Review The management of red blood cells transfusion in elderly patients. A brief survey Roberto Conte, Andrea Bontadini Servizio di Medicina Trasfusionale, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna Anaemia in elderly patients L'anemia nel paziente anziano Our current understanding on indications of haemocomponent transfusion have been shaped only during the past decades, although the transfusion of human blood dates back at least 200 years. A lot of papers described the transfusion in paediatric units, few in elderly patients1. The increased incidence of anaemia with aging has led to speculation than lower haemoglobin levels may be a normal consequence of aging: however, anaemia should not be accepted as an inevitable consequence of aging. There are two reasons for considering anaemia in the elderly as a sign of disease: first, most of the elderly people maintain a normal red cell count, haemoglobin and haematocrit, second, in most elderly patients an underlying cause of anaemia is frequently found for haemoglobin levels of less than 12g/dL2,3. A cause is found in approximately 60-80% of elderly patients and the more frequent causes of anaemia are chronic disease and iron deficiency that does not need of transfusions4. Even though the high incidence of anaemia in the elderly makes it a condition that might expect to find frequently, several features of anaemia are easy to overlook. The onset of the symptoms and signs is usually insidious and many elderly patients adjust their activities as their bodies make physiologic adaptations for the conditions. Typical symptoms of anaemia, such as fatigue, weakness and dyspnoea are not specific and in elderly patients are Le nostre attuali conoscenze sulle indicazioni alla terapia trasfusionale con emocomponenti si è sviluppata soltanto nelle ultime decadi, benché la trasfusione di sangue umano risalga almeno a 200 anni fa. Molti lavori descrivono le trasfusioni in pediatria, ma sono pochi quelli relativi al paziente anziano1. L'incidenza di anemie che aumentano con l'età ha condotto all'ipotesi che un più basso livello di emoglobina (Hb) possa essere una conseguenza fisiologica dell'invecchiamento: tuttavia, questo concetto non dovrebbe essere accettato come inderogabile. Ci sono due motivi per considerare l'anemia dell'anziano come sintomo di una malattia: in primo luogo, molti anziani conservano un normale patrimonio di globuli rossi, Hb ed ematocrito (Hct); in secondo luogo, nella maggioranza dei pazienti anziani si ritrova frequentemente una causa patologica alla base di un livello di Hb minore di 12g/dL2,3. Tale causa si riscontra in circa il 60-80% dei pazienti anziani e il più frequente motivo dell'anemia è rappresentato da una malattia cronica o da una deficienza di Fe, che non necessitano, di regola, di terapia trasfusionale4. Benché nell'anziano l'alta incidenza di anemia sia una condizione frequente, numerose situazioni di anemia sono facilmente trascurate. L'esordio della sintomatologia è, di regola, insidioso e molti pazienti regolano le proprie attività, e il loro corpo si adatta, fisiologicamente, alla situazione. Tipici sintomi di anemia, quali stanchezza, debolezza e dispnea, non sono specifici e vengono frequentemente attribuiti all'età. L'anemia nell'anziano deve essere valutata in maniera simile a quella di pazienti più giovani, prendendo in considerazione la sintomatologia relativa a perdite ematiche gastrointestinali, a deficienze alimentari, a tumori maligni, a infezioni croniche, a malattie epatiche e renali o Correspondence: Dott. Roberto Conte Servizio di Medicina Trasfusionale Policlinico S.Orsola-Malpighi Via Massarenti 9, 40138 Bologna - Italy E-mail: [email protected] Blood Transfus 2006; 4: 21-39 21 R Conte, A Bontadini frequently attribute to the age. Anaemia in the elderly patients must be evaluated in a manner similar to the younger adults, including an assessment for signs of gastrointestinal blood loss, nutritional deficiencies, malignancy, chronic infection, renal and hepatic diseases and other chronic diseases. The common causes of anaemia described in the elderly are shown in table I5. Table I - Common causes of anaemia in the elderly Cause of anaemia Anaemia of chronic disease Iron deficiency Gastrointestinal blood loss Vitamin B12 and folate deficiency Chronic leukaemia or lymphoma Myelodisplastic syndrome No identifiable causes Percentages (%) 30-45 15-30 5-10 5-10 5 5 15-25 Diseases associated with anaemia in chronic disease are linked with acute infections, chronic infection (infective endocarditis, chronic urinary tract infection, fungal infection), chronic inflammatory disorders (osteoarthritis, rheumatoid disease, collagen vascular disease, polymyalgia rheumatica, acute and chronic hepatitis, decubitus ulcera) and malignancies (carcinoma and haematologic malignancies). The elderly are not one homogeneous group and the prevalence of the anaemia progresses through the decades with old age. The progressive decline in mean haemoglobin levels and increase in prevalence of anaemia with age are more apparent in men than in women. Sex differences in haemoglobin level tend to narrow significantly in old age and virtually disappear in the very old. Whether this trend is due to a more frequent percentage of illness old men in comparison to the women or to physiological changes is not demonstrated. However, additional factors could affected the anaemia in elderly patients and data obtained from different studies are not always comparable because affected by many variables2. The high frequency of anaemia in the elderly may largely reflect the rising prevalence of underlying disease with aging and it often involves in a disorder. A few studies showed that in healthy subjects the prevalence of the anaemia is not so closely higher in the elderly, but only a minor changes levels could be observed6. The level of anaemia in the elderly is associated to an increase percentage of mortality. A study of community dwellers above the age of 85 years found that even mild anaemia without apparent clinical disease was associated with a significantly increased risk of mortality, within 5 years. 22 ad altri stati morbosi cronici. Le più comuni cause di anemia descritte nell'anziano sono riportate in tabella I. Le malattie che si accompagnano ad anemia in corso di patologie croniche sono collegate a infezioni acute o croniche (endocarditi, pielonefriti, infezioni fungine), a infiammazioni (osteoartriti, malattie reumatiche, collagenopatie, vasculopatie, polimialgie reumatiche, epatiti acute e croniche) e a tumori (carcinomi, neoplasie ematologiche). Gli anziani non rappresentano un gruppo omogeneo e l'incidenza di anemia avanza con il passare degli anni. Il declino progressivo nei livelli medi di Hb e l'aumento nella prevalenza dell'anemia è più evidente nei maschi che nelle femmine. Le differenze fra i sessi nel livello di Hb tendono a ridursi significativamente man mano avanza l'età e virtualmente scompaiono nell'età più tarda. Non è dimostrato se questa tendenza sia in relazione a una maggiore incidenza di malattie nell'uomo piuttosto che nella donna o rifletta cambiamenti fisiologici. Peraltro, potrebbero intervenire ulteriori fattori nel determinismo dell'anemia dell'anziano e i diversi dati provenienti da differenti studi non sono sempre paragonabili fra loro, perché influenzati da molte variabili2. L'alta frequenza di anemia nell'anziano può rispecchiare la crescente incidenza, con l'età, di malattie di base, spesso coinvolte in patologie complesse. Alcuni studi hanno dimostrato che in soggetti sani l'incidenza di anemia non è maggiore nell'anziano, ma che si potrebbero osservare soltanto modifiche minori6. Il livello di anemia si accompagna, nell'anziano, a un aumento della mortalità. Uno studio su una comunità di persone di oltre 85 anni ha rilevato che anche una modesta anemia senza segni clinici si associava a un aumentato rischio di mortalità, entro 5 anni. Quindi, mantenere un livello di Hb nei pazienti anziani si potrebbe considerare lo scopo della terapia trasfusionale, sia per la cenestesi del paziente che per il maggior rischio di morte a livelli di Hb inferiori a 8g/dL7. I pazienti anemici che hanno disfunzioni coronariche possono presentare complicazioni. Benché tali pazienti abbiano un aumentato rischio di morte, l'importanza prognostica dell'anemia in quelli con infarto miocardico acuto non è ancora ben definita. I meccanismi compensatori nei soggetti con Hct basso inducono una diminuzione della riserva coronarica, determinata da un aumentato flusso sanguigno e da una ridistribuzione di questo flusso all'esterno dall'endocardio. Allorché la riserva coronarica è scarsa, possono verificarsi manifestazioni di ischemia miocardica, anche con un'anemia di media entità (Hct fra il 20% e il 30%). È stato riportato che il rischio di morte in Blood Transfus 2006; 4: 21-39 RBC transfusion in elderly patients Therefore, the level of haemoglobin to maintain in an old patient that must be transfused for a long time should be considered the goal of the transfusion set up, both for the cenestesis of the patient and the increased risk of mortality at level less than 8g/dL of haemoglobin7. A lot of old patients that have coronary artery disease and anaemia may have in these cases adverse effects. Although patients with anaemia and coronary artery disease have an increased risk of death in the short term, the prognostic importance of anaemia in patients who present with acute myocardial infarction is not well defined. Compensatory mechanisms in patients with low haematocrit values involve a decrease in the coronary reserve, caused by an increase in the blood flow at rest and a redistribution of the blood flow away from the endocardium. When coronary reserve is limited, manifestations of myocardial ischaemia may occur with only mild anaemia (haematocrit from 20 to 30 percent). It is described that the risk of death in patient with cardiac disease was reduced, when they were treated at pretransfusion haematocrit levels of 30 percent or lower8. The anaemia is typically mild and normocytic, although a mild microcytosis could occur in a small percentage of cases. Treatment is directed at reversing the underlying chronic inflammation or malignant disease. Anaemia of chronic disease often coexists with other causes of anaemia, especially with iron deficiency9. With the development and usage of serum ferritin and erythropoietin (EPO) assays, more precise anaemia classification has became possible. Serum ferritin provides an instrument in the diagnosis of iron deficiency anaemia, as soluble transferrin receptor may have additional utility, because it is elevated in iron deficiency anaemia, but not with erythroid hypoplasia or chronic inflammation. EPO normally rises dramatically in response to anaemia. In many chronic conditions, such as cancer or rheumatoid arthritis, the endogenous EPO response to anaemia is inadequate to counteract the anaemia, although certain data showed that anaemic older persons have a relative EPO deficiency. Some of these anaemias could be corrected by an adequate therapy as in iron and vitamin B12 and folate deficiency, others must be treated supportively with transfusions. It is important the diagnosis to not transfuse blood when does it not need10,11. A specific protocol of chronic transfusion support must be individualized for the patient, depending on the underlying disease. Transfusion trigger will vary from patient to patient and depends on the physiologic impact Blood Transfus 2006; 4: 21-39 pazienti cardiopatici si riduceva, se trattati con terapia trasfusionale a un livello pretrasfusionale di Hct del 30% o più basso8. L'anemia è, caratteristicamente, di lieve entità e normocitica, quantunque, in una bassa percentuale di casi, si possa riscontrare modesta microcitosi. I trattamenti sono diretti a invertire l'andamento delle infiammazioni croniche o delle neoplasie sottostanti. L'anemia che accompagna malattie croniche molto spesso coesiste con altre cause di anemia, in particolare con una deficienza marziale9. La messa a punto e l'utilizzo di test per la determinazione della ferritina sierica e dell'eritropoietina (EPO) hanno reso possibile una classificazione molto più precisa delle anemie. La determinazione della ferritina sierica fornisce un mezzo diagnostico per le anemie ferroprive, così come quella del recettore solubile della transferrina può essere di ulteriore utilità, poiché questo aumenta in tale tipo di anemia, ma non in caso di ipoplasia eritroide o di infiammazioni croniche. L'EPO aumenta in maniera esponenziale in risposta all'anemia, ma in alcune situazioni croniche, come nel cancro e nell'artrite reumatoide, la risposta risulta inadeguata a contrastare l'anemia, quantunque alcuni dati abbiano dimostrato che gli anemici più anziani hanno una deficienza relativa di EPO. Alcune di queste anemie possono essere corrette da una terapia con farmaci, come nel caso di deficit di ferro o di vitamina B12 o di folati, altre invece debbono essere trattate con supporto trasfusionale. La diagnosi è importante, per non trasfondere se non ve ne è necessità10,11. Per ogni paziente deve essere individuato un protocollo personalizzato, in rapporto alla malattia di base. Il transfusional trigger (cioè, la soglia che impone la terapia trasfusionale) varia da paziente a paziente e dipende dalla gravità dell'anemia, dalla capacità del malato di compensarla e dal livello di attività che il paziente svolge. Si sono sviluppati protocolli, analizzando la pratica trasfusionale in chirurgia: l'impiego di concentrati eritrocitari (CE) sulla base della sola concentrazione di Hb è stato a lungo messo in discussione. Le raccomandazioni al riguardo sono state spesso accompagnate dall'avvertimento che la decisione di trasfondere CE non dovrebbe essere basata sul solo livello di Hb, ma dovrebbe prendere in considerazione anche le circostanze cliniche. Norma fondamentale e scopo finale di una trasfusione di CE è il mantenimento di un adeguato rifornimento di O212-14. Il livello di operosità è, ovviamente, più basso nei pazienti anziani piuttosto che nei più giovani: tuttavia, la capacità di compenso diminuisce sia per situazioni fisiologiche legate all'età sia per le condizioni cardiache, con aumentata gittata e compenso respiratorio, che si attua 23 R Conte, A Bontadini of the anaemia, the ability of the patient to compensate, and the activity level of the patient. The transfusion trigger has been coined in analyzing transfusion practice in surgical patients and the indications for red blood cells transfusions, as determined by haemoglobin concentration only, has been questioned for a long time and such recommendations were often accompanied with the caution that the decision for red cell transfusion should not be based on haemoglobin levels alone, but should consider the clinical circumstances of the patient. As a fundamental rule, the maintenance of adequate oxygen delivery is the goal of red cell transfusions12-14. In old patient the activity level is lower in comparison to younger; however, the ability to compensate is decrease both for a physiological situation linked to the age and for the cardiac compensation, that occurs with increased cardiac output and respiratory compensation, that also occurs with increased respiratory rate and depth. When an old patient is initially placed on a chronic transfusion protocol, it may be seen some time to determine the optimal transfusion schedule, because several underlying diseases could need a level of haemoglobin higher than normally reached. Both the amount of blood required and the interval of transfusion must be determined and large fluctuation of haemoglobin must be avoid. A relatively stable level is better tolerate in old patient that could link symptoms as fatigue, weakness and dyspnoea to the anaemia, when they are caused by the underlying disease. Most adult patients can tolerate the transfusion of two blood units in one day. However, old patients have an intolerance to stay in the hospital and in a bed for more than one-two hours. In this case, the capacity of the physicians and nurses to reassure the patient is an important goal to provide a better transfusion support, that gives an acceptable interval transfusion. The most chronic transfusion patient receives two blood units every 2-4 weeks, although in patients with a myelodisplastic syndrome, where an ipoplastic bone marrow is present, could apply a closed interval of transfusion. In these patients, a change for a worse of the disease and the presence of splenomegaly require a more frequent transfusion support, that sometimes is not possible manage without an admission to the hospital15-17. Immunohaematology in elderly patient Most ABO discrepancies are detected because forward and reverse grouping are not agree18. In nature, ABO 24 anche incrementando ritmo e profondità del respiro. Quando un paziente anziano viene inserito in un protocollo trasfusionale cronico, questo deve essere ricontrollato a scadenze prefissate, per determinare il programma ottimale di trasfusioni, considerando che numerose malattie di base possono richiedere livelli di Hb più alti di quelli normalmente raggiunti. È necessario definire la quantità di sangue richiesto e gli intervalli fra le trasfusioni, evitando ampie oscillazioni nei livelli di Hb. Il livello stabile è meglio tollerato dal paziente anziano, che potrebbe collegare sintomi, quali la stanchezza, la debolezza o la dispnea all'anemia, mentre questi sintomi potrebbero essere causati dalla malattia di base. La maggior parte dei pazienti adulti è in grado di tollerare la trasfusioni di due unità di emocomponenti nella stessa giornata. L'anziano, comunque, mal sopporta di stare in ospedale e anche a letto per più di 2-3 ore. In casi consimili, la capacità dei medici e del personale infermieristico di rassicurare il paziente rappresenta una meta importante per fornire il miglior supporto trasfusionale e intervalli accettabili fra le trasfusioni. La maggior parte dei pazienti cronici riceve 2 unità di sangue ogni 2-4 settimane, ma nei pazienti con sindrome mielodisplastica, dove è presente ipoplasia midollare, si dovrebbero utilizzare intervalli più ridotti fra le trasfusioni. In questi pazienti, un peggioramento della malattia e la presenza di splenomegalia richiedono un supporto trasfusionale più ravvicinato, il che non è sempre possibile senza un ricovero in ospedale15-17. Problemi immunoematologici nell'anziano La maggior parte delle discrepanze ABO vengono evidenziate perché la determinazione diretta e quella indiretta non coincidono18. In genere, tali discrepanze sono di ordine tecnico e sono risolte, in modo corretto, ripetendo i test e controllando scrupolosamente i reagenti, leggendo e registrando meticolosamente i risultati. Talora, peraltro, le discrepanze possono essere dovute a un problema reale. Prima delle determinazioni in grado di risolvere il problema, può essere d'aiuto acquisire informazioni essenziali riguardanti l'età del paziente, la diagnosi, la sua storia trasfusionale, le terapie farmacologiche, il livello delle immunoglobuline e l'anamnesi su eventuali gravidanze. Le discrepanze ABO possono essere suddivise in 4 categorie principali che intervengono con diversa frequenza e per le quali la popolazione anziana viene ritenuta una popolazione a maggior rischio rispetto ad altre. Blood Transfus 2006; 4: 21-39 RBC transfusion in elderly patients discrepancies are usually technical and can be simply resolved by correctly repeating the tests and carefully checking reagents, with meticulous reading and recording of results. However, sometimes the discrepancy may be due to a real problem within the patient's ABO group. Before typing to resolve the discrepancy it helps to acquire essential information regarding the patient's age, diagnosis, transfusion history, medications, immunoglobulin level and history of pregnancy. ABO discrepancy may be divided into four major category with differences frequency in which we always include the elderly population as a population with a major risk in comparison to others. In the first group, the discrepancy are between forward and reverse grouping, owing to weak reacting or missing natural agglutinin. When a reaction in the reverse grouping is weak or missing, weak or missing natural antibodies should be suspected in particular when the forward group is strong. The reasons for the missing or weak isoagglutinins are that the patient has been depressed or cannot produce the ABO antibodies. Elderly patients affected by chronic leukaemia or lymphoma and demonstrating hypogammaglobulinaemia could be included in population at risk of this blood group discrepancy. In the second group, that is probably at least frequently encountered, the causes could be summarized in inherited subgroups of A and B phenotypes, leukaemia and lymphoma that depresse the expression antigen on red blood surface. More rare causes is the excess amounts of blood group specific soluble substances present in the plasma in association with certain diseases, such as carcinoma of the stomach and pancreas will neutralize the reagent anti-A and anti-B, leaving no unbound antibody to react with the patient cells. The third group, includes discrepancies due to an elevated levels of globulin in multiple myeloma and Waldenström macroglobulinaemia and others plasma cell dyscrasis, that results in rouleaux formation. Also increased levels of fibrinogen can enhance rouleaux formation. In the fourth group, there are an immunohaematology miscellaneous problems and some of these are frequent in elderly patient. a- Positive antiglobulin test can occur in elderly patient. Warm autoimmune haemolytic anaemia can present as the primary disease or as secondary to another pathologic disorder, an underlying disease process as lymphoma or autoimmune disease and a consequence of the assumption of drugs. Most patient can be managed without transfusion by a corticosteroid Blood Transfus 2006; 4: 21-39 Nel primo gruppo, le discrepanze si verificano fra il gruppo diretto e l'indiretto per agglutinine naturali particolarmente deboli o assenti. Se la reazione nel test indiretto è molto debole o manca, si debbono sospettare agglutinine naturali a basso titolo o assenti, soprattutto se il test diretto dà reazioni potenti. I motivi per tale situazione è che il paziente è immunodepresso o non è in grado di produrre anticorpi ABO. Pazienti anziani affetti da leucemie o linfomi cronici con ipogammaglobulinemia potrebbero essere inclusi in questo gruppo. Nel secondo gruppo, che è probabilmente il più frequente, le cause potrebbero riguardare l'ereditarietà di sottogruppi di A e B o la presenza di leucemie e linfomi che deprimono l'espressività antigenica sulla superficie eritrocitaria. Cause più rare riguardano l'eccesso di sostanze gruppospecifiche nel plasma (in alcune malattie, come carcinomi gastrici o del pancreas), in grado di neutralizzare i sieri anti-A e anti-B, non permettendo loro di reagire con le emazie del paziente. Il terzo gruppo riguarda discrepanze dovute a un livello particolarmente elevato di globuline, come nel mieloma multiplo, nella macroglobulinemia di Waldeström o in altre discrasie plasmacellulari, che determinano la formazione di impilati. Anche un aumentato livello di fibrinogeno può causare impilamento. Nel quarto gruppo entrano in gioco problemi immunoematologici differenti e alcuni di questi sono assai frequenti nel paziente anziano. a- Nell'anziano, il test all'antiglobulina può risultare positivo. La malattia emolitica autoimmune (MEA) di tipo "caldo" si può presentare come malattia primaria (idiopatica) o può essere secondaria a un linfoma, a un'altra malattia autoimmune o all'assunzione di farmaci. La maggioranza dei pazienti vengono curati con la somministrazione di corticosteroidi, senza dover ricorrere alle trasfusioni. Tuttavia, nei pazienti con valori di Hb molto bassi o con malattie cardiocircolatorie, la trasfusione non può essere rifiutata per la presenza di incompatibilità. In genere, gli autoanticorpi non determinano reazioni trasfusionali acute, così che ogni reazione emolitica è probabilmente dovuta alla presenza di alloanticorpi. Il rischio che un paziente abbia alloanticorpi è trascurabile se non vi una storia di precedenti trasfusioni o gravidanze. Peraltro, quando non si dispone di un'anamnesi trasfusionale (e ciò è frequente nel paziente anziano), prima di trasfondere si deve escludere la presenza di alloanticorpi. b- Agglutinine fredde particolarmente potenti possono causare la spontanea agglutinazione delle emazie del 25 R Conte, A Bontadini administration. However, in those patients who have very low haemoglobin and are complicated by heart or vascular disease, transfusion should not be withheld, because of incompatibility. Autoantibody do not usually cause acute transfusion reactions, so any haemolytic reaction is likely to be delayed, because of alloantibodies. The risk of a patient having alloantibody is negligible, when there is no history of transfusions or pregnancies. However, when a transfusion history is unavailable (and this frequently occurs in elderly patients), the presence of an alloantibody must be excluded before transfusion. b- Potent cold agglutinin can cause spontaneous agglutination of the patient's cells. Approximately 16% of all autoimmune haemolytic anaemias are classified as cold agglutinin syndrome. The chronic form is most often observed in elderly patients with a mild to moderate degree of haemolysis and cold autoantibodies are almost always demonstrated in the serum. Reactivity detected in the majority of cases is due to a benign cold autoantibody and does not clinically affect the patient. However, if the patient requires a transfusion, antibody reactivity must be resolved, because they can mask the presence of alloantibodies in elderly patient with a history of previous transfusion or pregnancies. c- Polyagglutination can occur either acquired or inherited. Acquired polyagglutinations are not linked to a particular age: however, they are described in patients with some malignancies, as cancers and leukaemia that could occur in older ages. Administration of blood components Blood transfusion is a widely used therapy in hospital and, despite the large volume of units requested and transfused, transfusions is probably safer than it has ever been, although the process is not without risk. The safe of the administration of blood components is crucial, and most adverse reactions associated with transfusion are caused by clerical errors, including improperly specimens for typing of crossmatching and misidentification of the patient19,20. There is growing interest for better information for patients about their care, together with any risks involved and alternative available. Informed consent is required before transfusion21. Physician must explain to the patient or to the relatives, the risks, benefits and alternatives of transfusion therapy. The physician will 26 paziente. Circa il 16% delle MEA viene classificato come "sindrome da agglutinine fredde". La forma cronica si osserva come la più frequente nell'anziano, con un grado di emolisi da lieve a moderata, e gli autoanticorpi freddi nel siero possono essere individuati quasi sempre. Nella maggior parte dei casi, la reattività è dovuta ad autoanticorpi freddi di tipo "benigno", che non determinano quadri clinici significativi nel paziente. Tuttavia, se il malato ha necessità di essere trasfuso, la reattività anticorpale deve essere risolta, dato che può mascherare la presenza di alloanticorpi in anziani con storia di precedenti trasfusioni o gravidanze. c- Possono intervenire anche poliagglutinazioni, sia acquisite che ereditarie. Quelle acquisite non sono legate a un'età particolare. Sono state, tuttavia, descritte in alcuni pazienti in età più avanzata e con malattie maligne, quali cancro o leucemia. Terapia con emocomponenti La trasfusione di sangue è una terapia largamente utilizzata in ospedale e, nonostante il gran numero di unità richieste e trasfuse, è probabilmente più sicura di quanto non sia mai stata in passato, ma, comunque, non è priva di rischi. La sicurezza nella somministrazione di emocomponenti è cruciale: la maggioranza delle reazioni più gravi è dovuta a banali errori, in genere di trascrizione (clericals), quali campioni sbagliati per la tipizzazione o le prove crociate o una errata identificazione del paziente19,20. È crescente l'interesse di ottenere informazioni migliori sui pazienti circa il loro trattamento e relativamente ai rischi connessi e alla alternative percorribili. Prima di ogni trasfusione deve essere ottenuto il consenso informato21. Il medico deve spiegare al paziente o ai suoi parenti i rischi, i benefici e le alternative di una terapia trasfusionale. Egli dovrà valutare l'emocomponente idoneo e la quantità necessaria a ottenere il livello ematologico richiesto22. La prescrizione resta responsabilità del medico, che specificherà la quantità richiesta, la durata della trasfusione, il tipo di sangue o emocomponente desiderato e le precauzioni relative alla gestione del paziente23. L'infermiere dovrà spiegare al paziente e ai parenti il tipo di componente da trasfondere e la durata della trasfusione. Dovrà anche spiegare perché ha controllato due volte l'identità del paziente, quella dell'unità da trasfondere e perché ha rilevato i segni vitali (polso, pressione, respiro) prima della trasfusione. Queste attenzioni Blood Transfus 2006; 4: 21-39 RBC transfusion in elderly patients evaluate the specific blood component and the amount to reach the haematologic value required22. The prescription of blood remains the responsibility of physician, who should specify the quantity required, the duration for transfusion, special requirements of the blood or blood product and particular precautions relating to patient management23. The nurse should explain to the patient and relatives what he would experience, including what component will be transfused and how long transfusion will take. Nurse should explain why he is checking in double the identification of the patient and the blood unit, and why he takes pre-transfusion vital signs. These attentions to detail will not reduce the risk or error, in particular with elderly patient that not collaborate, but they will alleviate patient concerns about receiving blood products. The nurse must inform the patient that he will be checked frequently to prevent adverse reactions and to observe promptly if he experiences symptoms, such as chilling, discomfort or uneasiness24. The nurse carrying out the pre-transfusion check should inspect the blood pack for the following points: expiry date, leakage (indicating breakage in the integrity of the package, and hence the risk of infection), unusual colour (for example a purple mass of red cells, or brown or red plasma, which indicates haemolysis), the patient's details that is family and given name, date of birth, hospital number, ABO and Rhesus group, and the unique donation number. The blood unit details should be checked against the physician's prescription, compatibility report and patient's identification. After obtaining and documenting pre-transfusion vital signs, nurse confirms the patient's identity by asking the name to the patient pronouncing distinctly open question for example "what is your name" rather than a leading question " you are…", when he is collaborating or in alternative to relatives. In absence of relatives and when the patient does not collaborate, a double-checking by two different people must applied. Failure to verify the identity of the patient is the single most common cause of incorrect blood transfusion. It is essential that pre-transfusion checks be strictly followed. Sometimes, with critically ill patients not collaborating, the atmosphere is often particular and urgent which is all the more reason to pay close attention to identification of patient and component25,26. Investigation error studies in blood transfusion therapy yield similar patterns of both type of error and incidence. Errors usually occur: at the time of blood samples collection, for incorrect labelling or blood taken from wrong patient; Blood Transfus 2006; 4: 21-39 potranno non ridurre i rischi o gli errori, soprattutto con anziani che non collaborano, ma allevierà le preoccupazioni del paziente nei riguardi della trasfusione. L'infermiere informerà il ricevente che sarà controllato frequentemente al fine di prevenire reazioni sfavorevoli e per rilevare prontamente sintomi indesiderati, quali brividi, malessere, agitazione24. L'infermiere deputato ai controlli pretrasfusionali deve ispezionare l'unità per quanto concerne: data di scadenza, eventuali perdite (che indicano rotture del contenitore e, quindi, rischio di infezioni), colore anomalo del contenuto (per esempio colore purpureo delle emazie oppure plasma brunastro o rosso, segni di emolisi), nome e cognome del paziente, sua data di nascita, numero identificativo ospedaliero, gruppo ABO ed Rh, numero unico distintivo della donazione. L'emocomponente dovrà essere controllato relativamente alla prescrizione del medico, all'esito delle prove di compatibilità e all'identità del ricevente. Rilevati i segni vitali, l'infermiere dovrà confermare l'identità del paziente, chiedendogli il nome, con una domanda ben precisa, per esempio: Quale è il Suo nome? piuttosto che Lei è ..., qualora sia collaborativo o, in alternativa, rivolgendosi ai parenti. In assenza di parenti e con paziente non collaborativo, si deve effettuare un controllo doppio da parte di due persone. La mancata verifica dell'identità è la causa più comune di trasfusione errata. È essenziale che tali controlli pretrasfusionali siano scrupolosamente eseguiti. Talora con pazienti gravemente malati e non collaborativi, l'atmosfera è particolare e riveste carattere d'urgenza, il che rappresenta un ulteriore motivo di porre la massima attenzione nell'identificazione sia del paziente che dell'emocomponente25.26. Gli studi relativi all'incidenza e alla tipologia degli errori in terapia trasfusionale riportano risultati sovrapponibili. Gli errori intervengono, di solito, al momento della raccolta dei campioni di sangue per una errata etichettatura o per una raccolta dal paziente sbagliato o all'interno del laboratorio oppure, infine, per una somministrazione a un altro ricevente. È probabile che l'incidenza di errori sia assai maggiore di quanto viene riportato, perché un'errata somministrazione a un ricevente sbagliato non comporta, necessariamente, una risposta clinica sfavorevole, dato che si verifica una fortuita compatibilità in circa 2/3 dei casi in rapporto ai gruppi ABO27. Sono state proposte diverse strategie per evitare gli errori causa di reazioni emolitiche da incompatibilità ABO nel paziente anziano, quando è difficile eseguire controlli corretti28. Un'apparecchiatura, il bloodloc, agisce con l'utilizzo di un codice unico per paziente, correlato con quella 27 R Conte, A Bontadini within the laboratory and in practice setting, for the administration of the blood to the wrong patient. The incidence of error is likely to be higher than that reported, because the error caused by wrong blood to a patient will not necessarily cause unfavourable clinical outcomes, as there will be fortuitous compatibility in around two thirds of cases due to the distribution of ABO blood groups27. To avoid clerical error of haemolytic transfusion reaction due to ABO incompatibility in elderly patients, where the correct check is difficult, some strategies were designed to reduce the risk of latent errors28. A product called bloodloc works through the introduction of unique patient codes relating to blood transfusion. In this mechanical barrier system blood unit is in a plastic bag sealed with a combination lock. The bloodloc can only be opened by the unique transfusion number on the wristband27,29. A more simple system use a special wristband with a characteristic tear mark. The Blood Bank accepted specimens bearing the tear marked transfusion labels and all blood units are labelled with this unique transfusion code, together with the patient details. The nurses counterchecked the transfusion code on the blood units against the transfusion code on the patient's wristband prior to transfusion. An other similar study describe a process control system designed to improve verification of bedside patient identification, that require a sophisticated barcode technology and at least one portable barcode scannerprinted on each ward. Although these systems are expensive and not frequently utilized, in selected population as elderly patients may be indicated30. The blood infusion should be provide by an 18 gauge needle, that guarantees a good flow rates for cellular components with minimal patient discomfort, or a 18 catheter when multiple transfusions in the following day are applying. When possible, the non-dominant arm should be used. This method allows the old patient comfort of having dominant hand free from restraint, because is easy that he sleeps during the transfusion. A blood return in the tubing dose not always ensure that the venous access is adequate in particular in old patient, where the vein easily broke. In these cases administration set should be primed with normal saline, that is the preferred solution for component administration. Other solutions as dextrose or calcium and drugs should never mixed with the blood component, unless there is a documentation to show that addition to the component is safe and efficacious. The intravenous access is the first area that should be checked; if the site shows signs of infiltration, a new venous access should be started as soon as possible. 28 trasfusione. In questo sistema di barriera meccanica l'unità di sangue è contenuta in una busta di plastica sigillata da un lucchetto a combinazione, che può essere aperto soltanto utilizzando il numero trasfusionale unico, riportato sul braccialetto del paziente27,29. Un sistema più semplice utilizza speciali braccialetti con caratteristiche etichette a strappo. Il Centro Trasfusionale accetta campioni che portano queste etichette a strappo, con un unico codice trasfusionale, che riporta anche l'identificazione del ricevente. Gli infermieri eseguono un ulteriore controllo del codice trasfusionale, verificando il codice riportato sul braccialetto del paziente, prima di iniziare la trasfusione. Un altro procedimento di controllo, studiato per migliorare la verifica dell'identità del paziente al suo letto, richiede una tecnologia sofisticata del codice a barre e almeno uno scanner portatile per barcode in ogni reparto. Benché quest'ultimo sistema sia costoso e poco utilizzato, può essere indicato in una selezionata popolazione di pazienti, come quella degli anziani30. L'infusione di sangue dovrebbe essere assicurata da un ago di 18 gauge, che garantisce un flusso ottimale per gli emocomponenti cellulari con minimo disagio per i pazienti o con un catetere, sempre n° 18, se si debbono eseguire trasfusioni multiple in giorni successivi. Quando possibile, si deve impiegare il braccio meno utilizzato; questo metodo permette al paziente di disporre della mano "dominante", libera da vincoli, dato che è facile che il ricevente si addormenti durante la trasfusione. Non sempre l'accesso venoso è adeguato, soprattutto nell'anziano, dove le vene facilmente si rompono. In questi casi, l'apparecchiatura di somministrazione dovrebbe essere attivata con fisiologica, che è la soluzione di scelta per l'infusione di emocomponenti. Altre soluzioni, quali quelle di destrosio, di calcio o contenenti farmaci, non dovrebbero mai essere mescolate con il sangue, a meno che non vi sia evidenza che la loro aggiunta all'emocomponente è sicura ed efficace. L'accesso venoso dovrebbe essere inizialmente controllato e, se mostra segni di infiltrazione, si dovrebbe scegliere rapidamente un altro accesso. La trasfusione può richiedere ulteriori apparecchiature, come filtri speciali. Gli infermieri dovrebbero sapere quali emocomponenti richiedono filtri speciali rispetto a quelli standard. Quest'ultimi sono filtri in-linea (con pori dal diametro di 170µm) presenti nei normali set da trasfusione, atti a intrappolare coaguli di fibrina o altri detriti che si accumulano durante la conservazione. Essi dovrebbero, comunque, essere cambiati a ogni trasfusione o il loro uso essere limitato a poche infusioni, per ridurre il rischio di contaminazione batterica e per prevenire la diminuzione del Blood Transfus 2006; 4: 21-39 RBC transfusion in elderly patients Transfusion may require additional device such as special filters. The nurse should know which blood products require standard versus special filters. Standard administration sets have in-line filters (pore size 170µm) to trap fibrin clots and other debris, that accumulate during blood storage; however, this must change after every transfusion or limited their use to a few units transfused in the same time, to reduce the risk of bacterial contamination and to prevent the decreases rate of flow through a clogged filter 15. Leucocyte reduced haemocomponents may be used when the patients showed in previous transfusions signs and symptoms linked to an alloimmunization, even if the results of laboratory test to confirm the diagnosis need some days. Transfusions are initiated as a slow rate (10-15gtt/min) for the first 15 minutes. During this period, the nurse must observe constantly for signs and symptoms of a transfusion reaction (such as chills, flushing, rigor, dyspnoea, rash, urticaria, hypotension, temperature spike) and these provide a baseline measurement against which any changes during the transfusion can be compared. After 15 minutes, the nurse reassesses vital signs and increase infusion rates if no adverse effects are observed22. If the patient is comatose or has an altered level of consciousness, a close vigilance occurred to observe first signs of transfusion reactions and vital signs must monitored every 15-20 minutes for the first hour, then every 30 minutes, until the unit is completely infused. A unit should be completely transfused within a couple hours. The old patient should be assisted to the bathroom and made comfortable before transfusion is begun. Sometimes, the patient may prefer a chair rather than a bed: this allow fewer manipulations of the blood and tubing during the course of administration. A complete documentation of the transfusion with monitoring vital signs and the time transfusion must be recorded in the patient case sheet. In patients with low level of consciousness, the knowledge of signs or symptoms occurred during the previous transfusion could help to order the appropriate haemocomponent to prevent adverse reactions. The recommendation about record keeping is that the use of all blood products should be documented and that all products issued can be traced from receipt to eventual use. The stages that should be recorded are clearly identified and should be contained in the policy for each organization. Medical team should record the reasons for which blood transfusion has been prescribed, the response to the transfusion, details of any adverse reaction and its subsequent management. An Blood Transfus 2006; 4: 21-39 flusso determinato da un filtro intasato15. Si dovrebbero utilizzare emocomponenti leucodepleti in pazienti che hanno mostrato segni e sintomi di immunizzazione, anche se i risultati dei test di conferma della diagnosi richiedono più giorni. Il flusso iniziale deve essere limitato a non più di 10-15 gocce al minuto, per il primo quarto d'ora. Durante questo periodo, l'infermiere dovrà osservare scrupolosamente l'eventuale comparsa di segni o sintomi di una reazione trasfusionale (tremori, rossore, brividi, dispnea, rash cutaneo, orticaria, ipotensione, febbre), il che servirà a fornire valutazioni di base, con le quali paragonare ogni modifica che interviene durante la trasfusione. Dopo 15 minuti, l'infermiere ricontrollerà i segni vitali e, se non si sono verificati effetti sfavorevoli, aumenterà il flusso22. Se il paziente è in coma o ha un livello di coscienza alterato, sarà necessario una stretta sorveglianza, al fine di cogliere i primi sintomi di una reazione trasfusionale e i segni vitali dovranno essere controllati ogni 15-20 minuti per la prima ora e, poi, ogni 30 minuti, finché l'unità non sarà stata completamente infusa. La trasfusione di una unità dovrebbe essere completata entro un paio d'ore. Prima che la trasfusione inizi, il paziente anziano dovrebbe essere accompagnato in bagno e sistemato nella maniera più confortevole possibile. Talora, il paziente preferisce una sedia piuttosto che il letto: ciò permette minori aggiustamenti nel flusso o del set durante l'infusione. La cartella del paziente dovrà riportare una documentazione completa della trasfusione, con il monitoraggio dei segni vitali e il tempo impiegato per l'infusione. In pazienti con basso livello di coscienza, il conoscere che, in precedenti trasfusioni, sono comparsi segni e sintomi di reazioni può essere di aiuto per prescrivere emocomponenti atti a prevenire tali reazioni sfavorevoli. Si raccomanda che l'impiego di ogni emocomponente sia documentato e che vi sia la tracciabilità, dal ricevimento all'eventuale uso, di tutti i prodotti distribuiti. Le tappe che richiedono registrazioni debbono essere chiaramente identificate e debbono far parte della politica di ogni organizzazione. Lo staff medico dovrebbe registrare i motivi per cui la trasfusione è stata prescritta, la risposta alla terapia, il dettaglio su ogni reazione sfavorevole e il suo trattamento. Un esempio di tale trattamento è l'uso di clorofeniramina per prevenire reazioni allergiche o di corticosteroidi per evitare piressie da reazioni trasfusionali febbrili non emolitiche. Il personale infermieristico è responsabile di registrare, in modo meticoloso e accurato, tutte le fasi della procedura trasfusionale e ogni reazione avversa. Dovrebbe anche conservare un resoconto delle osservazioni fatte e 29 R Conte, A Bontadini example of this would be the use of chlorpheniramine to prevent future urticarial allergic reactions or corticosteroid to prevent pyrexia associated with non-haemolytic febrile reactions. Nursing is responsible for keeping meticulous and accurate records, documenting all stages of the transfusion procedure and any adverse reactions. They should also keep a clear account of the observations carried out and actions taken, where appropriate, following their interpretation22,31. Any adverse reactions or abnormalities should be reported to medical team immediately and, if an acute haemolytic reaction is suspected, the transfusion must be stopped immediately and further assessments carried out. Many patients were treated for signs of reactions, but the transfusion was allowed to continue and the Blood Bank was not notified of the problem. Such findings suggest that, in addition to checking that policies are followed with regards to appropriate type and timing of observations to be undertaken during transfusions, the hospital has a responsibility for providing educational updates to remind nurses team of the reasons for recording observations and the appropriate interventions, following interpretation of their findings. If an event of a suspected transfusion reaction occurs, the nurse must stop immediately the infusion, to limit the amount of blood transfused and keep the intravenous line open with normal saline32,33. As far as concern the identification of the patient, we report a recent case in which the failure to verify the true identity of old patient, expecting a hip protesis substitution, caused a incorrect ABO blood transfusion. The old patient after the first anaesthetic drug was not collaborating to the query of the nurse and only one person did his identification, without double-checking in surgery room. At the moment to the transfusion, a blood group B unit, correctly assigned to another one in the Transfusion Centre, was transfused in the patient that was blood group A. After 150mL of transfused erythrocytes in surgery room, the mismatch was observed and the transfusion promptly stopped. After one hour a sample arrived to the Transfusion Centre and the antiglobulin direct test resulted strongly positive (scored 3+). The patient was promptly treated by corticosteroid and the kidney function was maintained. Likely, low titre of natural antibodies in the patient did not give a massive haemolysis with renal failure and CID. The direct antiglobulin test resulted negative in few days. 30 delle iniziative prese, quando appropriate, dopo la loro interpretazione22,31. Qualsiasi reazione o anomalia dovrebbe essere riferita immediatamente allo staff medico e, se si sospetta una reazione emolitica, la trasfusione deve essere immediatamente fermata e deve essere presa ogni necessaria ulteriore iniziativa. Molti pazienti sono stati trattati per la comparsa di reazioni, ma le trasfusioni sono state continuate e il Servizio Trasfusionale non è stato avvertito del problema. Questa constatazione indica che, oltre a controllare che le politiche scelte siano seguite per quanto si riferisce al tipo e ai tempi di osservazione durante le trasfusioni, l'ospedale ha la responsabilità di fornire istruzioni aggiornate per ribadire al personale infermieristico le ragioni che obbligano a registrare le osservazioni e gli interventi appropriati che ne conseguono. Se interviene una reazione trasfusionale, l'infermiere deve fermare immediatamente la trasfusione per limitare l'apporto di sangue e mantenere pervia la via venosa con soluzione fisiologica32,33. Per quanto riguarda l'identificazione del paziente, riferiamo un caso recente, nel quale la mancata verifica di questo dato ha determinato una trasfusione ABO incompatibile in un paziente anziano, che doveva essere sottoposto a protesi d'anca. Dopo l'iniziale trattamento anestesiologico, il paziente non era più in grado di collaborare e la sua identificazione era stata fatta, in sala operatoria, da una sola persona, senza un doppio controllo. Al paziente, di gruppo A, veniva trasfusa un'unità di sangue B, assegnata correttamente dal Servizio Trasfusionale a un altro ricevente. Dopo l'infusione, in sala operatoria, di 150 mL di CE ci si accorgeva dell'errore e la trasfusione veniva immediatamente sospesa. Sul campione di sangue, giunto dopo 1 ora al Servizio Trasfusionale, il test diretto all'antiglobulina (TDA) risultava fortemente positivo (3+). Il paziente veniva immediatamente trattato con corticosteroidi e la sua funzione renale veniva mantenuta. Con ogni probabilità, il basso titolo di anticorpi naturali dell'anziano paziente evitava una emolisi massiva con scompenso renale e l'instaurarsi di una CID. Entro alcuni giorni, il TDA si negativizzava. Reazioni trasfusionali Le reazioni trasfusionali intervengono, di regola, durante, immediatamente o poco tempo dopo la trasfusione di un emocomponente34. Una sollecita valutazione clinica del paziente Blood Transfus 2006; 4: 21-39 RBC transfusion in elderly patients Adverse Reactions Transfusion reactions usually occur during, immediately or shortly after the transfusion of an haemocomponent34. Prompt clinically evaluation of the patient is the most important aspect in the management of these reactions during or immediately after the transfusion; however, in elderly patient it could be more problematic, because the patient does not always collaborate. Several time, when the patient does not communicate, insufficient staffing and inadequately training of the personnel contribute to failure to comply with policies and procedures addressing blood transfusion. Opportunities to ensure safe blood identification and administration begin with staff development. Staff can be educated through in service training and ongoing competency review. Knowledge of policies and procedures surrounding blood transfusion is imperative and quick recognition of the signs and symptoms of haemolytic transfusion reaction may limit the amount of incompatible blood transfusion and reduce adverse sequelae35. It is useful to classify transfusion reactions according to the signs and symptoms. The signs and symptoms can be grouped into clusters of cutaneous, inflammatory, cardiovascular, respiratory, gastrointestinal and pain related effects. Particular signs and symptoms within these clusters can be seen in different transfusion reactions and this approach is helpful in developing a differential diagnosis, in particular in elderly patient, where communications are more difficult. Haemolytic transfusion reaction Before transfusion, patient must be educated to report the subjective symptoms associated with haemolytic transfusion reaction. The nurse offers support to the patient and answers question about the procedure and associated risks. Report of subjective symptoms depends on the patient' level of consciousness and on the ability to communicate his personal experience. Recognition of acute haemolytic transfusion reaction in the unconscious patient is based on the observation of the objective signs: temperature, pulse, blood pressure, respiratory rate, haematuria. The transfusion should be begin at a slow rate, knowing that the severity of the reaction is proportional to the amount of incompatible blood administration. Transfusion of incompatible blood is, almost always, Blood Transfus 2006; 4: 21-39 rappresenta l'aspetto più importante per la gestione delle reazioni, durante o immediatamente dopo il termine della trasfusione. Negli anziani, tuttavia, ciò potrebbe rappresentare un problema, in quanto non sempre il paziente collabora. Assai spesso, quando il paziente non comunica, un personale scarso o non sufficientemente preparato contribuisce al mancato adeguamento alla politica e alle procedure relative alle trasfusioni. La possibilità di garantire una identificazione e una somministrazione del sangue sicure, inizia con il perfezionamento del personale. Esso deve essere istruito attraverso addestramenti e revisioni continue delle competenze. È imperativa la conoscenza della politica e delle procedure riguardanti la trasfusione e un riconoscimento rapido dei segni e dei sintomi di una reazione emolitica può limitare il numero di trasfusioni incompatibili e ridurne le sequele sfavorevoli35. È utile classificare le reazioni secondo la comparsa di segni e sintomi, che possono essere riuniti in gruppi comprendenti risposte cutanee, infiammatorie, cardiovascolari, respiratorie, gastrointestinali, di dolore. Segni e sintomi caratteristici di questi gruppi si possono osservare nelle diverse reazioni trasfusionali e tale approccio è vantaggioso per formulare una diagnosi differenziale, soprattutto nel paziente anziano, con il quale la comunicazione può essere difficoltosa. Reazione trasfusionale emolitica Prima di essere trasfuso, il ricevente deve essere istruito a riferire i sintomi soggettivi propri di una reazione emolitica. L'infermiere dovrà dare, al riguardo, un aiuto al paziente e dovrà rispondere alle domande relative alla procedura trasfusionale e ai rischi a essa connessi. Il riferire i sintomi soggettivi dipende dal livello di coscienza del paziente e dalla sua capacità di comunicare. Il riconoscimento di una reazione emolitica acuta nel malato incosciente si basa sull'osservazione dei segni oggettivi: temperatura, polso, pressione sanguigna, ritmo respiratorio, ematuria. La trasfusione deve iniziare a ritmo lento, ben sapendo che la severità di una reazione è proporzionale alla quantità di sangue incompatibile trasfuso. Una trasfusione di sangue incompatibile è, quasi sempre, il risultato di un errore umano, in particolare una errata identificazione del paziente o del sangue. Talvolta, la reazione emolitica può comparire dopo alcuni giorni dalla trasfusione, quantunque il sangue fosse compatibile per gli antigeni (Ag) ABO e D. Il paziente, totalmente asintomatico, ha una rapida caduta dei valori di Hb in misura maggiore di quanto atteso. Se vengono escluse 31 R Conte, A Bontadini the result of human error, in particular regarding to the misidentification of patient or blood. Sometimes, the haemolytic reaction could occur after few days by the transfusion, although the blood was compatible for ABO and for D antigens. The patient completely asymptomatic has a more rapid fall in haemoglobin level than expected. If other causes of inefficient transfusions are excluded, a delayed haemolytic transfusion reaction may be suspected, in particular wheh the patient's history has a previous blood transfusion or pregnancies. In this case, a new immunohaematologic study of the patient needs before other blood transfusions31,34,36. Febrile nonhaemolytic transfusion reaction (FNHTR) The physician managing an elderly patient with symptoms resembling an febrile nonhaemolityc transfusion reaction (FNHTR) during a red cell transfusion must considered several points. FNHTR can cause severe symptoms but, in contrast to platelet transfusions, are rarer (about 1%). The signs and symptoms of an FNHTR can mimic far more serious reactions, such as bacterial contamination or acute intravascular haemolysis, that must be excluded. Red cell transfusion should be stopped and the infusion line kept open with saline solution because, if the tests exclude an acute haemolytic reaction and the clinical status of the patient is reassessed, the remainder of the red cell unit can be infused. The clinical decision to continue the infusion should also include consideration for administering an antipyretic, to prevent or minimize the reappearance of symptoms37-40. Immunomodulation The response to allogeneic antigens in donor blood is assumed to follow the same immunological pathways as other foreign environmental or drug antigens. These pathways need processing of antigens by the recipient's antigen processing cells (APCs). HLA-Class II bearing donor cells, which can directly stimulate recipient responder cells, represent an exception. Blood transfusion introduce allogeneic HLA-Class II bearing APCs, which can directly active CD4 recipient-T helper cells. This results in cytokine production enabling B cell activation and cytotoxic effector T cells. This response is the same in pregnancy and transplant; however, transfusions contain processed blood with, depending on temperature and time storage, various qualities of APCs. In particular, the function of 32 altre cause di una trasfusione inefficace, si deve sospettare una reazione trasfusionale emolitica ritardata, soprattutto se il ricevente ha una storia di precedenti trasfusioni o gravidanze. In tal caso, è necessario condurre un nuovo studio immunoematologico, prima di procedere a ulteriori trasfusioni31,34,35. Reazioni trasfusionali febbrili non emolitiche La gestione clinica di un paziente anziano, con sintomi di una reazione febbrile non emolitica o FNHTR (Febrile Non-Haemolytic Transfusion Reaction) durante una trasfusione di CE, deve prendere in considerazione diversi punti. La FNHTR può accompagnarsi a una sintomatologia severa ma, a differenza di quella che interviene per trasfusioni di concentrati piastrinici, è molto più rara (circa 1% dei casi). Questa sintomatologia può assomigliare a quella di reazioni assai più gravi, quali quelle da contaminazione batterica o da emolisi acuta intravascolare, che debbono essere escluse. La trasfusione di CE deve essere fermata e la vena di infusione mantenuto pervio con fisiologica, perché, se le indagini escludono una reazione emolitica acuta e lo stato clinico del paziente si riassesta, la trasfusione può essere terminata. La decisione di continuare l'infusione dovrebbe anche considerare la somministrazione di antipiretici per prevenire o minimizzare la ricomparsa della sintomatologia37-40. Immunomodulazione Si presume che la risposta agliAg allogenici del donatore segua il medesimo percorso di quella ad Ag ambientali o ai farmaci. Il percorso richiede l'elaborazione degli Ag da parte delle cellule APCs (Antigen Processing Cells) del ricevente. Un'eccezione è rappresentata dalle cellule del donatore che portano gli Ag HLA di Classe II, in grado di stimolare direttamente le cellule immunocompetenti del ricevente. La trasfusione introduce APCs allogeniche, che portano Ag HLA di Classe II e che possono attivare direttamente cellule T-helper CD4+ del ricevente. Ne consegue una produzione di citochine che attivano le cellule B e le cellule T citotossiche. La risposta è la stessa che interviene in gravidanza e nei trapianti, tuttavia, le trasfusioni contengono sangue con varie qualità di APCs, in rapporto alla temperatura e alla durata della conservazione. Infatti, la funzione delle molecole di co-stimolazione, essenziali per l'attivazione delle CD4, viene persa durante la conservazione. È largamente noto che la trasfusione omologa infonde, Blood Transfus 2006; 4: 21-39 RBC transfusion in elderly patients costimulatory molecules, essential for CD4 activation, is lost during storage of blood. It is well known that allogeneic transfusion brings the recipient a large infusion of antigens, some of which are soluble and some combined with blood cells. Remaining in the recipient's circulation, such antigens may lead to an alteration of the immune system: the resulting immunomodulation will prove beneficial or harmful, as the case may be. The biological mechanisms behind such events are still being studied; the international literature now classifies them as "an effect of allogeneic blood transfusion-associated immunomodulation", or TRIM (transfusion-associated immunomodulation). The epidemiologic association between increased colorectal cancer recurrence and perioperative allogeneic transfusions is not sure, because a high number of confirmatory studies are followed by an equal number of studies in which this association did not achieve statistical significance. The strongest scientific evidence that the TRIM may be related to human cancer is that the majoriry of animal experimental studies demonstrate a deleterious effect of allogeneic transfusions on cancer growth or metastasis. The studies that shows the relative risk of cancer recurrence or death in patients receiving allogeneic transfusion versus the risk in those receiving no transfusion are very old and difference in the preparation of the haemocomponents must be considered as a variable, in particular with the knowledge of the effectf of the leucocytes. Also the immunological effect of blood transfusion and the risk of postoperative infection have been evaluated. The mechanism underlying these observations is always a presumably downregulation of host immune defenses. Many studies demonstrate that a dose-related increase in infections is seen in allogeneic transfused surgical patients and the infection are predominately bacterial, with a risk of postoperative infection fourfold in recipient transfused with allogeneic blood. However, some studies underlie that the clinical observation, that support the transfusion immunomodulation theory, are most likely due not to transfusion itself, but to the clinical variables that lead the transfusion. Although in some studies the effect of the transfusion are certainly superimposed on the effects of surgery and anesthaesia, which, in turn, likely vary with technique utilized, we always remember that to date allogeneic transfusion remains absolutely essential for many types of medical and surgical therapy41-43. Blood Transfus 2006; 4: 21-39 nel ricevente, una grande quantità di Ag, alcuni solubili e altri propri delle cellule ematiche. Persistendo nel circolo del ricevente, questi Ag possono indurre alterazioni nel sistema immune: l'immunomodulazione che ne consegue può essere, secondo il caso, benefica o dannosa. I meccanismi biologici alla base di tali eventi debbono essere ancora studiati; la letteratura internazionale li classifica come "effetti dell'immunomodulazione indotta dalla trasfusione di sangue allogenico" o TRIM (Transfusion-associated Immunomodulation). L'associazione fra recidive di tumori colorettali e trasfusioni perioperatorie di sangue allogenico non è certa, dato che le molte indagini che la confermavano sono stati seguite da un egual numero di altri studi, dove non si raggiungeva una significatività statistica. L'evidenza scientificamente più importante, relativa all'ipotesi che la TRIM può essere correlata a neoplasie nell'uomo, sta nel fatto che la maggior parte degli esperimenti sull'animale dimostra un effetto della trasfusione allogenica sulla crescita di tumori o di metastasi. Gli studi, che indicano un rischio relativo di recidiva di tumori e di morte nei pazienti che hanno ricevuto sangue allogenico rispetto a quelli non trasfusi, sono molto datati e si deve prendere in considerazione, come variabile importante, la differente preparazione degli emocomponenti, con particolare riguardo alle conoscenze acquisite sugli effetti indotti dai leucociti. Sono state anche valutate le conseguenze delle trasfusioni sul rischio di infezioni post-operatorie. Il meccanismo alla base di tali osservazioni sta, ancora una volta, nella presunta sottoregolazione delle difese immunitarie dell'ospite. Molte indagini dimostrano un aumento, correlato alla dose, di infezioni nei pazienti chirurgici trasfusi e che tali infezioni sono prevalentemente batteriche, con un'incidenza quattro volte maggiore nei riceventi trasfusioni allogeniche. Alcuni studi, peraltro, sottolineano come le osservazioni in sostegno della teoria dell'immunomodulazione di origine trasfusionale sono dovute, con ogni probabilità, non tanto alla trasfusione di per sé, ma alle condizioni cliniche che hanno richiesto la terapia trasfusionale. Benché, in certi studi, l'effetto della trasfusione sia stato sicuramente ritenuto più importante rispetto a quelli indotti da chirurgia e anestesia, che, a loro volta, variano secondo la tecnica utilizzata, dobbiamo sempre ricordare che, tuttora, la trasfusione allogenica rimane un mezzo terapeutico assolutamente essenziale in medicina e in chirurgia41-43. 33 R Conte, A Bontadini Transfusion associated circulatory overload (TACO) Transfusion associated circulatory overload (TACO) is recognized as important complications of haemotherapy. Circulatory overload referes to transfusion-triggered congestive heart failure and is most frequently seen over 6o years. It can be associated with both allogeneic and autologous transfusions. For patients with diminished cardiac reserve or chronic anaemia, rapid infusion or massive transfusion of blood has been identified as a precipitating cause of acute pulmonary oedema, secondary to congestive heart failure. TACO may manifest itself dramatically within 1-2 hours of transfusion: the patient develop any or all of the following symptoms: dyspnoea, orthopnoea, cyanosis, tachycardia, pedal oedema or increased blood pressure. Lung auscultation reveals the presence of rales or worsening rales, if the patient already has a compromised cardiac or pulmonary status. The mechanism of TACO is a function of an increased in central venous pressure, an increase in the pulmonary blood volume, and diminution in lung compliance, with a secondary congestive failure and pulmonary oedema. Some patient with significant anaemia are at particular risk, because the heart is in a hyperkinetic state and it is intolerant of slight increases in blood volume. Little data are available about TACO, but a few studies suggest that it is relatively common complication. In a retrospective study from a single medical centre the incidence of TACO was 1/3,000 patients transfused with red cells; after a bedside consultation service, the rate of TACO increased to 1/700 patients transfused. The difference in incidence was attributed to the vigilance of the transfusion medicine consultation service. In fact, in this study the mean age of the patients was over 60 until 89 years, and in 20% of the cases a single unit of red cells was sufficient to precipitate an acute respiratory distress44. A recent study in elderly patients undergoing hip o knee arthroplasty shows that TACO has a frequency of 1% and that the patients were older (87 vs 77 years) than whose without such complications45. The management of TACO is the immediately stopping of the transfusion. The symptoms must be treated providing oxygen and reducing the intravascular plasma volume with diuretics. In elderly and susceptible patients, transfusion should be administrated slowly and the red cells must be 34 Sovraccarico circolatorio Il sovraccarico circolatorio indotto dalla trasfusione o TACO (Transfusion Associated Circulatory Overload) viene ritenuto una complicazione importante dell'emoterapia. Questo sovraccarico è connesso a uno scompenso cardiaco congestizio determinato dalla trasfusione e si osserva, nella maggioranza dei casi, in soggetti di più di 60 anni. Interviene sia in trasfusioni allogeniche che autologhe. In pazienti con riserva cardiaca ridotta o con anemia cronica, rapide infusioni di sangue o trasfusioni massive sono state ritenute causa determinante di un edema polmonare acuto secondario a uno scompenso cardiaco congestizio. Il TACO può manifestarsi, con un quadro drammatico, entro 1-2 ore dalla trasfusione; il paziente presenta uno o più dei seguenti sintomi: dispena, ortopnea, cianosi, tachicardia, edema ai piedi, ipertensione. L'auscultazione polmonare rivela la presenza di rantoli o il loro peggioramento, nel caso che il paziente avesse già uno stato cardiaco o polmonare compromesso. I meccanismi che inducono TACO sono funzione di un'aumentata pressione venosa centrale, di un aumento della volemia polmonare e di una diminuzione della funzionalità del polmone, con scompenso congestizio secondario ed edema polmonare.Alcuni pazienti gravemente anemici sono particolarmente a rischio, in quanto il loro cuore è già in uno stato ipercinetico e non tollera nemmeno piccoli incrementi della volemia. I dati disponibili sul TACO sono scarsi, ma alcuni studi prospettano trattarsi di una complicazione relativamente comune. In uno studio retrospettivo condotto in un unico centro, l'incidenza di TACO era di 1 caso su 3.000 trasfusi con CE; dopo istituito un servizio di consulenza al letto del malato, l'incidenza si attestava a 1 caso su 700 trasfusi. La differenza è stata attribuita alla sorveglianza da parte del servizio di consulenza in medicina trasfusionale. In questo studio, l'età media dei pazienti era sopra i 60 anni (e fino a 89 anni) e, nel 20% dei casi, una singola unità di CE era stata sufficiente a determinare la sindrome polmonare acuta44. Uno studio recente su pazienti anziani, sottoposti ad artroplastica dell'anca o del ginocchio, ha indicato un'incidenza di TACO nell'1% dei casi e che i pazienti colpiti erano più vecchi (87 contro 77 anni) di quelli che non avevano sofferto di tale complicazione45. Il trattamento di un sovraccarico è l'arresto immediato della trasfusione. La sintomatologia deve essere trattata con ossigeno e con diuretici per ridurre il volume plasmatico intravascolare. Blood Transfus 2006; 4: 21-39 RBC transfusion in elderly patients concentrated in the most form possible. Autologous blood transfusion must be practice only in anaemic patient and careful attention should be paid to the patient's fluid balance before transfusion, especially in elderly population44-47. Transfusion related hyperkaliaemia Old storage RBCs units in elderly patients with renal failure should be transfused carefully, because in these patients a clinical significant hyperkaliaemia could occur. The principal sign and cause of morbidity is cardiac arrhythmia. The concentration of potassium in plasma of a unit of reed cells near outdate can be quite high in unit at the end of storage period. Although this level can appear alarming, it is seldom of clinical consequence because the plasma volume of the unit is less than 100mL and is diluted in the patient's total volume immediately upon transfusion. Hovevver, in rare circumstances when the potassium load in transfused blood is clinically significant, hyperkaliaemia may be avoided by transfonding the unit over several hours or removing the plasma in the RBCs unit48. Hypotension transfusion reactions Hypotension may accompany various transfusion reactions, but hypotension as an isolated or primary manifestation has not traditionally been considered a unique type of transfusion reaction. However, over the past 10 years there have been several reports of transfusion reactions characterized primarily by hypotension. In the majority of reported cases, the implicated transfusion was administered through a bedside leucocyte reduction filter usually negatively charged or in patients receiving ACE inhibitory therapy. Because hypotension reactions are rare in patients receiving red blood cells, no routine preventive measures are indicated. In particular, elderly patients, that receive ACE inhibitory therapy, should have not this treatment interrupted or modified. However, early detection of hypotension is important and, in this case, the transfusion should immediately stopped and the patient treated with a bolus of normal saline. If the implicated transfusion was administered through a negatively charged bedside leucocyte reduction filter, subsequent reactions can likely be prevented by the use of other types of bedside leucocyte reduction49. Blood Transfus 2006; 4: 21-39 Nei pazienti anziani e predisposti, la trasfusione deve essere somministrata lentamente e gli eritrociti debbono essere concentrati al massimo. La trasfusione autologa deve essere utilizzata soltanto nei pazienti anemici e si deve porre la massima attenzione al bilancio dei fluidi nel paziente, soprattutto se anziano44-47. Iperpotassiemia correlata alla trasfusione Nel paziente anziano con scompenso renale, i CE conservati a lungo debbono essere somministrati con cautela, perché può instaurarsi un'iperpotassiemia clinicamente significativa. Un'aritmia cardiaca rappresenta il segno patognomonico di tale evenienza. La concentrazione di K nel plasma di un'unità di CE prossima alla scadenza può essere altrettanto alta come quella di un'unità scaduta. Benché tale livello possa apparire preoccupante, soltanto raramente determina conseguenze cliniche, in quanto il volume plasmatico di un'unità di CE è inferiore a 100 mL e, immediatamente dopo la trasfusione, viene diluito nel volume plasmatico totale del ricevente. Tuttavia, in rare circostanze, quando il livello di K nel sangue trasfuso è significativo, la comparsa di iperpotassiemia può essere evitata trasfondendo molto lentamente (in alcune ore) o rimovendo il plasma dal CE48. Ipotensione Diverse reazioni trasfusionali si possono accompagnare a ipotensione, ma questa non è stata considerata come una classica reazione trasfusionale, isolata o primaria. Tuttavia, negli ultimi 10 anni, sono state riportate reazioni trasfusionali caratterizzate, primitivamente, da uno stato di ipotensione. Nella maggior parte dei casi, le trasfusioni coinvolte erano state infuse utilizzando un filtro bedside per la leucodeplezione, di solito a carica negativa, e in pazienti sotto trattamento con inibitori dell'enzima che converte l'angiotensina (ACE). Dato che le reazioni ipotensive sono rare nei pazienti che vengono trasfusi con CE, non sono indicate misure routinarie di prevenzione. Nei pazienti anziani sotto terapia con ACE-inibitori, non si dovrebbe interrompere o modificare il trattamento con il farmaco. Una precoce individuazione di uno stato di ipotensione è, tuttavia, importante e, in questo caso, la trasfusione va immediatamente fermata e al paziente deve essere infusa soluzione fisiologica in grande quantità. Se la trasfusione implicata era stata somministrata con un filtro bedside caricato negativamente, si possono prevenire successive reazioni utilizzando filtri con altre caratteristiche49. 35 R Conte, A Bontadini Perioperative transfusion medicine The appropriate selection of patients for preoperative autologous donation is difficult both for clinical eligibility of patients and for the choosing of surgical practice, in which there is a reasonable likelihood of a blood transfusion50-51. The age is not a barrier to the preoperative autologous donation. Several studies have found that the patients 80 years and older were comparable with donors less than 50 years of age in the incidence for adverse reactions. In an analysis of more 2,000 autologous donations, elderly donors were found least likely to have reactions 50. Preoperative autologous donation may, however, be more complicated for elderly patients, because they have a greater rate of deferrals. Donation reactions may be reduced in some elderly patients with fluid replacement. In general, an analysis of the eligibility of elderly patients for preoperative autologous donation should emphasize the physical health or biological age of the patient, rather than his or her chronological age52. The criteria for preoperative autologous donation are intended to be more liberal than those for allogeneic blood donation. There is not limit of age. The requirements of the donor for preoperative autologous donation are relatively few: the cardiovascular system must be able to withstand an acute decrease in volume approximately 10%, there should be no ongoing bacterial infections and the haematocrit should be at least 33% or haemoglobin greater than 11g/dL, before each donation. The level of haemoglobin is the most arbitrary, but is intended to protect the patient from reaching a level of anaemia and, in particular, in elderly patient that begin the preoperative autologous donation schedule with a low level of haemoglobin53. In preoperative autologous donation is desirable to establish a schedule of donations: frequently, many centres collect a unit blood on a weekly basis. This approach works well, because it allows adequate volume repletion between donations and some regenerative erythropoiesis. However, some current operative scheduling provide a narrow window, between the time of the preoperative autologous donation and the surgical event. This means that patients may need to donate at more frequent intervals. If there are an adequate iron reservers, patients may donate on a more aggressive schedule, but, because many eligible candidates are older, the procedure mayweaken the individual. To allow for intravascular equilibrium in elderly patients, at least 72 hours should be between the last donation and surgery. Given the potential benefits of autologous blood, most 36 Medicina trasfusionale nel periodo perioperatorio Una corretta selezione dei pazienti da sottoporre alla donazione autologa preoperatoria è difficoltosa, sia per la loro eleggibilità clinica che per l'individuazione di quelle procedure chirurgiche, nella quali ci sia una ragionevole probabilità di utilizzare la trasfusione50,51. L'età non rappresenta un ostacolo alla donazione autologa preoperatoria. Numerosi studi hanno testimoniato che i pazienti di 80 e più anni sono paragonabili a soggetti di meno di 50 anni per quanto riguarda l'incidenza di reazioni sfavorevoli. In un'indagine su oltre 2.000 autodonazioni, si è constatato che i donatori anziani erano meno soggetti a presentare reazioni50. La donazione autologa preoperatoria, tuttavia, può risultare più complicata nel paziente anziano, tanto che spesso non è applicata. Le reazioni sfavorevoli possono essere ridotte nei pazienti anziani, con una sostituzione di liquidi. In linea di massima, un'analisi sulla eleggibilità all'autodonazione preoperatoria di un anziano dovrebbe privilegiare il suo stato fisico e la sua età biologica piuttosto che quella reale52. I criteri relativi alle autodonazioni preoperatorie si ritengono più permissivi di quelli che riguardano la donazione allogenica. Non è fissato un limite d'età. I requisiti sono relativamente pochi: il sistema cardiocircolatorio deve essere in grado di sostenere una diminuzione acuta della volemia di circa il 10%, non vi debbono essere infezioni batteriche in atto, l'Hct deve essere di almeno del 33% e l'Hb superiore a 11 g/dL, prima di ogni donazione. Il livello di Hb è il più arbitrario, ma viene fissato per proteggere il paziente dall'insorgenza di un'anemia, in particolare nel paziente anziano che si accinga a un'autodonazione con bassi valori di Hb53. È consigliabile stabilire un programma per l'autodonazione preoperatoria: spesso, numerosi Centri raccolgono un'unità per settimana. Questo approccio funziona egregiamente, in quanto permette una adeguata ricostruzione della volemia e una certa eritropoiesi rigenerativa. Alcuni protocolli operativi in uso prevedono intervalli più brevi fra le autodonazioni e l'intervento chirurgico. Ciò comporta, per il paziente, autodonazioni più frequenti. Se ci sono riserve marziali adeguate, i pazienti possono sopportare programmi di donazione più cogenti, ma, dato che molti candidati sono assai vecchi, questa procedura può indebolire il soggetto. Si dovrebbe rispettare un intervallo di almeno 72 h fra l'ultima donazione e l'intervento Blood Transfus 2006; 4: 21-39 RBC transfusion in elderly patients contraindications for allogeneic donation are not applied to autologous donors. Patients considered for autologous donation who have one or more of the following conditions should be selected carefully: suspected or potential bacteraemia, angina, myocardial infarction in the past 3 monthes, congestive heart failure, aortic stenosis, transient ischaemic attack, arrhythmias, and hypertension54. Elective procedures to perform preoperative autologous donation are orthopedic operations; successful donations by patients undergoing elective orthopedic surgery is well documented and includes donation by elderly patients. Unilateral hip replacement is the operation which required the greatest consumption of blood55. The fractures of the femoral necks frequently require the utilization of the blood. However, patient with normal preoperative haemoglobin values may undergo the surgical procedure without blood transfusion56. This one depends on several variables: the admission haemoglobin of the patient because the likelihood of using blood in patient with >11g/ dL haemoglobin is only 1 in 9. The type of fracture is an important variable, because patients with pertrochanteric fractures were transfused significantly more blood than the patients with subcapital fractures and this result may be link to the fact that these patients presente a lower level of haemoglobin, or, alternatively, to the fact that pertrochanteric fractures are associated with surgical procedure, that involve a greater blood loss. Other factors as age, assumption of ASA or length of stay have not a predictive value of the transfusion. In elderly patient undergoing to a hip replacement could set up a predeposit programme with a high percentage of success and complete the programme with a low incidence of side effects57. Blood Transfus 2006; 4: 21-39 chirurgico, per ristabilire, nei pazienti anziani, l'equilibrio volemico. Considerati i potenziali benefici del sangue autologo, la maggioranza delle controindicazioni alla donazione omologa non viene qui applicata. Nella selezione del donatore autologo, dovrebbe essere attentamente considerata la presenza delle seguenti situazioni: batteriemie (in atto o sospette), angina, infarto miocardico negli ultimi 3 mesi, scompenso cardiaco congestizio, stenosi aortica, TIA, aritmia cardiaca e ipertensione54. Le procedure chirurgiche d'elezione per attuare l'autodonazione preoperatoria sono quelle di ortopedia. Sono stati ben documentati i successi in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica d'elezione, ivi compresi i pazienti anziani. La protesi monolaterale d'anca è l'intervento che richiede il maggior consumo di sangue55. È frequente anche l'impiego di sangue nella frattura del collo femorale. Pazienti con normali livelli di Hb prima dell'intervento possono, tuttavia, essere operati senza ricorrere alla trasfusione56. Quest'ultima dipende da diverse variabili: l'Hb al momento dell'ammissione, dato che la probabilità di utilizzare sangue con un livello di Hb >11 g/ dL è soltanto di 1 caso su 9. Anche il tipo di frattura è importante: i pazienti con fratture pertrocanteriche sono trasfusi con quantità maggiori di sangue rispetto ai pazienti con fratture sottocapitali e ciò è legato al fatto che le prime necessitano di interventi chirurgici con larga perdita di sangue. Altri fattori, quali l'età, l'assunzione di ASA o una lunga degenza non sembrano avere valore predittivo per le trasfusioni. Nell'anziano che deve essere operato per sostituzione d'anca si può pianificare un programma di predeposito con ampie percentuali di successo e completarlo con una bassa incidenza di effetti collaterali57. 37 R Conte, A Bontadini References 1) Wong ECC, Luban NLC. Intrauterine, neonatal, and pediatric transfusion. In: Mintz PD, editor. Transfusion Therapy: Clinical Principles and Practice, 2nd ed, Bethesda, MD: AABB Press; 2005: pag 159-201. 2) Carmel R. Anemia and aging: an overview of clinical diagnostic and biological issues. Blood Rev 2001;15: 9-18. 3) Salive ME, Cornoni-Huntley J, Guralnik JM, et al. Anemia and hemoglobin levels in older persons: relationship with age, gender, and health status. J Am Geriatr Soc, 1992;40:48996. 4) Ania BJ, SUman VJ, Fairbanks VF, et al. Incidence of anemia in older people: an epidemiologic study in a well defined population. J Am Geriatr Soc 1997;45:825-31. 5) Joosten E, Pelemans W, et al. 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