono divisi in due grandi gruppi:
- Il carcinoma polmonare a piccole cellule di origine neuroendocrina;
- I carcinomi polmonari non a piccole cellule, che rappresentano l’85% dei casi di carcinoma
polmonare, a loro volta ulteriormente suddivisi in tre sottotipi istologici di diverso significato
prognostico:
1. carcinoma a cellule squamose, origina dalle cellule che rivestono le vie respiratorie ed è
spesso causato dal fumo
2. adenocarcinoma: è attualmente il tipo più diffuso. Si sviluppa dalle cellule che secernono il
muco presenti nella mucosa che riveste le vie respiratorie;
3. carcinoma a grandi cellule detto anche carcinoma indifferenziato a grandi cellule. Il fumo è
responsabile dell’insorgenza di circa l’85% di tutti i tumori maligni del polmone. Altre cause
implicate nella sua genesi sono il fumo passivo, l’amianto, l’inquinamento dell’aria dovuto alle
polveri sottili e le radiazioni radioattive. E’ stato ipotizzato anche il ruolo di alcuni geni (come
quello codificante per il fattore di crescita epidermico) che sono diventati bersagli per nuovi
farmaci.
Nonostante lo sviluppo dei farmaci a target specifico e la possibilità di sostituire la chemioterapia
tradizionale, ovvero un approccio terapeutico che prevede uno stesso trattamento per tutti i pazienti,
con un strategia che tenga conto della caratterizzazione molecolare del tumore allo scopo di
scegliere la terapia più appropriata per ciascun paziente, il tumore del polmone rappresenta una
patologia per la quale le terapie disponibili sono poco efficaci.
Nel 2014 si è concluso lo studio Acetilcarnitina, studio clinico condotto in pazienti con tumore del
polmone non a piccole cellule in stadio avanzato.
STUDIO ACETILCARNITINA(Acetil-L-carnitina in combinazione a chemioterapia a base di cisplatino
come trattamento di prima linea in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio
avanzato o metastatico).
Nell’Aprile 2014 si è concluso questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco,
controllato con placebo, di fase III che valutava l’effetto della combinazione dell’acetilcarnitina a
chemioterapia a base di cisplatino come trattamento di prima linea in pazienti affetti da tumore del
polmone non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico. L’acetilcarnitina permette il
trasporto degli acidi grassi a lunga catena dal citosol cellulare ai mitocondri e la produzione di
energia in forma di ATP, attraverso il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa, ed è inoltre
coinvolta nella acetilazione di proteine quali la tubulina, nella sintesi dell’acetilcolina e dei
fosfolipidi di membrana.
Alcuni studi recenti dimostrano come le alterazioni del metabolismo energetico siano una
caratteristica della cellula tumorale e la sua modulazione costituisca un nuovo approccio terapeutico
per il potenziamento dell'efficacia dei trattamenti farmacologici. Dati preclinici suggeriscono che
l’acetilcarnitina potrebbe avere un ruolo neuroprotettivo riducendo la tossicità dei composti a base
di platino e potrebbe incrementare la loro attività.
L’obiettivo di questo studio era valutare se l’acetilcarnitina sia in grado di migliorare la
sopravvivenza libera da tossicità e, in particolare, possa ridurre la neurotossicità associata al platino.
Infatti, se la tossicità dei trattamenti può essere giustificata in pazienti che ricevono un trattamento
chemioterapico con intento curativo, essa risulta meno giustificabile in pazienti con tumore
metastatico, in cui l’obiettivo è di tipo palliativo e di ottimizzazione della qualità di vita.
Purtroppo nel novembre 2012 l’arruolamento dello studio è stato chiuso precocemente, dopo 107
randomizzazioni, a causa della difficoltà di reclutamento incontrate da parte dei centri sperimentali.
Nello aprile 2014 è terminato il periodo di osservazione dei pazienti e lo studio è stato formalmente
chiuso. Si è proceduto alla validazione finale dei dati raccolti e all’analisi statistica dei dati. La
stesura del report dei risultati dello studio si concluderà nel mese di gennaio 2015.
Mesotelioma pleurico Maligno
Il mesotelioma pleurico maligno è una forma tumorale relativamente rara e molto aggressiva che
origina dal mesotelio. Tra tutte le forme di mesotelioma maligno quello pleurico è il più frequente,
rappresentando da solo circa l’80% di tutti i mesoteliomi. L’incidenza di questa neoplasia appare in
crescita in tutto il mondo con circa 2.2 casi per milione di abitanti. Il fattore di rischio principale per
lo sviluppo del mesotelioma è l’esposizione all’amianto. L’amianto di per sé non è un agente
mutageno, ma è in grado di favorire l'auto-fosforilazione del fattore di crescita epidermico attivando
la via proliferativa delle RAS-MAP chinasi. Le forme cristalline contenenti anche ferro sono in
grado di catalizzare la sintesi di specie reattive dell'ossigeno che sono cancerogene. Purtroppo
molto spesso si giunge alla diagnosi quando la malattia è già in fase avanzata, sia perché i sintomi
clinici vengono sottovalutati o misconosciuti, sia perché è difficile correlarli con un’esposizione
avvenuta molti anni prima.
ATREUS – (studio di fase II sull’attività della trabectedina in pazienti con mesotelioma pleurico
maligno (MPM) di tipo epitelioide pretrattato o con tipo sarcomatoide/misto)
Attualmente non è disponibile alcuna terapia di seconda linea per il mesotelioma pleurico maligno
in ricaduta dopo terapia di prima linea, ad eccezione dei pazienti che hanno mostrato risposta al
regime di prima linea a base di platino derivati e pemetrexed per un periodo di almeno sei mesi; nel
qual caso esiste infatti la possibilità che un secondo trattamento con la stessa terapia risulti efficace.
Viceversa, i mesoteliomi con quadro istologico di tipo sarcomatoide o bifasico sono normalmente
resistenti al trattamento sovra menzionato, e una terapia di prima linea che risulti efficace in questi
istotipi rappresenta tuttora un bisogno insoddisfatto.
Trabectedina è un farmaco che si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente alchilazione del
N2 della guanina. Inoltre, interferisce con la regolazione della trascrizione in modo gene- e
promotore-dipendente. In considerazione delle evidenze cliniche e precliniche che indicano la sua
possibile efficacia contro tumori poco sensibili alla chemioterapia tradizionale, è stato considerato
opportuno valutare la sua attività nel mesotelioma pleurico maligno. Il meccanismo d’azione della
trabectedina presenta diverse peculiarità, tra cui un impatto sui processi flogistici che giocano un
ruolo importante nella patogenesi di tumori come il mesotelioma pleurico maligno. Queste
caratteristiche saranno oggetto di valutazione in una serie di indagini traslazionali.
ATREUS è uno studio multicentrico, a braccio singolo, di fase II in pazienti con mesotelioma
pleurico maligno inoperabile di tipo epitelioide pretratti con pemetrexed e platino derivati, o con
istotipo sarcomatoide o bifasico naïve oppure pretrattati. Si prevede l’arruolamento di 79 pazienti di
cui, 62 di tipo epitelioide e 17 tipo sarcomatoide o misto. Il promotore dello studio è l’IRCCS
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, mentre il Dottor Paolo Bidoli ricopre il ruolo di
Investigatore Principale.
Obiettivo primario è la valutazione dell’attività di trabectedina in pazienti con mesotelioma pleurico
maligno di tipo epitelioide in ricaduta dopo trattamento con pemetrexed e derivati del platino. Gli
obiettivi secondari comprendono le valutazioni dell’attività di trabectedina in pazienti con
mesotelioma pleurico maligno di tipo sarcomatoso o bifasico e della sua tollerabilità e sicurezza
d’impiego. Saranno inoltre studiati gli effetti di trabectedina su alcuni marcatori biologici del
mesotelioma pleurico maligno.
Lo studio ha cominciato l’arruolamento a Luglio 2013 e, nonostante la rarità del tumore, ha già
arruolato 64 pazienti nei quattro centri attivi. In parallelo all’inizio dello studio, è stato presentato
un emendamento al protocollo, approvato nel Maggio 2014, che ha ampliato la parte di ricerca
traslazionale che ora prevede la valutazione degli effetti di trabectedina sui miRNA circolanti, le
proteine del gruppo HMGB1 e i monociti precursori di macrofagi tissutali. L’emendamento ha
previsto anche un aumento del numero di centri coinvolti nello studio. Per misurare gli effetti
antiflogistici di trabectedina è stata inserita anche una scheda di valutazione del dolore e dell’uso
dei farmaci analgesici.
Carcinoma del colon
Il tumore del colon-retto è dovuto alla proliferazione incontrollata delle cellule della mucosa che
riveste questo organo. C'è anche chi distingue tra tumore del colon vero e proprio e tumore del retto,
ovvero dell'ultimo tratto dell'intestino, in quanto essi possono manifestarsi con modalità e frequenze
diverse. I sintomi più comuni sono sanguinamento rettale, anemia accompagnati a volte dalla
perdita di peso e modifica della regolarità intestinale.
Nei Paesi occidentali il cancro del colon-retto rappresenta il terzo tumore maligno per incidenza e
mortalità dopo quello della mammella nella donna e quello del polmone nell'uomo.
La malattia, abbastanza rara prima dei 40 anni, è sempre più frequente a partire dai 60 anni,
raggiunge il picco massimo verso gli 80 anni e colpisce in egual misura uomini e donne. Per tale
motivo è consigliata la prevenzione a partire dai 50 fino ai 75 anni di età.
Negli ultimi anni si è assistito a un aumento del numero di tumori, ma anche a una diminuzione
della mortalità, attribuibile soprattutto a un'informazione più adeguata, alla diagnosi precoce e a
miglioramenti nel campo della terapia.
Il Laboratorio per questa patologia ha in essere due studi clinici:
TOSCA (Studio randomizzato per valutare la durata del trattamento con il regime FOLFOX-4 o
XELOX (3 verso 6 mesi) / bevacizumab come terapia adiuvante per pazienti con tumore del colon
in stadio II ad alto rischio/III)
Nel giugno 2007 è iniziato il reclutamento di uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in
aperto, di fase III, di non inferiorità il cui scopo è identificare la migliore strategia terapeutica
adiuvante la chirurgia in pazienti con tumore al colon di stadio II/III radicalmente operati. Questo
studio è supportato dall’Agenzia Italiana del Farmaco all’interno del Bando per la Ricerca
Indipendente Anno 2005 ed il promotore è la Fondazione Giscad per la cura dei Tumori.
In accordo al disegno fattoriale, gli obiettivi primari sono valutare se il regime FOLFOX-4 condotto
per 3 mesi è in grado di ottenere una sopravvivenza libera da ricaduta non inferiore a quella
ottenibile con FOLFOX-4 per 6 mesi e valutare se il Bevacizumab associato al regime FOLFOX-4
indipendentemente dalla durata del trattamento sia superiore alla sola chemioterapia con FOLFOX4. A partire dal 2010 è stata data la possibilità di utilizzare il regime XELOX come alternativa al
trattamento FOLFOX-4, solo per pazienti che non partecipano allo studio col Bevacizumab.
La parte di studio relativa al bevacizumab è stata prematuramente chiusa nel dicembre 2010 in
seguito ai risultati negativi degli studi NSABPC-08 e AVANT.
Lo studio di durata ha terminato l’arruolamento nell’aprile del 2013 con un totale di 3759 pazienti,
la fase di follow-up prevista per il raggiungimento dei 944 eventi richiesti terminerà nel 2016 534
pazienti partecipanti allo studio TOSCA hanno preso parte, previo apposito ulteriore consenso
informato, ad uno studio ancillare di farmacogenetica finalizzato a studiare 17 polimorfismi su 11
geni coinvolti nei meccanismi di azione e detossificazione dei farmaci in studio (Oxaliplatino e 5fluorouracile) per identificare quei pazienti che non danno risposte ottimali in termini di disease free
servival e quei pazienti maggiormente predisposti a soffrire di effetti collaterali. I risultati di tale
studio, per la parte relativa al quesito sulle tossicità, sono stati pubblicati su Scientific Reports: Sci
Rep. 2014 Nov 5;4:6828.
COMETS (Studio di fase III randomizzato controllato a gruppi paralleli che confronta due
differenti sequenze di terapia (Irinotecan/Cetuximab seguito da FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 seguito
da Irinotecan/Cetuximab) in pazienti portatori di tumore del colon-retto metastatico trattati in
prima linea di terapia con FOLFIRI/Bevacizumab)
In settembre 2009 è iniziato il reclutamento dello studio COMETS, uno studio clinico
multicentrico, randomizzato, di fase III che vuole comparare l’efficacia ed il profilo di tossicità di
due differenti sequenze chemioterapiche al fine di ottimizzare il trattamento di pazienti con tumore
al colon metastatico, progrediti dopo una prima linea con FOLFIRI e Bevacizumab.
Lo studio è supportato dall’Agenzia Italiana del Farmaco all’interno del Bando per la Ricerca
Indipendente Anno 2006 ed il promotore è la Fondazione Giscad per la Cura dei Tumori.
L’obiettivo primario dello studio è comparare l’efficacia della sequenza chemioterapicha
FOLFOX-4 seguito da Irinotecan + Cetuximab verso la sequenza chemioterapica Irinotecan +
Cetuximab seguito da FOLFOX-4 in termini di tempo libero dalla progressione.
Lo studio si chiuderà al raggiungimento di circa 101 eventi e a tal fine sarà necessario randomizzare
circa 110 pazienti, numero pressoché raggiunto.
Carcinoma della testa e del collo
I tumori maligni della testa e del collo rappresentano circa il 5% di tutti i tumori maligni in Italia;
ogni anno si diagnosticano circa 12.000 nuovi casi, mentre sono più di 500.000 in tutto il mondo.
Si tratta di un tumore potenzialmente curabile se diagnosticato in una fase precoce. Purtroppo, il
60% dei pazienti presenta malattia avanzata non operabile e una parte considerevole dei pazienti
recidiva. Il trattamento chemio-radioterapico è il trattamento standard per i pazienti affetti da
carcinoma a cellule squamose localmente avanzato, mentre per i pazienti resecabili il trattamento
standard è la chirurgia e la radioterapia post-operatoria, con o senza chemioterapia adiuvante.
Nel laboratorio sono attivi quattro studi su questo tumore.
H&N07 (Chemioterapia neoadiuvante a base di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile (TPF)
seguita da radioterapia e chemioterapia concomitante o cetuximab a confronto con radioterapia e
chemioterapia concomitante o cetuximab in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testacollo localmente avanzato. Studio randomizzato, di fase III con disegno fattoriale)
Studio multicentrico, randomizzato, di fase III, in aperto con disegno fattoriale, che rappresenta la
prosecuzione di un precedente studio di fase II e ha come promotore A.V.A.P.O. - Ricerche
Venezia e come Investigatore Principale la Dottoressa Maria Grazia Ghi, dell’Ospedale
“SS.Giovanni e Paolo” di Venezia. Partecipano alla sperimentazioni pazienti affetti da carcinoma a
cellule squamose localmente avanzato della testa-collo. La durata totale dello studio è di circa 6
anni (4 anni di arruolamento + 2 anni di follow-up). Lo studio consiste di due sottostudi
indipendenti tra loro e ha lo scopo di valutare l’efficacia in termini di sopravvivenza globale di un
trattamento di chemioterapia neoadiuvante a regime TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracile),
seguita da un trattamento concomitante alla radioterapia a base di chemioterapia o cetuximab. Si
propone inoltre di valutare la tollerabilità del trattamento concomitante di radioterapia e cetuximab
rispetto al trattamento concomitante alla radioterapia di tipo chemioterapico, preceduti o meno da
chemioterapia neoadiuvante. L’arruolamento dello studio, iniziato nel marzo 2008, si è concluso in
data 2 aprile 2012 con un totale di 421 pazienti, randomizzati da circa 60 centri italiani. Lo studio
ha raggiunto il numero di eventi previsti dal calcolo campionario ed è in fase di analisi finale, e sarà
quindi a breve pubblicato.
Studio di fase II con schema TPF preoperatorio in carcinomi del cavo orale localmente avanzati,
con l’obiettivo di incrementare la percentuale di risposte complete patologiche
Studio multicentrico, a braccio singolo, di fase II, promosso dall’IRCCS – Fondazione “Istituto Nazionale
Tumori” di Milano e la Dottoressa Licitra del medesimo ente, come Investigatore Principale. Sono
candidabili pazienti affetti da carcinoma spino-cellulare del cavo orale localmente avanzato, suscettibile di
intervento chirurgico, in condizioni cliniche tali da poter effettuare una chemioterapia preoperatoria e che
presentino caratteristiche di malattia che possano essere predittive di risposta alla terapia (proteina p53
funzionale e/o una bassa espressione di beta tubulina). I pazienti sono trattati con 3 cicli di chemioterapia con
regime TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracile) ed eseguiranno poi un intervento chirurgico di rimozione
della malattia. Sulla base di determinate caratteristiche istologiche, il paziente potrà essere sottoposto o
meno a radioterapia dopo l'intervento. Lo studio mira a valutare la percentuale di risposte patologiche
complete all’intervento chirurgico dopo il trattamento chemioterapico, valutando se il profilo molecolare
della malattia possa aiutare nella scelta del trattamento migliore, integrando o meno una chemioterapia
citoriduttiva alla terapia standard chirurgica.
Lo studio, iniziato nell’Aprile 2013, prevede il reclutamento di 67 pazienti. Attualmente 16 centri italiani
hanno aderito allo studio e sono stati reclutati 11 pazienti.
B490 (Cetuximab e Cisplatino con o senza Paclitaxel nel tumore testa e collo ricorrente o
metastatico)
E’ uno studio clinico multicentrico, randomizzato, di fase II-B, di non inferiorità, promosso dall’ Istituto
Nazionale dei Tumori di Milano, il cui scopo è valutare se il trattamento con cetuximab e cisplatino sia meno
tossico e non inferiore in termini di efficacia al trattamento standard con cetuximab, cisplatino e 5Fluorouracile in pazienti con tumore testa- collo ricorrente o metastatico.
Nel giugno del 2012 è iniziato il reclutamento che prevede il raggiungimento di circa 200 pazienti per
ottenere i 164 eventi richiesti. Ad oggi sono stati arruolati 108 pazienti.
Tale studio comprende due sottostudi di ricerca traslazionale, uno sui campioni tissutali tumorali per l’analisi
di marker prognostici e predittivi di risposta e l’altro su campioni ematici/plasmatici per l’analisi di miRNA
circolante.
Mucosite dolorosa al cavo orale durante trattamenti oncologici in pazienti con tumore testa-collo:
studio randomizzato in doppio cieco di confronto tra sciacqui di morfina verso placebo nel ridurre
l’uso sistematico di fentanyl o morfina
E’ uno studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco, a bracci paralleli di fase III per valutare l’attività
analgesica nella mucosite di una soluzione di morfina somministrata attraverso sciacqui al cavo orale. La
popolazione in studio è rappresentata da pazienti con tumore del testa-collo sottoposti a chemioradioterapia
sia come unico trattamento sia come trattamento dopo chirurgia e che abbiano sviluppato mucosite dolorosa
dovuta alla chemioterapia. I pazienti randomizzati riceveranno sciacqui con una soluzione di morfina o
placebo; inoltre i pazienti riceveranno dosi supplementari di morfina per via orale, definite dosi “rescue”, ad
ogni esacerbazione del dolore al cavo orale, a cui, se necessario, potranno essere aggiunte dosi di farmaci
antinfiammatori non steroidei. Ai pazienti che dovessero aver bisogno di dosi rescue con regolarità verranno
somministrati morfina orale a lento rilascio, morfina per via parenterale o fentanyl per via transdermica.
E’ previsto l’arruolamento di 140 pazienti in circa 15 centri sperimentali.
L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia analgesica dello sciacquo con morfina versus placebo
utilizzando come indicatore primario la differenza di oppioidi sistemici richiesti per via orale o parenterale
(morfina) o per via transdermica (fentanyl), espressi come dose di morfina orale equivalente.
Gli obiettivi secondari sono:
 valutare nei due bracci l’intensità media di dolore durante l’intero periodo dello studio gli effetti
avversi correlati agli oppiodi
 il numero totale di farmaci antinfiammatori non steroidei richiesti in caso di inefficacia della dose
rescue di oppiodi
 la qualità della vita, valutata tramite questionari validati
 la necessità di supporto nutrizionale, espresso come numero di giorni con sondino naso gastrico
 la percentuale di perdita di peso dalla randomizzazione
 il numero di giorni di ospedalizzazione dovuto a mucosite.
E’ previsto un sottostudio ancillare per valutare la farmacocinetica della morfina somministrata topicamente.
A tale scopo saranno prelevati campioni di sangue venoso con l’intento di misurare le concentrazioni
plasmatiche di morfina assorbita attraverso la mucosa orale.
Lo studio è in fase di attivazione.
Sarcomi retroperitoneali
I sarcomi dei tessuti molli retroperitoneali sono patologie oncologiche rare e rappresentano il 10-15% dei
casi di sarcomi dei tessuti molli che a loro volta rappresentano l’1-3% di tutti i casi di tumori. I sarcomi
retroperitoneali mostrano diversi istotipi, ma le forme predominanti di questo distretto sono il
leiomiosarcoma e il liposarcoma.
La chirurgia è il trattamento di elezione nelle forme localizzate, con, tuttavia, una percentuale di ricomparsa
della malattia molto elevata, dal momento che non sempre è possibile asportare l’intera massa tumorale.
Pazienti con malattia metastatizzata o non operabile generalmente ricevono la chemioterapia. Questa può
essere indicata anche per i pazienti che hanno un tempo di recidiva molto breve, anche se non vi sono forti
evidenze a supporto di questa pratica.
La chemioterapia di prima linea consiste nella somministrazione di doxorubicina e/o ifosfamide con una
percentuale di risposta tra il 20 e il 50% dei pazienti, anche se non vi è giudizio unanime sull’attività
dell’ifosfamide nel leiomiosarcoma.
La trabectedina è particolarmente attiva nel leiomiosarcoma e liposarcoma ed è stato approvato dall’Agenzia
Europea per i medicinali come chemioterapia di seconda linea nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli.
Questo farmaco si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente alchilazione del N2 della guanina; inoltre,
interferisce con la regolazione della trascrizione in modo gene- e promotore-dipendente.
TRAVELL (studio di fase II su trabectedina nei leiomiosarcomi e nei liposarcomi ben
differenziati/de differenziati del retro peritoneo in fase avanzata)
TRAVELL è uno studio multicentrico, a braccio singolo di fase II in pazienti affetti da leiomiosarcoma e da
liposarcoma ben differenziato/dedifferenziato del retroperitoneo. E’ previsto l’arruolamento di 95 pazienti in
circa 20 centri sperimentali.
L’obiettivo primario dello studio è valutare l’attività della trabectedina come seconda/ulteriore linea nei
sarcomi retroperitoneali. Un altro obiettivo di questo studio è quello di valutare il beneficio fornito dalla
trabectedina nei sarcomi retroperitoneali, in modo da supportare il processo decisionale multidisciplinare
nella gestione dei sarcomi in questa sede.
L’indicatore primario è la proporzione delle risposte definite attraverso il rapporto tra il tempo libero da
malattia dopo il trattamento con trabectedina e il tempo alla progressione dopo la prima/precedente linea di
trattamento in ogni singolo paziente.
Gli indicatori secondari sono:
 Risposta oggettiva.
 Risposta patologica del tumore, in pazienti che sono sottoposti a chirurgia dopo il trattamento
 Sopravvivenza libera da progressione
 Profilo di sicurezza
 Efficacia della trabectedina nel ridurre il dolore associato a tumore
Saranno effettuati studi a latere con lo scopo di definire le caratteristiche biologiche tumorali associate a
differenti tipologie di risposta a trabectedina in 15-20 pazienti che si sottoporranno ad intervento chirurgico
dopo trattamento con trabectedina.
Infine ai pazienti inclusi nello studio sarà somministrato un questionario per valutare il dolore correlato al
tumore e l’uso di farmaci antalgici.
Attualmente è in corso l’arruolamento dei pazienti.
Carcinoma renale
Ogni anno in Europa vengono diagnosticati 100.000 nuovi casi di carcinoma renale, causando la morte di più
di 25.000 persone.
In Italia il carcinoma renale colpisce 12.000 pazienti ogni anno. L’età media di insorgenza è 62 anni e più
dell’80% dei pazienti ha più di 50 anni al momento della prima diagnosi, con un rapporto uomo-donna di
2:1. L’incidenza del tumore del rene mostra un incremento nei paesi industrializzati, probabilmente dovuto al
miglioramento delle tecniche diagnostiche ma anche all’aumento dell’età media della popolazione,
all’incremento del numero di individui con fattori di rischio quali ipertensione arteriosa, obesità e/o fumo.
Circa il 30% dei pazienti presenta già una malattia metastatica al momento della diagnosi.
La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con malattia metastatica è inferiore al 10%. Il carcinoma renale
metastatico è usualmente resistente al trattamento con agenti chemioterapici. Interferone alfa-2a e
Interleuchina-2 sono state le terapie standard per questa categoria di pazienti ed i risultati sono stati piuttosto
modesti, con percentuali di risposta inferiori al 20% e significativa tossicità. Al momento la terapia di
riferimento di prima linea per pazienti con prognosi buona o intermedia è rappresentata dagli inibitori
dell'attività tirosin-chinasica dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (sunitinib, sorafenib,
pazopanib) e dall’anticorpo monoclonale bevacizumab in associazione all’interferone. Dopo una prima linea
con una terapia mirata verso VEGF, due farmaci hanno dimostrato di aumentare sostanzialmente la
sopravvivenza libera da progressione e possono essere raccomandati: Everolimus e Axitinib. Il laboratorio è
coinvolto in uno studio sul carcinoma renale.
ORCHIDEE (Fattori correlati all’outcome in pazienti con carcinoma renale metastatico trattati
con Everolimus dopo fallimento di una prima linea di trattamento con inibitore VEGF)
Si tratta di uno studio multicentrico, a braccio singolo di fase IV, che coinvolgerà circa 20 Centri in Italia.
Promotore dello studio è l’IRCCS – Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano e
investigatore principale il Prof Giacomo Cartenì dell’AORN “Antonio Cardarelli”, di Napoli. L'obiettivo
primario della sperimentazione è identificare fattori predittivi di esito favorevole in pazienti trattati con
Everolimus in seconda linea per carcinoma renale, dopo fallimento di una prima linea con un inibitore del
fattore di crescita dell'endotelio vascolare. Everolimus è un inibitore del bersaglio della rapamicina nei
mammiferi (mTOR), una protein-chinasi che regola la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle
cellule. Everolimus è stato oggetto di molti studi clinici in pazienti con diversi tipi di tumori ematologici e
non ematologici. Tra le sue indicazioni terapeutiche vi è il trattamento del tumore del rene in stadio avanzato.
E' previsto l'arruolamento di 200 pazienti, al fine di garantire il raggiungimento di 150 eventi entro il termine
previsto della sperimentazione. Lo studio è attualmente in fase di attivazione e si prevede l’inizio
dell’arruolamento nei primi mesi del 2015.
Glioblastoma
Il glioblastoma è il tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia. Colpisce soprattutto, ma non
solo, gli adulti (età mediana alla diagnosi di 64 anni), e si presenta solitamente negli emisferi cerebrali.
Come tutti i tumori cerebrali, salvo rarissimi casi, non si espande oltre le strutture del sistema nervoso
centrale. Presentando una soppravvivenza del 29% a 1 anno dalla diagnosi e del 3% a 5 anni, viene
considerato un tumore a cattiva prognosi). L’attuale trattamento del glioblastoma include chirurgia,
radioterapia e chemioterapia. Vista la difficoltà di alcune molecole di attraversare la barriera ematoencefalica o comunque di mantenere concentrazioni efficaci nella sede tumorale, lo sviluppo di approcci
terapeutici più efficaci per tale patologia è fondamentale.
Il laboratorio è coinvolto in due studi sul glioblastoma:
Studio clinico multicentrico, italiano, a braccio singolo, di fase II per valutare l’efficacia di
Ortataxel nel trattamento della recidiva di glioblastoma
Nel Novembre 2013 è iniziato il reclutamento di uno studio italiano, multicentrico a braccio singolo, di fase
II che valuta l’efficacia di Ortataxel nel trattamento della recidiva di glioblastoma. Il promotore dello studio
è l’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano e investigatore principale il Dottor
Antonio Silvani della Fondazione IRCCS “Carlo Besta” di Milano. Il farmaco sperimentale è Ortataxel, un
taxano di terza generazione che attraversa la barriera ematoencefalica e non è substrato della “glicoproteina
p”, responsabile dei meccanismi di resistenza agli altri taxani.
L’obiettivo primario dello studio è di valutare l’efficacia di Ortataxel in termini di sopravvivenza libera da
progressione dopo sei mesi dalla registrazione. Ad oggi sono stati arruolati 20 pazienti. Sono previste due
analisi: la prima dopo la registrazione di 33 pazienti e se l’attività risulterà adeguata lo studio proseguirà fino
a quando si sarà raggiunto il numero di 67 pazienti valutabili.
DENDR-STEM – (Studio di fase I sull’immunoterapia con cellule dendritiche caricate con cellule
simil-staminali di glioblastoma in pazienti con recidiva di glioblastoma)
L’immunoterapia ha mostrato risultati promettenti in una serie di tumori quali il carcinoma prostatico e il
melanoma. Il glioblastoma, il più letale dei tumori cerebrali, con una sopravvivenza mediana di 15 mesi dalla
diagnosi, è un esempio di come talvolta i tumori abbiano la capacità di eludere il sistema immunitario con un
meccanismo di “fuga immunitaria”, limitando notevolmente l'efficacia dell'immunoterapia. Alcuni studi
hanno dimostrato che nel glioblastoma vi è una sottopopolazione cellulare, composta da cellule similstaminali di glioblastoma che esprimono caratteristiche tipiche delle staminali e che contribuiscono alla
persistenza del tumore e alla sua resistenza a condizioni sfavorevoli, quali l’ipossia. Pertanto, queste cellule
sono un target ottimale per incrementare l’efficacia dell’immunoterapia in questo tumore.
Lo studio DENDR-STEM è uno studio monocentrico di fase I che ha come obiettivo la valutazione
nell’uomo dell’attività biologica, della sicurezza, della tollerabilità e della fattibilità di un’immunoterapia
con cellule dendritiche rivolte contro le cellule simil-staminali di glioblastoma. I dati verranno raccolti su
evidenze di risposta immunologica e su indicatori primari di miglioramento della sopravvivenza.
Lo studio, in fase di attivazione, prevede di arruolare circa 20 pazienti con ricorrenza di glioblastoma
multiforme. Promotore dello studio è la Fondazione IRCCS – Istituto Neurologico Carlo Besta e
l’investigatore principale il Dottor Gaetano Finocchiaro, della stessa istituzione. Un primo consenso al
trattamento in laboratorio del pezzo tumorale sarà richiesto ai pazienti prima dell’intervento chirurgico, che
sarà eseguito a scopo diagnostico-ablativo. Successivamente, i pazienti a cui verrà confermata una diagnosi
istologica di ricorrenza di glioblastoma e per i quali si otterrà una positiva crescita cellulare, saranno arruolati
nello studio e si procederà alla leucaferesi e al trattamento con sette dosi di cellule dendritiche caricate.
L’eventuale attività dell’immunoterapia sarà valutata attraverso le variazioni dei parametri immunitari dalla
visita basale fino alla seconda somministrazione del vaccino. L’indicatore di sicurezza comprende la
valutazione di reazioni autoimmuni. Lo studio della fattibilità mira a determinare le percentuali di crescita
delle GSC in nanosfere.
Attività nell’area onco-ginecologica
MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group.
Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di studi clinici
nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si costituisce formalmente nel
maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione scientifica ma di migliorare la visibilità del
contributo italiano.
MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer Intergroup
(GCIG) e l’European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT) due network
internazionali che cercano di ottimizzare la collaborazione tra gruppi nazionali. La partecipazione a questi
forum internazionali permette di accedere alle più qualificate proposte di ricerca clinica e a sottogruppi di
lavoro con specifiche aree di interesse.
Nel corso del 2014 l’Unità di Ginecologia-Oncologia, nel contesto delle attività del MaNGO, ha coordinato
la partecipazione di una rete selezionata di ospedali italiani a numerosi studi clinici randomizzati nazionali
ed internazionali, di seguito descritti.
PORTEC-3 è uno studio di fase III, che confronta la chemio-radioterapia concomitante seguita da
chemioterapia adiuvante con la sola radioterapia nella pazienti con carcinoma dell’endometrio ad alto rischio
o avanzato. PORTEC-3 è uno studio accademico promosso da clinici olandesi con gruppi collaborativi dei
seguenti paesi: Paesi Bassi, Regno Unito, Italia, Australia/Nuova Zelanda, Canada e Francia. L’Unità ha
ricevuto fondi dall’AIFA per il coordinamento nazionale. L’arruolamento si è concluso a dicembre 2013,
essendo stata raggiunta la numerosità del campione prevista dal protocollo. I 14 centri italiani partecipanti
hanno reclutato 103 pazienti su un totale internazionale di 686. Nel corso del 2014 sono state effettuate visite
di monitoraggio a tutti i centri italiani. L’attività di raccolta dati proseguirà per tutto il 2015 e oltre. Si spera
di poter presentare i primi dati relativi alla tossicità e alla qualità della vita a breve termine all’ASCO 2015.
L’analisi finale è prevista nel 2016/2017, a seconda della numerosità degli eventi.
TAUL (Trabectedi Activity in Uterine Leiomyosarcoma) è uno studio di fase II, randomizzato ma non
comparativo, condotto nelle pazienti affette da leiomiosarcoma uterino recidivante, che valuterà l’efficacia
clinica della trabectedina (farmaco antitumorale di origine marina). TAUL è uno studio accademico in
ambito nazionale al quale hanno aderito il gruppo MITO, l’Italian Sarcoma Group e la Rete Tumori Rari. Ha
preso avvio nel 2010 e a fine 2014 25 centri hanno reclutato 139 casi (101 nel braccio con trabectedina), su
un totale previsto di circa160 casi (109 nel braccio con Trabectedina). L’arruolamento dovrebbe concludersi
entro la fine del 2015. Nel corso del 2014, inoltre, è proseguito il progetto transazionale che ha visto la
raccolta e studio di primi 60 campioni biologici. A breve sarà portata a termine questa prima esplorazione sui
determinanti biologici della risposta al farmaco.
INOVATYON è uno studio internazionale, randomizzato di fase III in aperto, a bracci paralleli che ha
l'obiettivo di dimostrare la superiorità nel prolungamento della sopravvivenza di un trattamento non a base di
platino (doxorubicina peghilata liposomiale e trabectedina) rispetto ad un trattamento contente platino
(doxorubicina peghilata liposomiale e carboplatino) in pazienti con recidiva di carcinoma ovarico tra 6 e 12
mesi dal termine di una precedente chemioterapia a base di platino (recidiva parzialmente platino sensibile).
Il razionale dello studio risiede quindi nel prolungare, in questa tipologia di pazienti, l'intervallo libero da
trattamenti contenenti platino, così da aumentare la sensibilità delle cellule tumorali al platino. Entrambi i
regimi terapeutici a confronto sono attualmente utilizzati in pratica clinica per trattare la recidiva di tumore
ovarico parzialmente platino sensibile ma prima dello studio INOVATYON, non era stato effettuato un
confronto formale tra i due trattamenti. La mancata disponibilità sul mercato internazionale della
doxorubicina peghilata liposomiale ha bloccato l'attivazione dello studio per quasi due anni (da Dicembre
2011, dopo l'arruolamento della prima paziente, fino alla seconda metà del 2013). L’arruolamento è ripreso a
gennaio 2014, ed è attualmente attivo in Italia, Germania, Spagna, Olanda, Finlandia, Svizzera, Belgio; nella
prima metà del 2015 saranno aperti ulteriori centri in Austria, Danimarca e Norvegia e successivamente nel
Regno Unito. In totale sono state randomizzate 79 pazienti.
Lo studio MITO-16 / MaNGO-Ov2 è frutto di una collaborazione con il gruppo di onco-ginecologia MITO.
Prevede un protocollo di fase IV che valuta gli aspetti transazionali del bevacizumab, somministrato a
pazienti affette da carcinoma ovarico in combinazione con la chemioterapia standard a base di carboplatino e
taxolo. Il laboratorio sta provvedendo alla raccolta centralizzata di plasma e sangue intero. Su tali campioni
biologici saranno avviati diversi studi transazionali da parte di una rete di centri di ricerca italiani, finalizzati
a individuare possibili fattori prognostici o predittivi. Nel corso del primo trimestre 2014 si è conclusa la fase
di reclutamento dei pazienti raggiungendo il campione previsto di 400 casi.
Nel corso del 2014 si è anche conclusa la fase di attivazione, congiuntamente con il gruppo di oncoginecologia MITO, del protocollo di fase III randomizzato (studio MITO-16b / MaNGO-Ov2b) che valuterà,
in termini di sopravvivenza libera da malattia e globale l’utilità di proseguire la terapia con bevacizumab in
pazienti affette da carcinoma ovarico e che sono recidivate dopo una prima linea già contenente
bevacizumab. Il gruppo MaNGO ha incluso tre pazienti.
Dal 2013 è in corso uno studio di fase II randomizzato ma non comparativo, volto a valutare l’efficacia e il
profilo di tossicità di due schemi chemioterapici (Trabectedina e bevacizumab +/- carboplatino) nelle
pazienti affette da carcinoma ovarico in recidiva dopo 6- 12 mesi dalla fine della prima chemioterapia a base
di platino. Tale studio prevede la randomizzazione di circa 80 pazienti in almeno 5 centri della rete MaNGO.
Ad oggi tutti i centri partecipanti sono attivi e da Luglio a Dicembre 2014 sono state arruolate Centro di
Coordinamento, 20 pazienti. Tre nuovi centri verranno coinvolti durante il 2015.
Il Comitato Tecnico Scientifico di MaNGO si è riunito a cadenza quadrimestrale circa mentre è stata
convocata, nel maggio 2014, la 11° assemblea generale dei clinici aderenti a MaNGO.
Attività nell’area dolore
L’attività dell’Unità di Ricerca nel Dolore e Cure Palliative è finalizzata a proseguire la ricerca e
incrementare le conoscenze nell’area del dolore e dei suoi trattamenti e nel campo delle cure palliative,
nell’ambito del programma più generale delle attività promosso dall’Istituto. Inoltre l’unità conduce diversi
studi clinici sul dolore da cancro e revisioni sistematiche della letteratura.
Nel 2011 è stato avviato lo studio clinico CERP, “Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per
comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina
verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento
in cui iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO” e il sottoprogetto “Valutazione,
in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati”. A
settembre 2014 si è chiusa la fase di reclutamento dei pazienti e attualmente i dati pervenuti sono in fase di
analisi statistica. Nei primi mesi del 2015 è prevista la stesura dell’articolo inerente i dati basilari dello
studio, in coerenza con gli obiettivi del protocollo. A seguire, tra 2015 e 2016, verranno eseguite analisi di
sottopopolazioni e verranno preparati nuovi paper.
Nel corso del 2013 è stato avviato lo studio RER, “Studio osservazionale prospettico longitudinale per
valutare caratteristiche cliniche e trattamenti a base di oppioidi in pazienti affetti da breakthrough cancer
pain (BTcP)”. Lo studio è multicentrico e comprende 10 centri della Regione Emilia Romagna. L’obiettivo
principale di questo studio è quello di valutare le caratteristiche cliniche del BTcP (numerosità e durata degli
episodi, tempo per raggiungere il picco di dolore, intensità massima, meccanismi trigger) ed i relativi pattern
di cura, in un campione di pazienti oncologici affetti da dolore di base di intensità moderata-severa, già in
terapia o in fase d’inizio di trattamento con oppioidi del 3° scalino, e affetti da episodi di BTcP, trattati con
terapia rescue con oppioidi, seguiti longitudinalmente per un periodo di 28 giorni. Alla fine del 2014 erano
stati reclutati 70 pazienti con un ritmo inferiore al previsto. Per rivalutare il processo di arruolamento e le
eventuali difficoltà dei centri è stato effettuato un nuovo investigator meeting agli inizi del 2015.
Nel corso del 2013 si sono svolte anche le fasi preparatorie (stesura del protocollo e scheda raccolta dati)
dello studio GREAT (Good REsponse with Appropriate Treatment): “Fattori che influenzano la risposta
analgesica nel tempo dell’associazione ossicodone-naloxone nel trattamento del dolore in pazienti
oncologici”. A dicembre si è organizzata la prima riunione di Advisory Board per la discussione del
protocollo. A fine 2014 tre centri erano già stati attivati e avevano inserito una ventina di casi. Agli inizi del
2015 sono in atto le attivazioni degli altri centri. Lo studio potrebbe concludersi tra la fine del 2015 e i primi
mesi del 2016.
Inoltre l’Unità si occupa della valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della
epidemiologia del dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. È stata
pubblicata una revisione sistematica sugli studi che hanno valutato la frequenza di dolore incidente
documentandone l’estrema variabilità della frequenza di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati. Una
altra revisione di letteratura ha permesso di valutare sia dal punto di vista della farmacocinetica e
farmacodinamica che clinica tutte le formulazioni di fentanyl transmucosali esistenti sul mercato per tale tipo
di dolore legato a malattia tumorale. Nel dicembre 2014 è stata pubblicata su JCO una revisione sistematica e
pooled analysis in tema di sottotrattamento nel dolore da cancro.
Proseguono, inoltre, le iniziative di tipo formativo organizzate dalla Unità di ricerca sul dolore in
collaborazione con l’Università degli Studi di Milano. All’interno dell’Istituto si tengono ormai da sei anni le
lezioni relative ai moduli clinici del “Master in Cure Palliative”. Da due anni vengono inoltre tenute lezioni
sul tema del dolore agli specializzandi dell’ultimo anno della scuola di specialità di medicina interna e di
geriatria dell’Università degli studi di Milano.
Sono in atto collaborazioni esterne con il network europeo di ricerca nel campo delle cure palliative (EAPC
Research Network), con AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) e con SIMI (Società Italiana di
Medicina Interna), finalizzate alla produzione di lavori scientifici correlati alle relative specialità mediche.
Altro
Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per migliorare la gestione delle terapie e la
sicurezza del paziente
Dati recentemente pubblicati suggeriscono l’utilità di un monitoraggio attivo per migliorare l’efficienza e la
sicurezza dell’impiego di terapie antitumorali orali, confermati dai risultati di un’esperienza pilota
monocentrica italiana effettuata presso l’Ospedale Sacro Cuore Don Calabria di Negrar; questi risultati
suggeriscono la potenzialità del monitoraggio attivo sui pazienti da parte del personale infermieristico di
reparto nel ridurre gli accessi impropri e nel controllare la tossicità attraverso: 1) l’utilizzo di
un’informazione accurata ai pazienti, 2) la somministrazione di un promemoria cartaceo specifico per il tipo
di farmaco, su cui il paziente viene invitato a riportare ogni giorno il dosaggio assunto e l’eventuale
sintomatologia riscontrata, 3) un monitoraggio telefonico ripetuto due volte nel primo mese e una volta nel
secondo mese di terapia. L’esperienza del Negrar ha determinato la riduzione della proporzione di pazienti
con tossicità di grado 3 dal 12% al 6% e il numero di accessi impropri dal 17% al 7% rispetto ai dati storici
rilevati nell’anno precedente nello stesso ospedale.
E’ quindi in corso uno studio osservazionale, multicentrico nei quali i pazienti saranno randomizzati ad un
intervento “attivo” oppure ad un gruppo di “controllo”.
L’intervento “attivo” comprende: un colloquio infermieristico all’inizio della terapia, la rilevazione della
tossicità da parte del personale infermieristico secondo scala CTCAE, la somministrazione di un diario
giornaliero da compilare da parte del paziente e visite telefoniche per verificare la presenza di
sintomatologia.
I pazienti arruolati nel gruppo di “controllo” saranno seguiti secondo le normali modalità organizzative ed
informative del centro.
La durata dell’intervento riguarda i primi 2 cicli di terapia indipendentemente dalla durata del singolo ciclo
(3, 4, o 6 settimane).
E’ previsto l’arruolamento di 430 pazienti in 28 centri oncologici dislocati su tutto il territorio nazionale.
L’obiettivo primario è valutare la proporzione di pazienti con accessi ‘impropri’, mentre quelli secondari
sono valutare la proporzione di pazienti con tossicità grave, la concordanza tra tossicità riscontrata alla visita
con quella desunta dalle telefonate e l’aderenza al protocollo d’intervento infermieristico.
Lo studio è in corso e a gennaio 2015 sono stati arruolati 392 pazienti.
Studi con dispositivi medici (catetere urinario)
ESCALE - Studio multicentrico, randomizzato, controllato al fine di valutare l’efficacia ed il
relativo rapporto costo-beneficio di cateteri urinari rivestiti in argento rispetto ai cateteri
convenzionali in pazienti con lesioni spinali.
Lo studio è stato promosso dal “Biomedical Research Institute Sant Pau (IIB Sant Pau)” di Barcellona che
ha delegato al Laboratorio la parte relativa alla conduzione, coordinamento e monitoraggio della
sperimentazione in Italia.
È uno studio multinazionale, multicentrico al quale partecipano 10 centri spagnoli e che prevede di
coinvolgere, nella sua fase di estensione europea, oltre l’Italia anche l’Olanda, la Turchia ed il Portogallo. Il
numero previsto di pazienti da arruolare è di 742.
L’obiettivo dello studio è quello di confrontare l’incidenza di infezioni del tratto urinario legato all’uso di
cateteri rivestiti in lega d’argento rispetto all’uso di cateteri convenzionali in quei pazienti che presentino
lesioni del midollo spinale e che quindi necessitino di un cateterismo urinario permanente per il drenaggio
della vescica. La popolazione in studio è rappresentata da adulti che presentino lesione traumatica o medica
del midollo spinale. In Italia è stato previsto il coinvolgimenti di sei centri sperimentali.
In Spagna lo studio ha arruolato il primo paziente nel Novembre 2012 ed il primo centro italiano è stato
attivato nel Luglio 2014.
Patologie non oncologiche
Glaucoma
Il glaucoma è una malattia oculare dovuta generalmente a un aumento della pressione all'interno dell'occhio.
Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità colpisce circa 55 milioni di persone nel mondo ed è una
delle principali cause di disabilità visiva dopo la cataratta; in Italia si stima che circa un milione di persone
ne siano affette, ma si calcola che la metà dei malati non ne siano a conoscenza (i non diagnosticati
sarebbero indicativamente mezzo milione). La cecità e l'ipovisione provocate dal glaucoma si possono
prevenire purché la malattia sia diagnosticata e curata tempestivamente.
L’obiettivo dei trattamenti a oggi disponibili per la cura del glaucoma è quello di ridurre la pressione
intraoculare, sino ad un livello considerato sicuro per l’occhio, per preservare la qualità visiva e di
conseguenza anche la qualità della vita. Le scelte terapeutiche a oggi disponibili sono rappresentate dai
farmaci per uso topico, seguiti da procedure più invasive di tipo chirurgico come la trabeculoplastica laser e
la chirurgia incisionale. Tali terapie giocano però, a causa dei loro effetti collaterali, un peso importante
anche sulla qualità di vita dei pazienti, in considerazione anche del fatto che è a volte richiesto loro di
iniziare le cure prima ancora dello sviluppo di apprezzabili disturbi visivi.
Su tale patologia nel laboratorio sono attivi due studi:
Studio multicentrico, osservazionale, trasversale sulla qualità della vita dei pazienti affetti da
glaucoma in Italia.
Studio italiano, multicentrico, osservazionale, trasversale sulla qualità della vita dei pazienti affetti da
glaucoma. Il progetto prevede un sottostudio su una coorte longitudinale di pazienti in prima diagnosi
seguita prospetticamente per un anno con una visita a 6 ed una a 12 mesi. Lo studio è promosso
dall’Associazione Italiana Studio del Glaucoma (AISG) e ha come Investigatore principale il Professor
Luciano Quaranta responsabile del Centro per lo Studio del Glaucoma dell’A,O, Spedali Civili di Brescia.
La popolazione consiste in pazienti con età > 18 anni e con diagnosi strumentale di glaucoma primario ad
angolo aperto. La valutazione della qualità della vita è stata fatta tramite dei questionari validati in italiano, il
National Eye Institute Visual Function Questionnaire -NEI-VFQ-25 e il Glaucoma Symptom Scale – GSS,
che dovevano essere compilati dai pazienti.
L’arruolamento ha coinvolto complessivamente 3226 pazienti in 21 centri italiani di cui 224 in prima
diagnosi che sono stati seguitiper un anno.
Gli abstract con i primi risultati sono stati presentati a congressi internazionali di oculistica (ARVO,
European Glaucoma Society Congress) e il primo articolo con i risultati dello studio è stato sottomesso per la
pubblicazione a una rivista scientifica del settore.
Nel corso del 2014 è inoltre proseguita la raccolta e dei dati per la parte relativa ai pazienti in prima diagnosi
seguiti prospetticamente e nel corso del 2015 è in previsione l’analisi dei dati e la stesura dei primi articoli.
Studio sperimentale, a braccio singolo, di fase II, condotto su popolazione pediatrica affetta da
glaucoma congenito, trattata con analoghi delle prostaglandine e/o con inibitori dell’anidrasi
carbonica
Studio multicentrico, sperimentale, a braccio singolo, di fase II, condotto su popolazione pediatrica affetta da
glaucoma congenito, trattata con analoghi delle prostaglandine e/o con inibitori dell’anidrasi carbonica.
La popolazione consiste in bambini da 0 a 12 anni con diagnosi di glaucoma congenito ad angolo aperto
refrattario al trattamento chirurgico. Lo studio vuole valutare l’efficacia (in termini di effetto ipotensivo) e
sicurezza degli analoghi delle prostaglandine e degli inibitori dell’anidrasi carbonica (latanoprost e
dorzolamide) somministrati per via topica.
Lo studio, che ha ricevuto un supporto economico all’interno dei Bandi per la ricerca indipendente
dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), è promosso dall’A.O. Spedali Civili di Brescia e ha come
Investigatore principale il Professor Luciano Quaranta responsabile del Centro per lo Studio del Glaucoma
dell’A,O, Spedali Civili di Brescia. Il primo paziente è stato arruolato a luglio del 2009 e a gennaio 2014 si è
conclusa la fase di reclutamento per un totale di 37 pazienti registrati. Nel 2014 è proseguita la raccolta dei
dati e il monitoraggio dei follow-up dei pazienti e nel corso del 2015 si prevede la stesura del primo articolo
sulle caratteristiche basali dei pazienti.
Altre Attività
Assicurazione della Qualità
Il nostro sistema di Assicurazione della Qualità ha lo scopo di garantire che gli studi clinici che si sviluppano
all’interno del Laboratorio vengano eseguiti secondo gli standard normativi vigenti e le Norme di Buona
Pratica Clinica.
Per raggiungere questo obiettivo vengono svolte in continuo attività di stesura di procedure operative
standard (SOP) e loro aggiornamento, controllo della gestione dei documenti relativi agli studi clinici ei
supporto durante i processi di convalida.
Nel corso del 2014 è proseguita l’attività di mantenimento della convalida del nostro sistema di raccolta dati
elettronico (HeavyBase) e inoltre è iniziato lo sviluppo di procedure, tali da allineare la gestione e la verifica
del dato clinico (Data Management) agli standard internazionali. Quest’ultima attività è stata messa in atto
per soddisfare gli standard qualitativi richiesti da ECRIN (European Clinical Research Infrastructures
Network) per poter essere certificati come Data Management Centre partner, e poter in questo modo,
collaborare negli studi clinici coordinati da questo network europeo.
Corso per Clinical Monitor
Il Laboratorio, durante l’anno 2014, ha istituito e attivato il primo Corso per Clinical Monitor con l’obiettivo
di formare Clinical Monitor certificati e pienamente autonomi nello svolgimento delle attività di
monitoraggio come previsto dall’allegato 1 del Decreto Ministeriale 15 luglio 1997. Nel 2014 gli allievi del
corso hanno partecipato alle attività all’interno del Laboratorio, alternando a visite di monitoraggio svolte in
autonomia, visite di monitoraggio svolte in affiancamento a Clinical Monitor certificati. Il Corso ha una
durata complessiva di 18 mesi e terminerà a Luglio 2015 con una prova d’esame finale ed il conseguimento
della certificazione in base al Decreto Ministeriale del 15 novembre 2011.
Monitoraggio
Il Laboratorio svolge attività di monitoraggio locale grazie ai suoi monitor certificati. Tale attività coinvolge
sia studi di cui l’Istituto è promotore, sia studi promossi da enti no-profit, istituzioni pubbliche o industrie
farmaceutiche.
A questo proposito il Laboratorio collabora con il Gruppo Italiano Mammella (GIM) per lo studio di fase III
randomizzato “First Adjuvant Trial on All aromatase inhibitors in early breast cancer” (FATA). Tale studio
ha l’obiettivo di confrontare gli inibitori dell’aromatasi anastozolo, letrozolo, ed exemestane usati con
modalità up-front (per 5 anni) o in sequenza (per 3 anni dopo 2 anni di tamoxifene) come trattamento
ormonale adiuvante in donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella ormonoresponsivo.
Nel dicembre 2014 si è conclusa un’altra collaborazione con il gruppo “Swiss Group for Clinical Cancer
Research” (SAKK) per le attività di monitoraggio per uno studio internazionale di fase II randomizzato con
Rituximab più Lenalidomide o Rituximab in monoterapia in pazienti affetti da linfoma follicolare. Con lo
stesso gruppo, durante il 2014, sono state definite le attività di monitoraggio per un altro studio
internazionale a braccio singolo di fase I/II che si propone di valutare il trattamento con Nelfinavir e
Lenalidomide/Dexametasone in pazienti affetti da mieloma multiplo dopo il fallimento della terapia a base di
Lenalidomide.
Il Laboratorio ha inoltre terminato la collaborazione per le attività di monitoraggio di un altro progetto
internazionale il cui centro italiano coordinatore è l’“IRCCS Ca’ Granda Policlinico di Milano”. Il progetto,
promosso dal Reparto di Neonatologia del Rigshospitalet di Copenhagen, aveva l’obiettivo di valutare la
fattibilità di una strumentazione utilizzata nel monitoraggio dei livelli di ossigenazione dei tessuti cerebrali
nei nati prematuri.
Statistica
Il laboratorio, grazie alla presenza di un’unità dedicata, svolge attività di consulenza metodologica e
statistica, collaborando con clinici e ricercatori nello sviluppo di progetti di ricerca.
Tali collaborazioni hanno portato a numerose pubblicazioni, le principali in campo oculistico sullo studio di
tecniche per la diagnosi di glaucoma e in campo diagnostico sull’accuratezza di varie tecniche diagnostiche
per la stadiazione tumorale.
Meta-analisi e Revisioni Sistematiche
Il Laboratorio svolge regolarmente attività di revisioni sistematiche e meta-analisi principalmente in campo
oncologico, diagnostico e oftalmologico.
Le revisioni completate o in corso nell’anno 2014 hanno avuto come oggetto:
 l’effetto del trattamento con oppioidi sugli aspetti neurospicologici in pazienti con dolore non cancro
correlato
 l’efficacia e la sicurezza del trattamento con Ranibizumab verso il trattamento con Bevacizumab in
pazienti affetti da degenerazione maculare senile
 la performance dell’ecografica con contrasto nell’ambito della diagnosi delle lesioni pancreatiche
 gli effetti della radioterapia a singola seduta o ipofrazionata (non convenzionale) nel controllo locale delle
diverse tipologie di meningiomi
 gli effetti dell’acromegalia sul metabolismo osseo