IL RISCHIO TRASFUSIONALE
Donatella Lajolo
S.Luigi 15/12/2006
SICUREZZA
non significa
rischio zero
Un prodotto è sicuro quando:
• presenta rischi ragionevoli
• in funzione di
– beneficio atteso
– alternative disponibili
Risks of Adverse Events from
Transfusion are Significant
• TTI such as HBV and HCV infection
• Sepsis
• Hemolytic transfusion reaction
REAZIONI TRASFUSIONALI
ACUTE
RITARDATE
IMMUNOLOGICHE
NON IMMUNOLOGICHE
IMMUNOLOGICHE
NON IMMUNOLOGICHE
emolitiche
contaminaz. batterica
emolitiche ritardate
emosiderosi indotta dalla trasfusione
febbrili non emolitiche
sovraccarico circolatorio
allloimmunizz. leucociti/PLTS
trasmissione malattie infettive
(virali)
allergiche
emolisi fisica/chimica
porpora post-trasfusionale
edema polm non cardiogeno
danni da conservazione
immunomodulazione
GVHD
REAZIONI EMOLITICHE
Distruzione di emazie incompatibili
anticorpi IgM,
(es. incompatibilita’ AB0)
anticorpi fissanti il complemento inclusi IgG
Attivazione cascata del complemento C1-C9
EMOLISI INTRAVASCOLARE
IgG
no complemento (es. incompatibilità
IgG +C
solo C3
sistema Rh)
EMOLISI EXTRAVASCOLARE
REAZIONI TRASFUSIONALI
REAZIONI EMOLITICHE ACUTE
IMMUNOMEDIATE
infusione di emazie incompatibili(AB0 )






dolore e bruciore al
sito della infusione
dolori lombari,
toracici
brividi
febbre
arrossamento
ipotensione e shock
SINTOMI
 dispnea
 emorragie
generalizzate
 emoglobinuria
 oliguria , anuria
 insufficienza renale
irreversibile
 CID
REAZIONI TRASFUSIONALI
REAZIONI EMOLITICHE ACUTE
CONSIDERAZIONI GENERALI
 Danni
correlati con il volume trasfuso
 Reazioni immediate gia’ dopo
l’infusione di piccole quantita’
 Talvolta inizio di sintomatologia
sfumata e ingannevole
REAZIONI TRASFUSIONALI
REAZIONI EMOLITICHE ACUTE
DIAGNOSI E TRATTAMENTO
EZIOLOGIA /MEDIATORI

anticorpi IgM, anticorpi fissanti il complemento
inclusi IgG
emolisi intravascolare
attivazione complemento
 Citochine, anafilotossine


TERAPIA
SOSPENDERE L’INFUSIONE

trattare l’insufficienza renale e la CID

MORTALITA’
1:500.000/ 1:600.000


REAZIONI TRASFUSIONALI
FEBBRILI NON EMOLITICHE
DIAGNOSI E TRATTAMENTO
SINTOMI PRINCIPALI
 aumento della temperatura (+1C) con o senza brividi :
escludere altre cause di febbre
EZIOLOGIE PIU’ FREQUENTI
 anticorpi del ricevente contro i leucociti (HLA)
 danni da conservazione “citochine”
TERAPIA

SOSPENDERE LA TRASFUSIONE
antipiretici, cortisone
PROFILASSI
 leucoriduzione

filtrazione
REAZIONI TRASFUSIONALI
REAZIONI ALLERGICHE
(IPERSENSIBILITA’ CUTANEA)
SINTOMI
eritema locale ,orticaria,prurito
 febbre


EZIOLOGIA
sostanze solubili (proteine) nel plasma
del donatore
 allergeni

TERAPIA

antiistaminici
REAZIONI TRASFUSIONALI
REAZIONI ANAFILATTICHE
SINTOMI (insorgenza: pochi minuti - 45’)
 senso di angoscia, agitazione
 arrossamento diffuso, prurito, orticaria
 nausea , vomito, diarrea
 edema laringe, broncospasmo
 ipotensione, shock. arresto cardiaco
EZIOLOGIA
 anticorpi contro determinanti IgA (isotipici o allotipici)
 infusione allergeni
TERAPIA
 INTERROMPERE la trasfusione
 epinefrina
 supporto emodinamico/respiratorio
REAZIONI TRASFUSIONALI
REAZIONI ANAFILATTICHE

EMOCOMPONENTI COINVOLTI
TUTTI QUELLI CONTENTI PLASMA
colla di fibrina, IVIG, IMIG, RhIg

INCIDENZA

REAZ. CUTANEE :
REAZ. ANAFILATTICHE



1%-3%
1/20.000-1/50.000
EDEMA POLMONARE NON CARDIOGENO
Transfusion-Related Acute Lung Injury
(TRALI)
• Grave sindrome respiratoria che interviene durante o
entro 6 ore dal termine della trasfusione con una
frequenza variabile 1:5000 -1:190000 (le forme lievi
frequentemente non vengono diagnosticate)
• E’ causata da:
– Anticorpi nel plasma dell’unità trasfusa diretti contro
antigeni HLA o granulocitari del ricevente
– Oppure dalla presenza di lipidi biologicamente attivi che si
liberano durante la conservazione di emocomponenti
cellulati
L’evento finale è un danno endoteliale a livello dei capillari
polmonari con aumento della permeabilità che instaura il
quadro tipico di edema polmonare acuto
Complicanze Acute
(TRALI)
• Radiografia del torace prima
e dopo la trasfusione di un
paziente con TRALI. Quadro
tipico di diffusi infiltrati
bilaterali con edema
polmonare non cardiogeno
• Sintomatologia
– Dispnea, ipossia,
tachicardia, ipotensione,
febbre, tosse
• Normalmente il quadro si
risolve in 48-96 ore
• Mortalità: 6 – 20%
REAZIONI TRASFUSIONALI
SOVRACCARICO CIRCOLATORIO
SINTOMI
 tachipnea, cefalea, tosse edemi periferici
ipertensione, scompenso cardiocircolatorio

EZIOLOGIA
 infusione troppo rapida, volume eccessivo

PREVENZIONE
 infusione di emocomponenti idonei a adeguata
velocita’ (< 2-4-ml/kg/h)
 eventualmente dividere in aliquote

REAZIONI TRASFUSIONALI
EMOLISI NON IMMUNOMEDIATA

UNITA’ CONTAMINATA
Batteri Gram-negativi psicrofili
Yersinia enterocolitica, Serratia liquefaciens
 SACCA:
emolisi, coaguli, colorazione alterata,
formazione di gas
• EMOLISI MECCANICA
 infusione a pressione elevata, cateteri ecc.
 emolisi osmotica
 emolisi termica
REAZIONI TRASFUSIONALI
ACUTE NON IMMUNOLOGICHE
CONTAMINAZIONE BATTERICA

SINTOMI
febbre alta, shock, CID
QUALSIASI REAZIONE OSSERVATA
IN UN PAZIENTE IN CONCOMITANZA
CON UNA TRASFUSIONE DI SANGUE
DEVE ESSERE CONSIDERATA COME
UNA
SOSPETTA
REAZIONE
TRASFUSIONALE
REAZIONI TRASFUSIONALI
RITARDATE

IMMUNOLOGICHE

emolitiche ritardate
alloimmunizzazione
leucociti piastrine
porpora post-trasfusionale
GVHD
immunomodulazione





NON
IMMUNOLOGICHE

emosiderosi indotta dalle
trasfusioni
trasmissione malattie
infettive (virali)

REAZIONI TRASFUSIONALI
REAZIONI EMOLITICHE RITARDATE

SINTOMI (incid.
 febbre,
ittero,ANEMIA inattesa (7-10gg dopo
l’infusione) puo’ essere necessario
 talvolta
asintomatiche
EZIOLOGIA
 anticorpi IgG
risposta anamnestica

Rh,Kell,Duffy, Kidd, MNS
 DAT posit; anticorpi siero - eluato
 TERAPIA
 trasfondere
SANGUE COMPATIBILE!!!!!!!!!!!!!!!!!

REAZIONI TRASFUSIONALI
ALLOIMMUNIZZAZIONE PIASTRINICA






SINTOMI
febbre, brividi
ridotta sopravvivenza piastrinica, mancato incremento
post-trasfusionale, REFRATTARIETA’
EZIOLOGIA
anticorpi anti HLA ,anticorpi contro antigeni piastrinici
soggetti politrasfusi
PREVENZIONE
leucoriduzione emocomponenti, ridotta esposizione
IN CASO DI REFRATTARIETA’: trasfusione con
PLTS HLA compatibili
REAZIONI TRASFUSIONALI
PORPORA POST-TRASFUSIONALE

SINTOMI
piastrinopenia grave 8-15 gg dopo trasfusioni spesso
di emazie
 emorragie a volta gravi


EZIOLOGIA
meccanismo non chiaro
 anticorpi IgG diretti contro antigeni specifici piastrinici


TERAPIA
NON INFONDERE PLTS!!

IVIG o PEX
INCIDENZA: 75 casi ben documentati riportati in letteratura
N. stmato /anno USA 1 : 8000-9000
ALTRE COMPLICAZIONI
TRASFUSIONALI “RITARDATE”
GVHD
 IMMUNOMODULAZIONE
 EMOSIDEROSI
talassemici, aplastici
 INFEZIONI VIRALI

GRAFT-VERSUS-HOST DESEASE
GVHD
reazione conseguente all’infusione con gli
emocomponenti di linfociti vitali in
pazienti immunodepressi
 manifestazione clinica 8-10 gg dopo la
trasfusione, rapido decorso
morte
entro 1-3 settimane

PREVENZIONE :
 leucoriduzione emocomponenti

 IRRADIAZIONE
IMMUNOMODULAZIONE
ASSOCIATA ALLA TRASFUSIONE
aumento rishio di infezioni post-operatorie
 aumentato rischio di recidive e/o diminuita
sopravvivenza in pazienti oncologici (?)
 effetto positivo della trasfusione nei
trapianti renali
 eziologia non chiara
 strategie preventive : leucoriduzione?

REAZIONI TRASFUSIONALI
CONTAMINAZIONE BATTERICA

Incidenza: 1/2.000 -1/3.000
PLTS
1/30.000
emazie
Sepsi
da 1 a poche decine di casi /milioni di unità trasfuse

Cause

 Batteriemia donatore
 Contaminazione durante il prelievo
 Contaminazione successiva al prelievo
• Batteri
Gram pos (streptococchi, stafilococchi..)
Gram neg ( enterobatteri, Yersinia enterocolitis,
Serratia liquefaciens Klebsiella,)
 2002: 17 morti per contam. batterica riportati dall’FDA
 Incidenza presunta di mortalità per una trasfusione di
una unità di piastrine inquinata:
Paradosso della sicurezza trasfusionale
La più recente e grave complicazione della trasfusione di
sangue (tramissione di virus, in particolare HIV) è stata
virtualmente eliminata in poco tempo nonostante la (o
forse a causa della) sua complessità
mentre
le più antiche e ben conosciute complicazioni della
trasfusione di sangue
infettiva (contaminazione batterica)
emolitica (incompatibilità ABO)
sono attualmente le più frequenti, le più serie, le più
difficili da eliminare
Sources of Bacterial
Contamination
• Skin Surface Contamination
•
•
•
•
Phlebotomy Core
Donor Bacteremia
Containers and Disposables
Environment
Bacterial Contamination of
Blood Products
• Bacterial contamination occurs primarily in
room-temperature stored products (platelets)
but can occur in red blood cells and plasma
also
• The blood banking community is taking
steps to improve prevention and detection of
bacterial contamination
• The American Association of Blood Banks,
as well as the College of American
Pathologists have established compliance
criteria for transfusion services
Bacterial species in platelets
implicated in clinical sepsis
S. epidermidis, 30.2%
S. aureus, 10.5%
E. coli, 9.3%
B. cerus, 9.3%
S. cholerae-suis, 8.1%
E. cloacae, 5.8%
B-hem. Strep, 5.8%
E. aerogenes, 2.3%
10 others, 1.3% each
Compilation of data from Clin Micro Rev
1994; 7:290-302; Transfusion 2001;41:149399; www.shot.demon.co.uk/toc
n = 86
Bacterial species in platelets
implicated in septic fatalities
reported to the FDA (1976-1998)
S. epidermidis 9.6%
S. aureus 17.3%
E. coli 5.7%
Bacillus 5.7%
Salmonella 7.7%
Enterobacter 5.7%
Streptococcus 7.7%
Klebsiella 17.3%
Serratia 15.4%
P. mirabilis 2.2%
n = 52
Differences between the species
implicated in septic morbidity and
mortality in platelet components
• S. epidermidis is less commonly observed in
septic fatalities and more commonly observed in
septic reactions
• Klebsiella is commonly observed in septic
fatalities
• Gram negative organisms are implicated in more
fatalities (60%) than gram positive organisms
(40%); gram positives cause a majority of septic
reactions (56%)
Bacterial Contamination of Platelets
Prevention and Detection Options
– Donor screening – not feasible except for arm
screening. Can’t detect asymptomatic
bacteremic donors
– Arm Preparation-Limited effectiveness of arm
scrub
– Pathogen reduction – not yet available. May
not inactivate spore forming organisms
– Better phlebotomy methods and initial blood
diversion
– Bacterial detection offers best confirmatory
option
Bacterial Detection Options in
Platelet Products
• Visual examination for discoloration, clumping or
abnormal morphology
• Microscopy
– Gram stain
– Acridine orange
• Measuring Biochemical changes
– Lowered pH
– Reduced Glucose
• Bacterial culture
– Detection through oxygen consumption
– Detection through CO2 production
Bacterial Detection Options in
Platelet Products
Visual Examination
• Inspect product prior to transfusion for
discoloration or abnormal clumping
• Perform “swirl” procedure to detect morphologic
changes in platelets
– Normal shaped platelets will align with fluid
flow and “shimmer” when swirled
– Contaminated platelets, among others, lose
discoid shape and do not “shimmer” when
swirled– Not a specific marker for
contamination
Swirling
Alignment with flow
SENSITIVITY: 75%
SPECIFICITY: 95%
No alignment with flow
Low pH
Metabolic disturbance
Leach MF et al. Vox Sang 1998;74(suppl 1):1180.
Bacterial Detection Options in
Platelet Products
Microscopic Methods
• Gram Stain or Acridine Orange preferred
methods
• Limitations:
– Must be performed by the Transfusion Service
prior to product issue for transfusion
– Lack sensitivity with low bacterial load
Bacterial Detection Options
in Platelet Products
Measuring Biochemical Changes
• Measure changes in glucose consumption
against a control. Variances of >2 S.D. may
indicate bacterial contamination
• “Dipstick” testing
• Limitations:
– Both this method and staining methods are
subjective, require high levels of contamination, and
must be performed prior to issue by the Transfusion
Service
Comparison of Residual Risks
1:100
Transmission risk,
per unit
HIV
1:1000
Bacterial
Contamination
(platelets)
Clinical
Sepsis
(platelets)
HBV
1:10 000
HCV
Septic 1:100 000
Fatalities
(platelets)
1:1 000 000
1984
1986
1988
1990
Updated from: Goodnough LT e t al. NEJM 1999;341:126-7
1992
1994
1996
1998
2000
2002
INFEZIONI TRASMESSIBILI COL
SANGUE



HCV, HBV, HAV
HIV, HTLV I,II
WEST NILUS VIRUS

Cytomegalovirus
Epstein-Barr virus, parvovirus

CJD (encefalopatia spongiforme)


MALARIA
Chagas’ disease…….

(SIFILIDE)

Residual risk of TTIs (3)
 In most industrialized countries, the rates
of TTIs is so low to render impossible the
measurement trhough specific studies.
 Mathematical models have been developed.
Estimated residual risk of transmitting HBV,
HCV, HIV by transfusion of screened
blood in Italy (1996-2000) Velati et al, Transfusion 2002
Residual risk
(95% CI)
HCV
HBV
HIV
Estimated donations +ve
during the window phase
x 106 donations (95%CI)
1 : 126.528
7.9
(100.000-175.438)
(5.7 – 10.0)
1 : 90.000
11.0
(66.666-128.205)
(7.8 – 14.9)
1 : 434.782
2.3
(33.333-588.235)
(1.7 – 3.0)
Estimated reduction of the residual risk of
transfusion-transmitted HBV, HCV and HIV
by implementation of NAT
Estimated window
phase (days)
Reduction
%
Estimated Residual
risk x 106 donations
(95% CI)
EIA
NAT
HBV
56
41
27
8.3 (5.7 – 10.9)
HCV
70
12
83
1.3 (0.9 – 1.6)
HIV
22
11
50
1.1 (0.8 – 1.5)
Comparable Risk
Probabilities
•
10(-6) – 10(-7)
• Cancer from eating a charbroiled steak
once a week for one year.
•
Killed by lightening in Canada.
•
Food additive risk considered to be too
small to be of regulatory concern.
•
Fatal accidental electrocution
(Lee, 1998)
BLOOD TRANSFUSION SAFETY:
PREVENTION STRATEGIES
• Selection of periodic, volunteer,
unremunerated donors
• Evaluation of medical and personal history
• Confidential unit exclusion
• Implementation of donors screening
• Viral inactivation
• Proper use of blood, blood components
and derivates
INFEZIONI EMERGENTI
West Nile Virus (WNV) Flavivirus RNA
patogeno nuovo ed emergente in Nordamerica
(nel 2002 4156 casi con 284 morti) rischio trasfusionale 3 x 100.000
da luglio 2003 in USA nat WNVin pool
Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus RNA
al maggio 2003 7053 casi con 506 morti
in USA sospensione per due settimane per viaggiatori e 4 sett se malati
Hantavirus
Ebola and Marburg Virus
febbri emorragiche
HHV-8 (o KSHV)
individuato in donazioni e trasmissibile con trapianto d’organo
INFEZIONI EMERGENTI
Erlichia chaffeensis
Anaplasma phagocytofilum
Borrelia burgdorferi
Plasmodium spp.
Babesia spp.
Trypanosoma cruzi
Encefalopatie spongiformi trasmissibili
What is a Prion?
• Proteinaceous infectious particle resistant
to most procedures that modify nucleic
acids in blood
Human CJD
Type
• Sporadic
• Genetic
• Iatrogenic
• Variant
Cause
Idiopathic
Inherited, PrP mutation
medical accident
BSR via diet
Number of Cases of BSE Reported
in the United Kingdom
40000
35000
30000
25000
20000
15000
10000
5000
0
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
vCJD cases in the UK
Source: Department of Health (UK)
30
28
25
22*
20
18
15
15
10
5
10
10
1996
1997
UK
3
0
1995
1998
Year
1999
2000
2001
What next?
Inadvertent Population Exposure
Bovine BSE
Human vCJD
Human vCJD by iatrogenic spread
Can CJD be transmitted
through blood?
• Epidemiological
-
case-control studies
-
lookback
-
surveillance e.g. haemophiliacs
vCJD and blood transfusion
• Is there a risk?
– no documented evidence of
transfusion transmission in humans
– putative infective agent found in
lymphoid tissue
– BSE transmissible by blood from
sheep to sheep
CJD Blood Donor Exclusions
•
•
•
•
•
•
•
5 year Residence in UK 1980-1996
dementia
chronic neurological disorder
personal or family hx of CJD
recipients of human pituitary hormones
corneal transplant recipients
brain surgery pre 1992