Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno I numero 1 - marzo 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Sindrome del Maschio XX: aspetti clinici e genetici
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M. C. Cutrupi , R. Civa , A. Giuffrida , P. Vicchio , B. Russo , S. Briuglia , T. Arrigo , C. Salpietro
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Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC Genetica e Immunologia Pediatrica, UOC Clinica Pediatrica, Università Messina
Abstract
The XX male syndrome (OMIM 278850), also known as de la Chapelle
syndrome (de la Chapelle A, et al., 1964) from the name of who described it for
the first time in 1964, is a rare disorder of the sexual development. We
describe the case of a 13 years old boy brought to our attention in order to
execute the karyotype exam, motivated by the results of endocrinological
investigations that showed an increase in gonadotrophin. The karyotype and
the following FISH exam showed results consistent with the framework of the
SRY-positive 46, XX male syndrome, condition in many respects similar to the
much more common one of the XXY male. The peculiarity of this clinical case
lies in the early diagnosis, made possible by a strict collaboration between the
pediatric endocrinologist and the genetist.
Caso clinico
Descriviamo il caso di un ragazzo di 13 anni giunto alla nostra attenzione per
eseguire esame del cariotipo in base ai risultati di indagini endocrinologiche che
avevano rivelato un aumento delle gonadotropine. Il gentilizio risultava positivo per
malattie dismetaboliche. Secondogenito, era nato da gravidanza fisiologica, a
termine da parto eutocico. I parametri auxologici neonatali erano nella norma. All’età
di 11 anni, ad un controllo auxologico, presentava obesità di grado medio,una
statura superiore al target genetico familiare (+ 0.7 SDS vs -0.8 SDS BG) e un’età
ossea avanzata di circa 2 anni rispetto all’età cronologica (secondo il metodo di
Greulich e Pyle). Una successiva rivalutazione all’età di 12 anni documentava una
diminuzione dell’eccesso ponderale dopo opportuno avviamento di trattamento
dietetico, una riduzione della velocità di crescita con volume testicolare di tipo
prepuberale e pubarca già molto avanzato (dissociazione pubarca -gonadarca). Si
eseguiva il test LHRH che mostrava un’inversione del rapporto FSH/LH, segno di
pubertà già avviata.
Quando è giunto alla nostra osservazione all’età di 13 anni era stato effettuato
dosaggio delle gonadotropine che risultavano decisamente elevate (FSH pari a a
44.83 mIU/ml ed LH paria a 15.26mIU/ml). L’esame fenotipico non evidenziava segni
dismorfici. Il volume testicolare era di 3 cc a sinistra e 6 cc a destra e l’esame
ecografico dei testicoli mostrava caratteristiche morfo-strutturali e vascolari nella
norma. L’esecuzione dell’indagine citogenetica eseguita su colture di linfociti di
sangue periferico, stimolati con PHA, dopo analisi di 50 metafasi con le tecniche di
bandeggio GTG, RBG, mostrava cariotipo 46 xx (Foto 1). Questo risultato è stato
approfondito con tecniche di citogenetica molecolare (FISH), per individuare la
presenza o l’assenza del gene SRY (SEX determining Region Y). L’esame FISH ha
documentato la presenza del gene SRY localizzato sul braccio corto del cromosoma
Y, traslocato sulla estremità del braccio corto dell’X con seguente risultato: 46 XX,
ish der (X) t(X;Y) (p22.3;p11.3) (SRY+) (Foto 2).
Il quadro citogenetico era compatibile con la sindrome del maschio XX, condizione
per molto aspetti assimilabile a quella molto più comune del maschio XXY. Si
intraprendeva terapia induttiva con testosterone assistendo ad i successivi controlli
ad un progressivo aumento del volume testicolare e progressiva crescita staturale.
La peculiarità di questo caso clinico risiede nella precocità della diagnosi e quindi del
tratttamento terapeutico, resi possibili dalla stretta collaborazione tra il pediatra
endocrinologo ed il genetista.
Discussione
La sindrome del maschio XX (OMIM 278850), anche conosciuta come sindrome de
la Chapelle (de la Chapelle A, et al., 1964) dal nome di colui che la descrisse per la
prima volta nel 1964, è un raro disordine dello sviluppo sessuale. Il tasso di
incidenza è di circa 1: 20 000-25 000 (Rajender et al., 2006) e rappresenta circa il
2% delle cause di infertlità maschile. I sintomi clinici dei pazienti, spesso mostrano
un certo grado di eterogeneità (Ergün-Longmire et al., 2005). Si può osservare uno
spettro piuttosto variabile di anomalie, dalla presenza di genitali ambigui sin dalla
nascita fino ad un fenotipo maschile normale, tanto che in alcuni casi l'anomalia può
essere scoperta soltanto in età adulta, a seguito di esami finalizzati ad individuare
possibili cause genetiche di infertilità. Fenotipicamente si possono dividere 3 gruppi;
il primo gruppo include soggetti fenotipicamente maschi, il secondo gruppo
comprende soggetti con ambiguità dei genitali, il terzo gruppo è formato dai soggetti
con ermafroditismo vero (Boucekkine C, et al., 1994).
I soggetti fenotipicamente maschi sono circa l’80% dei casi e oltre alla infertilità,
dovuta probabilmente ad un doppio dosaggio di X oppure all’assenza di geni della
spermatogenesi presenti sul cromosoma Y, questi soggetti possono presentare
ipogonadismo ipergonadotropo,bassa statura, mancato aumento del volume
testicolare, pubertà normale, ritardata o assente, talvolta ginecomastia,
criptorchidismo nel 15% dei casi, ipospadia nel 10% circa dei casi (Boucekkine et al
1994). Circa il 20% dei soggetti affetti presenta al momento della nascita genitali
ambigui, circa il 10% sono ermafroditi veri. La maggior parte dei casi di sindrome di
inversione sessuale sono sporadici, tuttavia, sono stati pubblicati casi familiari.
Dorsey et al (2009) ha descritto due fratelli 46 XX SRY negativi affetti da
ermafroditismo vero. Ciò suggerisce che i 46 XX fenotipicamente maschi e 46 XX
affetti da ermafroditismo vero sono in realtà diverse manifestazioni dello stesso
disordine di sviluppo gonadico, probabilmente uno trasmissione autosomica
dominante con variabile penetranza o una trasmissione X-linked.
In generale, la presenza del gene SRY è spesso associata alla presenza di maschi
con normali genitali esterni,bassa statura, lenta crescita della barba, distribuzione
femminile dei peli pubici, normale lunghezza e calibro del pene, mentre le persone
senza SRY più spesso hanno genitali ambigui, ipospadia, criptorchidismo e
ginecomastia [Grigorescu-Sido et al 2005].
La storia naturale del maschio 46 XX, se non trattata, è analoga a quella
caratterizzata dalle tipiche conseguenze di deficit di testosterone: bassa libido e
possibile disfunzione erettile, diminuzione dei caratteri sessuali secondari, ridotta
massa muscolare, aumento della massa grassa con minore forza muscolare e
aumentato rischio di osteopenia. La diagnosi differenziale si pone con la Sindrome di
Klinefelter con la quale la sindrome del maschio XX presenta notevoli analogie. In
genere i maschi XXY presentano una statura superiore, mentre la ginecomastia e il
criptorchidismo si presentano con frequenza minore (Vorona et al.,2007). Altre
sindromi sono il mosaicismo 46, XX/46, XY e il mosaicismo 45, X/46, XY.
Attualmente, la patogenesi della sindrome del maschio 46 XX non è chiara. La
formazione sessuale di un individuo è determinata in primis dal sesso genetico che
si determina durante la fertilizzazione, cioe l’assetto cromosomico 46 XX o 46 XY.
Ciò condiziona una successiva cascata di eventi genetici che portano alla
formazione del sesso gonadico (gonadi maschili o femminili). Le gonadi a loro volta
secernono ormoni essenziali allo sviluppo dei genitali interni ed esterni (sesso
fenotipico). Il principale fattore che influenza la determinazione del sesso di un
embrione è il sesso genetico determinato dalla presenza o assenza del cromosoma
Y. Tuttavia, alcune persone portano un cromosoma Y, ma sono fenotipicamente
femmine (46, XY femmine) mentre altre hanno un cariotipo femminile, ma sono
fenotipicamente maschi (46, XX maschi).Nel 1990 il gene SRY (sex-determining
region of the Y chromosome),che codifica per il fattore determinante lo sviluppo del
testicolo è stato isolato nell'uomo e nel topo. Questo gene si identifica con il TDF
(Testis determining factor) e mappa sul braccio corto del cromosoma Y in prossimità
della regione pseudoautosomale 1 (PAR1). Si presenta molto conservato. Esso
agisce da interruttore molecolare ed è necessario e sufficiente ad attivare il
differenziamento maschile. Sry presenta un Open Reading frame (ORF) non
interrotto da introni che codifica per una proteina di 204 aminoacidi all’interno della
quale è presente un dominio noto come HMG-box che codifica per una sequenza di
79 basi altamente conservata che lega in DNA. La presenza di un dominio di
DNA-binding nella proteina SRY ne conferma il ruolo di fattore trascrizionale.
L’80% dei casi di inversione sessuale completa nei maschi 46 XX è dovuta ad una
traslocazione del gene SRY sulla estremità del braccio corto del cromosoma X o in
una minoranza dei casi su un autosoma. La maggior parte del cromosoma Y non
ricombina con X, ma due regioni limitate e con sequenze indentiche alla X, situate
alle estremità distali del braccio corto e del braccio lungo della Y (PAR: Pseuso
Autosomal Region) permettono l’accoppiamento durante la meiosi. (A. Cao 2004).
Infatti mutazioni di questo gene nell'uomo o la sua delezione nel topo determinano
sviluppo del fenotipo sessuale femminile in individui XY. Viceversa la presenza di
SRY in topi transgenici XX porta allo sviluppo dei testicoli e alla completa inversione
di sesso. Molti autori ritengono che l'espressione di SRY in embrioni XY interrompa
lo sviluppo in senso femminile e inizi quello in senso maschile, in modo che se SRY
non è espresso lo sviluppo continua secondo la linea femminile.
Infine, esperimenti condotti su topi transgenici XX femmine esprimenti SRY hanno
dimostrato che SRY agisce come inibitore di DAX1 (Swain A, et al., 1998) a sua
volta repressore dei geni della differenziazione maschile. La regolazione di SRY
richiede con tutta probabilità la partecipazione di altre proteine. Anche se è ormai
chiaro che SRY gioca un ruolo centrale nella determinazione sessuale, la presenza
di maschi XX in cui SRY non è presente indica che vi sono altri geni non situati sulla
Y coinvolti nella differenziazione sessuale. Huang et al. (1999) ha segnalato un caso
46, XX, negativo per il gene SRY, in cui era presente duplicazione di SOX9. Il gene
SOX9 mappa sul locus SRA1 nella regione distale del braccio lungo del cromosoma
17 e fa parte della famiglia denominata SOX (SRY-like HMG-box). Codifica per una
proteina di 509 aminoacidi che mostra caratterische di fattore trascrizionale. per la
presenza di HMG-box e di una zona ricca di prolina e glutamina nella regione
C-terminale. E’ trascritto soprattutto dopo dopo espressione di SRY nelle stutture
gonadiche maschili. (Lim HN e Hawkins JR, 1998).
La proteina è espressa in numerosi tessuti dell’adulto, nei testicoli e nel tessuto
condrogenico del feto (Wagner T et al.,1994).Nel topo la proteina SOX9 è espressa
nelle gonadi indifferenziate di entrambi i sessi, ma persiste solamente nelle cellule
del Sertoli dopo che l’espressione di SRY si è innalzata, confermando così la sua
implicazione nella differenziazione gonadica maschile. L’overespressione di SOX9
durante le fasi precoci dell’embriogenesi in topi XX transgenici, induce la
differenziazione testicolare.
E’ quindi probabile che SOX9 agisca molto precocemente nello sviluppo gonadico
Le mutazioni sono associate a displasia campomelica (OMIM 211970), malattia
autosomica dominante caratterizzata da malformazioni osteo-cartilaginee gravi
associate a malformazioni genitali e disgenesia gonadica. I soggetti con cariotipo
maschile hanno nel 75% dei casi gonadi disgenetiche che danno luogo a genitali
ambigui. I soggetti con cariotipo 46 XX hanno solo anomalie scheletriche per cui
SOX9 coopererebbe con SRY nella determinazione sessuale maschile e non
sarebbe implicato in quella femminile.
La mutazione che determina la sindrome del maschio XX origina de novo al
momento del concepimento e non ha nessuna implicazione sugli altri familiari. La
prognosi dei soggetti affetti è eccellente con sviluppo intellettivo normale.
Il probando e genitori di un soggetto affetto devono essere incoraggiati a richiedere
l’aiuto professionale di psicologi e delle Associazioni che accolgono il bambino e i
familiari che vivono questa condizione.
Nel nostro caso, abbiamo cercato di tranquillizzare il paziente ed i genitori sulla
assenza di una condizione “patologica”, tranne che per il problema della infertilità.
Abbiamo riscontrato nei genitori del ragazzo una grande difficoltà nel comprendere il
messaggio della consulenza e nell’accettare tale diagnosi. L’outcome della
consulenza genetica è influenzato da molteplici e complessi fattori legati all’attività
prettamente medico-genetica ed ai risvolti psicologici. Il ragazzo ed i genitori
potranno essere inseriti in un follow up a lungo termine affiancato dall’endocrinologo
e dallo psicologo.
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Corrispondenza: Maria Concetta Cutrupi, UOC di Genetica ed Immunologia
Pediatrica, AOU G.Martino, Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e
Chirurgiche, pad. NI, Policlinico Universitario, Messina Tel. 0902213114- Fax
0902213788; e-mail: [email protected]
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