ARGOMENTI MEDICO-SCIENTIFICI
La patologia ossea nella fibrosi cistica
Dr. Robert M. Aris (MD)
La patologia ossea, associata alla fibrosi cistica per la prima volta nel 1979, è emersa
recentemente come complicazione frequente della malattia. L'origine della patologia ossea non è
facilmente individuabile. Tuttavia, alcuni studi hanno osservato che il 50 - 75% degli adulti
affetti da fibrosi cistica presentano una densità ossea ridotta. Una quantità e una qualità ridotte
della densità minerale ossea possono aumentare il rischio di fratture e di cifosi (curvatura della
spina dorsale). La cifosi, che colpisce in genere i soggetti sani intorno ai 50 anni, si manifesta
spesso in età più giovane nelle persone affette da fibrosi cistica. La prevenzione, la diagnosi
precoce e il trattamento rappresentano le strategie più efficaci per salvaguardare la salute delle
ossa nelle persone affette da fibrosi cistica.
DESCRIZIONE DELLA PATOLOGIA OSSEA NELLA FIBROSI
CISTICA
Correlazione fra ridotta densità ossea e osteoporosi
Sono più di 50 i rapporti che hanno osservato densità ossea ridotta e aumento delle fratture nelle
persone affette da fibrosi cistica. La densità minerale ossea costituisce il fattore predittivo più affidabile del rischio di
fratture. L'osteopenia, cioè la densità minerale ossea ridotta, è frequente sia nei bambini in età post-puberale sia negli adulti
affetti da fibrosi cistica. Gli adulti, in cui i fattori di rischio sono più numerosi, sono più interessati dalla densità minerale
ossea ridotta (figura 1). Secondo la definizione della National Osteoporosis Foundation, il 20 - 34% degli adulti affetti da
fibrosi cistica soffre di osteoporosi (fragilità delle ossa). Tuttavia, in alcuni studi condotti su adulti affetti da fibrosi cistica la
prevalenza dell'osteopenia raggiunge punte dell'85%.
“Diversi studi hanno dimostrato che le persone affette da fibrosi cistica con una migliore funzione polmonare
e migliore stato nutrizionale presentano anche ossa più forti”
Tuttavia, i dati relativi alla densità minerale ossea ridotta devono essere interpretati con cautela, visto il vasto numero di fattori
di cui tenere conto, quali le taglie corporee particolarmente minute e le strutture ossee ridotte. La prevalenza di patologia ossea
aumenta di pari passo con la gravità della malattia polmonare e la malnutrizione. I soggetti più giovani e più sani possono
avere una densità minerale ossea normale. Diversi studi hanno dimostrato che le persone affette da fibrosi con una migliore
funzione polmonare e migliore stato nutrizionale presentano anche ossa più forti. I pazienti con patologie polmonari gravi
(FEV1 <30%) in attesa di trapianto presentano spesso patologie ossee con manifestazione di cifosi e precedenti fratture delle
ossa lunghe, delle vertebre e delle costole.
Patologia ossea nella fibrosi cistica
Gli studi sulla densità ossea forniscono
un gran numero di informazioni.
•
Studi condotti nel corso degli
anni su bambini e adolescenti indicano
che la patologia ossea associata alla
fibrosi cistica inizia in prossimità o nel
corso del picco di crescita puberale, in
cui i soggetti affetti dalla malattia
restano spesso indietro rispetto ai
coetanei sani. Il problema viene
identificato in uno scompenso della
rigenerazione ossea a causa del quale il
tasso di osteoporosi supera il tasso di
formazione ossea. In più, studi
realizzati su un lungo arco di anni
hanno osservato una maggiore perdita
di massa ossea negli adulti affetti da
fibrosi cistica.
•
Determinati squilibri chimici
presenti in tutti i soggetti affetti da
fibrosi, compresi quelli che non
presentano patologie ossee, possono
incidere sulla densità ossea. Negli
adulti, questi scompensi peggiorano durante le riacutizzazioni della malattia polmonare. Tuttavia, tali anomalie tendono a
scomparire con il trattamento della malattia polmonare.
•
L’assorbimento del calcio nell'intestino può essere inferiore negli adulti affetti da fibrosi cistica, mentre la
deposizione di calcio nelle ossa è inferiore nei bambini affetti dalla malattia. Pertanto, la riduzione nella deposizione di calcio
nelle ossa può contribuire a una massa ossea ridotta.
•
Più di 20 rapporti hanno notato una comune carenza di vitamina D nei soggetti affetti da fibrosi. Le cause della
carenza di vitamina D nei soggetti affetti da fibrosi non sono state ancora studiate accuratamente, ma i fattori sono
probabilmente una scarsa esposizione al sole e una ridotta scorta di grasso corporeo.
•
I soggetti affetti da fibrosi cistica possono interrompere l'attività fisica a causa della ridotta funzione polmonare e di
trattamenti prolungati. La maggior parte degli studi sulla fibrosi cistica ha osservato una correlazione fra l'attività totale o le
ore di esercizi a carico naturale e il tasso di densità minerale ossea. È importante notare che il tasso è risultato in linea con
quello della popolazione in generale e il risultato è lo stesso. Una ridotta attività fisica ha un effetto negativo sulla densità
minerale ossea.
•
Una densità ridotta si registra inoltre fra il circa 10% di soggetti affetti da fibrosi con sufficienza pancreatica (e
digestione normale), fattore che suggerisce un ruolo dell’infezione cronica o di altri fattori alla base di una salute delle ossa
cagionevole.
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Secondo le stime, fra il 20 e il 50% dei soggetti affetti da fibrosi cistica vengono curati con glucocorticoidi (vale a
dire, steroidi) per migliorare la funzione polmonare. Molti studi, sebbene non tutti, vedono nella terapia steroidea un fattore di
rischio per la massa ossea nei pazienti affetti da fibrosi. La correlazione fra l’uso di steroidi e la densità minerale ossea è
messa in difficoltà dal grado di severità della malattia, dal momento che sono generalmente i pazienti affetti da forme gravi di
fibrosi cistica a essere selezionati per la terapia steroidea. Nei bambini, una terapia cronica a base di glucocorticoidi ostacola la
crescita lineare, ritarda la pubertà e può compromettere il raggiungimento del normale picco di massa nella prima età adulta.
•
L’immunosuppressione, che si verifica sempre dopo il trapianto polmonare, può ridurre ulteriormente una densità
minerale ossea ridotta preesistente nei soggetti affetti da fibrosi. I pazienti sottoposti a trapianto polmonare soffrono cali del 1
- 5% nella densità ossea della colonna vertebrale e del femore nei primi 6 - 12 mesi dopo il trapianto. Il fattore più importante
è che questi pazienti hanno un rischio di fratture molto alto, compreso fra il 37 e il 42%, legato presumibilmente a un’alta
rigenerazione ossea, ridotta qualità delle ossa o a un incremento di attività fisica che si aggiungono a una densità minerale
ossea ridotta preesistente. Per questa ragione, i soggetti affetti da fibrosi cistica con densità minerale ossea molto ridotta e
precedenti fratture possono essere considerati ad alto rischio ed essere esclusi dal trapianto.
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Dal momento che la malnutrizione, l’uso di corticosteroidi, la mancanza di attività fisica e la severità della malattia
sono spesso concomitanti, è difficile identificare il peso particolare di ciascuno di questi fattori sulla densità minerale ossea.
MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA PATOLOGIA OSSEA NELLA FIBROSI CISTICA
“Nonostante i frequenti dolori al petto segnalati dai pazienti, spesso le fratture vertebrali non vengono riconosciute nelle
radiografie toraciche dal momento che l’attenzione si concentra soprattutto sui polmoni”
Diversi studi a sezione incrociata (che forniscono un’“istantanea” della frequenza e delle caratteristiche di una malattia in una
popolazione in un dato momento), hanno osservato un’incidenza maggiore delle fratture nei soggetti affetti da fibrosi cistica. I
tassi di fratture risultano normali nei bambini affetti da fibrosi, che in genere hanno una densità ossea migliore. Le fratture
possono interessare le ossa lunghe, le vertebre, le costole e lo sterno; fra i pazienti affetti da fibrosi cistica in età adolescenziale
e adulta si rilevano tassi di fratture compresi fra il 12 e il 41%. Nonostante i frequenti dolori al petto segnalati dai pazienti,
spesso le fratture vertebrali non vengono riconosciute nelle radiografie toraciche dal momento che l’attenzione si concentra
soprattutto sui polmoni. Inoltre, diversi studi sulla fibrosi cistica segnalano l’incidenza della cifosi, sospettata di contribuire
alla diminuzione della statura nel 75% della popolazione affetta da fibrosi. Oltre a causare dolori e debilitazione, le fratture
costali e vertebrali causano deformità della parete toracica che riducono la funzione polmonare, ad esempio nella capacità
polmonare totale e nella capacità vitale forzata, che interferiscono con la capacità di tossire normalmente, impediscono la
pulizia delle vie respiratorie e accelerano infine il corso della fibrosi cistica.
SCREENING E OPZIONI DI TRATTAMENTO PER UNA MIGLIORE
SALUTE DELLE OSSA NELLE PERSONE AFFETTE DA FIBROSI CISTICA
Integrazione di vitamina D
La ricerca non ha ancora stabilito quale sia la migliore strategia di dosaggio di vitamina D necessaria a ottenere livelli del siero
ottimali nelle persone affette da fibrosi. Una sinossi della letteratura scientifica sull’integrazione di vitamina D dalle linee
guida sulla pratica clinica della fibrosi cistica nei paesi occidentalizzati indica che le dosi consigliate per gli adulti sono spesso
inadeguate a ottenere livelli del siero ottimali.
Integrazione di calcio e vitamina K
A tutt’oggi non sono stati realizzati studi controllati randomizzati di tali integrazioni nei pazienti affetti da fibrosi cistica. In
assenza di dati specifici per la fibrosi, l’integrazione di calcio e vitamina K deve seguire le linee guida alimentari per la
popolazione in generale. Una valutazione completa può essere eseguita dai nutrizionisti associati alla maggior parte dei centri
specializzati nella cura della fibrosi cistica.
Terapia di sostituzione ormonale (HRT)
Uno studio di ricerca che prevedeva l’integrazione di testosterone [200 mg (694 mmol) per iniezione intramuscolare ogni 3
settimane] a pazienti adolescenti maschi ha dimostrato miglioramenti nella crescita lineare e nella maturazione sessuale dopo
12 mesi di integrazione. Non sono stati realizzati studi sulla terapia estrogenica sostitutiva per donne affette da fibrosi cistica e
ritardo della pubertà o menopausa prematura. La natura complicata della patologia ossea associata alla fibrosi cistica e il
rapporto rischi/benefici della terapia di sostituzione ormonale rendono importante la personalizzazione della terapia per i
singoli pazienti.
Agenti antiriassorbitivi
Il bisfosfonato, il più usato fra i farmaci antiriassorbitivi (che riducono l’osteoporosi e impediscono le fratture), è stato testato
in diversi studi di ricerca negli adulti affetti da fibrosi cistica. Ad oggi non sono stati eseguiti studi clinici sull'uso di tali
farmaci nei bambini affetti da fibrosi. Vale la pena ricordare alcune problematiche di sicurezza riguardo ai bisfosfonati per via
orale. L’incidenza dell’esofagite erosiva può risultare maggiore, poiché i soggetti affetti da fibrosi cistica soffrono di un’alta
incidenza di reflusso gastroesofageo. La riduzione della dose di bisfosfonati per via orale a una alla settimana o una al mese
può migliorare la tolleranza. Quella che segue è una panoramica degli studi realizzati.
•
Il pamidronato (30 mg per via intravenosa ogni 3 mesi) è stato il primo bisfosfonato usato per gli adulti affetti da
fibrosi cistica poiché permetteva di evitare i potenziali problemi di malassorbimento per via orale. L’uso del pamidronato ha
generato benefici significativi e ricostituito la densità minerale ossea totale dell'anca dopo 6 mesi, ma è stato accompagnato da
effetti indesiderati importanti (forti dolori ossei, febbre e flebiti in quasi 3/4 dei pazienti). La terapia a base di prednisone ha
svolto un effetto protettivo verso tali effetti indesiderati. Perciò, prima delle infusioni di pamidronato può essere indicato un
ciclo di prednisone di 3 - 5 giorni.
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Sono in corso attualmente due studi controllati randomizzati su pazienti affetti da fibrosi con il più recente
bisfosfonato per via intravenosa, l’acido zoledronico. Secondo notizie non pubblicate il farmaco è efficace ma, come il
pamidronato, il suo uso è accompagnato da dolori ossei. In uno studio su pazienti affetti da fibrosi sottoposti a trapianto
polmonare, il pamidronato ha prodotto forti miglioramenti nella densità minerale ossea senza effetti indesiderati.
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In uno studio clinico molto accurato, l'alendronato (10 mg/giorno per via orale) si è rivelato un candidato
promettente per il trattamento della patologia ossea nella fibrosi cistica. I pazienti curati con alendronato hanno ottenuto
benefici nella densità ossea della colonna vertebrale e del femore. Altri studi sull’uso dell’alendronato in persone affette da
fibrosi sono attualmente in corso.
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Ad oggi, non è stato condotto alcuno studio sul risedronato.
CONCLUSIONI
La patologia ossea è in gran parte il risultato della maggiore aspettativa di vita di cui godono i pazienti affetti da fibrosi cistica
negli ultimi decenni. Grazie al riconoscimento e a una maggiore attenzione al problema, la ridotta densità ossea può essere
curata in tempo per impedire la curvatura della spina dorsale e le fratture dovute alla fragilità delle ossa, in modo che i pazienti
affetti da fibrosi cistica possano continuare a vedere miglioramenti nella qualità della vita, oltre che nell’aspettativa di
longevità.
Riconoscimenti
Ringrazio i molti pazienti affetti da fibrosi che hanno preso parte agli studi clinici che hanno permesso alla ricerca di fare dei
progressi in questo campo. Ringrazio inoltre i dottori Sue Brown (MD), Gayle Lester (PhD) e David Ontjes (MD) per il loro
continuo appoggio nel corso dell’ultimo decennio.
Robert Aris è professore associato di Medicina dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill (USA). A lungo
interessato alle complicazioni ossee associate alla fibrosi cistica, è autore o co-autore di 20 fra articoli di ricerca o
divulgazione e capitoli di libri e ha presieduto diversi simposi nel corso di incontri nazionali sul tema. Il professor
Aris è inoltre interessato nel trapianto polmonare, con particolare riguardo ai pazienti affetti da fibrosi cistica. È
autore di più di 30 articoli di ricerca e capitoli di libri sugli aspetti clinici della medicina dei trapianti e
sull’immunologia di base del rigetto e ha presieduto diversi simposi nel corso di incontri nazionali su argomenti
collegati. Per contattarlo, scrivere a: [email protected]
Translated by: Carlo Gianuzzi
Website/profile: http://www.proz.com/pro/15295
E-mail: [email protected]