Prevenzione prima del concepimento
Prima di avere un figlio è opportuno svolgere una serie di controlli , in modo da prevenire possibili fattori di rischio per
la madre o per il bambino.
La madre dovrebbe affrontare i seguenti esami clinici:
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esami del sangue e delle urine;
gruppo sanguigno e fattore Rh;
sierodiagnosi per la sifilide;
rubeotest;
toxotest;
esame del sengue per la microcitemia;
Il padre a sua volta dovrebbe sottoporsi alle seguenti analisi:
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esami del sangue e delle urine;
gruppo sanguigno e fattore Rh;
sierodiagnosi per la sifilide;
esame del sangue per la microcitemia ( o talassemia minor).
Entrambi dovrebbero poi sottoporsi ai test per la ricerca dei virus dell'epatite e dell'Aids.I controlli precauzionali sono
particolarmente indicati :
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quando l'età della madre supera i 35 anni, perché sussistono maggiori rischi di difetti cromosomici o di malattie
ereditarie del bambino;
quando vi é il sospetto che uno o entrambi i genitori siano portatori di malattie ereditarie;
quando tra i genitori esista uno stretto grado di parentela.
Inoltre é consigliabile prima del concepimento consultare il medico se la donna soffre di particolari malattie come
diabete, malattie polmonari, alterazioni della funzione renale, malformazioni o insufficienza cardiaca. Queste malattie
non impediscono lo svolgimento della gravidanza, ma richiedono una serie di precauzioni che il ginecologo indicherà.
LA DIAGNOSI PRENATALE (DP), cioè a concepimento avvenuto
A cosa serve la diagnosi prenatale?
Lo scopo della diagnosi prenatale (DP) è quello di offrire ai genitori e al medico le migliori informazioni possibili sui rischi
di dare alla luce un bambino affetto da un'anomalia congenita o da una malattia genetica.
Quali sono le diverse tecniche di DP?
Fondamentalmente, possiamo dividere le tecniche di DP in due tipi: quelle invasive e quelle non invasive.
- Si dice non invasiva una tecnica che permette di analizzare il feto "dall'esterno", senza rischi di alterazioni o danni
per la madre o per il nascituro. Le metodiche di DP non invasive attualmente piu' in uso sono l'ecografia, il tri-test ,
la valutazione della translucenza nucale ed in alcuni casi il bi-test.
-Si dice invasiva una tecnica di DP che comporta la penetrazione nella cavità uterina.
Le metodiche di DP invasive più utilizzate sono l'amniocentesi (prelievo di liquido amniotico), la villocentesi (prelievo
dei villi coriali), e la funicolocentesi (prelievo di sangue fetale). Non si tratta di tecniche di analisi, ma di procedure di
prelievo, che permettono di ottennere materiale di origine fetale: cellule, liquidi o tessuti biologici. Il campione verrà
poi analizzato in laboratorio utilizzando a seconda dei casi tecniche biochimiche, citogenetiche o molecolari.
LE TECNICHE DI DIAGNOSI NON INVASIVE:
L'ecografia
La traslucenza nucale
Il TRI-TEST
Il BI-TEST
Che cos'è l'ecografia?
L'esame ecografico si basa sulla capacità dei tessuti di riflettere particolari onde sonore chiamate ultrasuoni.Questo
permette di avere un immagine dell'interno dell'utero e del feto. L'ecografia fornisce molte informazioni sul decorso della
gravidanza e sullo stato del feto, come ad esempio:
- la localizzazione intra-uterina o extra-uterina della gravidanza
- l'eventuale presenza di gemelli
- l'epoca di gravidanza
-la crescita, la posizione e la vitalità del feto
-lo stato della placenta
-il sesso del feto
-la presenza di malformazioni fetali
-lo stato del liquido amniotico
-la presenza di alcune anomalie cromosomiche
Per la sua utilità e innocuità, l'esame ecografico è ormai praticato a scopo preventivo su tutte le gestanti e a diverse
epoche della gravidanza.
Che cos'è la traslucenza nucale?
UN esame di recente introduzione è l'ecografia per la valutazione della translucenza nucale, che evidenzia se nella parte
posteriore della nuca del feto vi è un accumulo di liquido. Questa condizione può infatti essere associata ad un
problema genetico.
Viene effettuata tra la decima e la quattordicesima settimana di gestazione, in caso di rischio elevato si può procedere
per tempo a ulteriori analisi (villocentesi o amniocentesi).
Che cos'è il TRI-TEST?
Il tri-test si effettua preferibilmente tra la 15a e la 17a settimana di gravidanza, consiste nel dosaggio di tre ormoni
circolanti nel sangue materno durante la gravidanza, tali sostanze prodotte dal feto e dalla placenta sono
l'alfafetoproteina (AFP), l'estriolo-non-coniugato (uE3) e la gonadotropina corionica (hCG).
L'epoca di gestazione va determinata con esattezza, infatti, la concentrazione degli ormoni varia durante la gravidanza.
La valutazione combinata di queste tre sostanze e di altri parametri (eta' materna, peso, fumo, etcc.) permette di
individuare le donne con un rischio aumentato di partorire un feto affetto da Sindrome di Down, difetti del tubo
neurale o da altre anomalie cromosomiche.
Rischio aumentato per Sindrome di Down
ATTENZIONE: il TRI-TEST può stabilire se esiste una probabilità' maggiore rispetto ad un valore di riferimento scelto
(cut-off), che il feto sia affetto, ma non significa che il feto sia sicuramente malato. Il valore del cut-off, puo'
cambiare da regione a regione.
La diagnosi puo' essere accertata solo attraverso l'indagine citogenetica fetale (amniocentesi).
In questo caso e' la coppia che deve decidere se sottoporsi o meno all'amniocentesi, non e' infatti obbligatorio eseguire
l'amniocentesi.
Rischio non aumentato per Sindrome di Down
ATTENZIONE: Un rischio di S. di Down inferiore al cut-off, non esclude completamente la possibilita' che il feto sia
affetto dalla Sindrome o da altre anomalie cromosomiche. Il tri-test e' in grado di individuare circa 2 feti su 3 affetti da
S. di Down e 3 feti su 4 affetti da trisomia 18.
Che cos'è il BI-TEST?
Il bi-test e' sostanzialmente sovrapponibile al tri-test, infatti si tratta anche in questo caso di una stima di rischio. In
molti centri e' svolto solo a livello sperimentale poiché si tratta di un esame di recente introduzione.
Viene preferibilmente effettuato fra la 10ma e la 12ma e la 12a settimana di gravidanza, in questo modo si ha a
disposizione più tempo in caso si rendessero necessari ulteriori accertamenti.
E' importante tenere presente che che sia il tri-test che il bi-test consentono esclusivamente una
valutazione probabilistica, cioè, non permettono di identificare o di escludere direttamente le anomalie
cromosomiche ma di selezionare pazienti a basso e ad alto rischio.
LE TECNICHE INVASIVE DI PRELIEVO
L'amniocentesi
Il prelievo dei villi coriali
La funicolocentesi
Che cos'è l'amniocentesi?
Con il termine amniocentesi si intende il prelievo di liquido amniotico che viene effettuato, per via transaddominale, con
un sottile ago sotto controllo ecografico. Tale liquido contiene in sospensione alcune cellule fetali ed alla fine degli anni
60 fu dimostrata la possibilità di coltivare, cioè di fare crescere in vitro, tali cellule che possono così essere studiate. Nel
liquido amniotico sono inoltre presenti alcune sostanze che possono essere dosate ed analizzate per particolari
indicazioni.
Indicazioni all'amniocentesi
L'indicazione principale all'amniocentesi è rappresentata dallo studio dei cromosomi fetali. Questi sono presenti nelle
cellule del nostro organismo nel numero di 46 o, per meglio dire, di 23 coppie di cromosomi omologhi che derivano in
parti uguali dal padre e dalla madre. I cromosomi possono presentare delle anomalie di numero o struttura, vi possono
essere quindi cromosomi in più o in meno, oppure con delle anomalie di struttura. Il caso più frequente e conosciuto è
la Sindrome di Down che è causato dalla presenza di 47 cromosomi con un 21 in eccesso, infatti viene anche definita
Trisomia 21. L'incidenza di anomalie dei cromosomi aumenta in parallelo con l'età materna, ma anche nelle donne
giovani si possono avere casi di anomalie. Ad esempio se la madre ha 20 anni le probabilità che nasca un bimbo Down
sono di 1 : 1.105, se ha 30 anni 1 : 723, se ne ha 40 1 : 92. Il rischio complessivo per anomalie dei cromosomi è invece
all'incirca il doppio. La diagnosi viene fatta attraverso la coltura e lo studio delle cellule fetali presenti nel liquido
amniotico. Si possono inoltre valutare sostanze presenti nel liquido che possono consentire la diagnosi di alcune
malattie come i difetti del tubo neurale, le anomalie del metabolismo, etc.. Tramite le più recenti tecniche di biologia
molecolare (PCR), può essere eseguita l'analisi diretta di frammenti di DNA per la diagnosi di svariate malattie genetiche
quali la talassemia, la fibrosi cistica, i deficit metabolici. Con la stessa metodica è possibile inoltre ricercare la presenza
di frammenti di DNA di agenti infettivi, segno di possibile infezione fetale nei casi di Toxoplasmosi, Virus Citomegalico,
Rosolia, etc...
Come si esegue
Il prelievo di liquido amniotico viene effettuato per via transaddominale. Viene eseguito preliminarmente un esame
ecografico per confermare l'epoca gestazionale, il numero dei feti, la vitalità e la morfologia di questi, la quantità di
liquido amniotico e la localizzazione placentare. Tutta la procedura viene eseguita sotto controllo ecografico per
diminuire i rischi di fallimento della procedura o di danni occasionali al feto che in questo modo sono rarissimi. Una volta
giunti in cavità si aspirano 15 cc di liquido amniotico che vengono inviati al laboratorio con le indicazioni del caso. Nelle
gravidanze gemellari, in presenza di due diversi sacchi amniotici, la procedura è sostanzialmente la stessa, ma
l'operatore esperto è generalmente in grado di eseguire entrambi i prelievi con un'unica inserzione attraversando le
membrane che dividono i gemelli. Ciò naturalmente riduce il rischio di aborto perchè si effettua una sola puntura
dell'utero. Il liquido amniotico è formato prevalentemente da urina fetale e viene, quindi, nuovamente reintegrato in
tempi rapidi. L'esame dura circa un minuto ed è praticamente indolore se eseguito da mani esperte.
Epoca di esecuzione
l'esame viene generalmente eseguito a partire dalla 15° settimana di gestazione. Si ritiene che questo sia il periodo
ideale, sia per la presenze di una quantità ottimale di liquido amniotico, che per il riscontro di minori fallimenti colturali
dovuti all'elevato numero di cellule fetali presenti nel liquido in quest'epoca. L'amniocentesi può comunque essere
eseguita sino al termine della gravidanza. Il miglioramento delle tecniche di prelievo e di laboratorio consente di
eseguire l'esame anche più precocemente, a partire dalla dodicesima settimana, ma ciò comporta un aumento del
rischio di aborto e di fallimento della coltura cellulare.
Rischi dell'amniocentesi
il rischio di aborto viene generalmente quantificato nello 0,5-0,7%, cioè un caso ogni 150-200 procedure. Il rischio è
legato soprattutto alla rottura delle membrane che può occorrere entro 2-3 giorni dall'esame. Tale rottura appare legata
principalmente ad una intrinseca fragilità delle membrane oppure ad infezioni latenti che si riaccendono con il trauma
del prelievo. Qualora il primo tentativo di prelievo non avesse successo è possibile introdurre nuovamente l'ago ma ciò
naturalmente aumenta i rischi. Altre possibili complicanze sono le infezioni (amniotiti), lo scolo intermittente di liquido
ed i danni fetali (eccezionali). Nonostante l'apparente semplicità dell'esame l'incidenza di aborto e complicanze è
strettamente legata alla capacità ed all'esperienza dell'operatore ed il rischio può tranquillamente essere ridotto od
aumentato in modo significativo. Nella nostra casistica l'esperienza degli operatori ha consentito di ridurre il rischio di
aborto al di sotto dello 0,5% e di azzerare quasi le complicanze. Noi consigliamo di assumere, dal giorno precedente
l'esame, un blando tocolitico per ridurre l'eventuale insorgenza di contrazioni uterine, e di rimanere a riposo a casa per
2-3 giorni. E' sconsigliabile praticare l'esame in presenza di febbre della madre ed in alcuni particolari casi di minaccia di
aborto. Nel caso di madre Rh negativa è opportuno eseguire dopo l'amniocentesi l'immunoprofilassi anti-D per prevenire
la possibile formazione di anticorpi anti Rh.
Esito dell'esame
Lo studio della mappa cromosomica fetale richiede circa 12-15 giorni, la maggior parte dei quali serve per la coltura
cellulare. E' possibile talora che le cellule messe in coltura non crescano adeguatamente, si parla in questo caso di
fallimento della coltura. Questa evenienza, estremamente rara e quantizzabile all'incirca nello 0,5 % dei casi, richiede un
nuovo prelievo di liquido per allestire altre colture. Il nostro Centro offre però, senza costi aggiuntivi, la possibilità di
avere anche un esito preliminare nell'arco di 3 giorni. Tale esito si basa su una tecnica diversa, FISH e QF - PCR, che
prevede l'impiego di sonde a DNA specifiche per i diversi cromosomi ed ha una attendibilità del 90-95 %. La sicurezza
diagnostica dell'esame è molto elevata e gli errori sono assolutamente eccezionali se il genetista ha un'esperienza
adeguata. Nel caso in cui invece si ricerchino agenti infettivi, malattie genetiche o metaboliche, il tempo necessario per
la diagnosi è compreso fra i 10 e 15 giorni. L'analisi del liquido amniotico può dare importanti indicazioni sulla presenza
di malattie genetiche. Una proteina del liquido amniotico che viene frequentemente misurata è l'alfa-feto-proteina
(AFP), prodotta dal feto.
Quando il valore di AFP è elevato, può indicare la possibilità di malformazioni fetali, come difetti del tubo neurale (spina
bifida, anencefalia o meningocele), difetti della parete addominale e altri.
L'amniocentesi non è un procedimento doloroso (più o meno come una normale puntura), è veloce e si pratica senza
anestesia.
Che cos'è il prelievo dei villi coriali?
E' una procedura che consiste nel prelievo di un minuscolo frammento di tessuto dalla placenta (o meglio dal corion, la
parte di placenta che "appartiene" al feto).
Il prelievo avviene per via transcervicale (cioè attraverso la cervice uterina) o per via transaddominale (come
l'amniocentesi), a secondo della posizione della placenta. Le cellule fetali ottenute con il prelievo vengono poi utilizzate
per le indagini citogenetiche e/o molecolari.
Quali sono i pro e i contro del prelievo dei villi coriali rispetto all'amniocentesi?
Vantaggi: Rispetto all'amniocentesi, il prelievo dei villi coriali offe il vantaggio di poter essere effettuato più
precocemente (intorno alla 10a - 12a settimana di gravidanza).
Svantaggi: il prelievo dei villi coriali presenta un rischio più elevato di aborto: circa il 2 per cento. Inoltre, dato che non
viene prelevato liquido amniotico, non è possibile effettuare indagini biochimiche sul liquido.
Quando si preferisce il prelievo dei villi coriali rispetto all'amniocentesi?
Generalmente, il prelievo dei villi coriali si utilizza quando esiste un rischio elevato di malattie genetiche. Questo perchè,
pur essendo più rischioso, il prelievo dei villi coriali permette una diagnosi più precoce.
Che cos'é la funicolocentesi?
Consiste nel prelievo di sangue fetale dal cordone ombelicale. Si pratica per la diagnosi di alcune malattie ereditarie del
sangue., o per verificare lo stato di salute del feto nel caso in cui la mamma abbia contratto alcune gravi malattie
infettive durante la gravidanza.
LE TECNICHE DI ANALISI:
1.
citogenetiche
2.
indagine molecolare
Che cosa sono le tecniche citogenetiche?
Si tratta di indagini diagnostiche che permettono di stabilire il numero e le caratteristiche dei cromosomi di un individuo.
Per la diagnosi prenatale si analizzano i cromosomi delle cellule fetali prelevate dal liquido amniotico o dai villi coriali. I
cromosomi possono essere analizzati al microscopio dopo.avere subito particolari trattamenti che li rendono visibili.
A cosa servono gli esami citogenetici?
L'analisi citogenetica consente l'individuazione di aberrazioni cromosomiche, cioè anomalie nel numero e nella struttura
dei cromosomi. Ad esempio, indica con sicurezza se il feto è affetto da Sindrome di Down (in cui è presente un
cromosoma 21 in più).
Che cosa sono le tecniche di indagine molecolare?
Si tratta di metodiche che studiando direttamente il DNA. permettono di, diagnosticare le alterazioni genetiche
conosciute,altrimenti invisibili all'esame citogenetico. La maggior parte delle alterazioni, infatti, è talmente piccola che
non provoca alcuna modificazione visibile nella struttura dei cromosomi.
Esistono oggi tecniche di biologia molecolare talmente sensibili da permettere l'analisi anche di campioni piccolissimi.
La diagnosi molecolare di una malattia è possibile solo se si conoscono le alterazioni genetiche che la causano: si può
così analizzare il DNA alla ricerca di queste alterazioni. A volte per la diagnosi è necessario analizzare anche altri
componenti della famiglia, soprattutto se affetti dalla malattia.
Lo Screening del Primo Trimestre
LO SCREENING BIOCHIMICO : Ulteriori ricerche hanno consentito di individuare degli indicatori di rischio (markers) di
cromosomopatie anche nel primo trimestre. Come per lo screening del secondo trimestre anche in questo caso vengono
dosate delle sostanze presenti nel sangue materno dalla nona alla quattordicesima settimana. Tali sostanze sono la
frazione libera Beta dell'HCG (Free-Beta HCG) e la PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma-Protein A). La
concentrazione di tali sostanze nel sangue materno subisce delle variazioni nella maggior parte dei casi di anomalie dei
cromosomi e ciò, prendendo in esame anche l'età materna, consente di effettuare il calcolo del rischio individuale.
Grazie a tale esame siamo in condizione di individuare il 65% degli anomali sin dal terzo mese di gravidanza con un 5%
di falsi positivi.
Tale dato è quindi sovrapponibile a quello ottenuto nel secondo trimestre, ma appare evidente il vantaggio di anticipare
di almeno un mese la valutazione del rischio.
Lo Screening del Secondo Trimestre
Nel sangue della gravida sono presenti alcune sostanze che derivano dalla placenta o dal feto. Alcune di queste
sostanze sono presenti in quantità alterate qualora il feto sia affetto da una anomalia dei cromosomi come la S. di Down
o la Trisomia 18. Per potere quindi effettuare il calcolo delle probabilità che il feto possa essere affetto da una di tali
anomalie bisogna dosare queste sostanze nel sangue materno.
E' inoltre necessaria una accurata ecografia per
accertare l'epoca gestazionale, dato che la concentrazione di tali sostanze varia con il progredire della gravidanza. Le
sostanze che si sono rivelate utili sono l'alfa-feto proteina, prodotta dal feto ed utile anche per la ricerca dei difetti di
chiusura del tubo neurale, l'HCG intera e l'Estriolo non coniugato. In questo caso il test si definisce Tri-Test, qualora
invece si utilizzino soltanto l'alfa-feto proteina e la frazione libera Beta dell'HCG il test si chiama Duo-Test. L'esame viene
eseguito dalla quattordicesima settimana in avanti ed è in grado di individuare il 60% degli anomali (Tri-Test), o il 70%
nel caso del Duo-Test, con un 5% di falsi positivi, cioè di casi da considerare a rischio elevato in cui invece il feto è sano.
La validità dell'esame è fortemente legata all'esecuzione del test biochimico e dovrebbe rispondere a precisi requisiti di
qualità che purtroppo non sempre vengono rispettati.
I LIMITI DELLA DIAGNOSI PRENATALE
Quali sono i limiti della DP?
Deve essere chiaro che la DP non può stabilire in assoluto se il nascituro sarà sano, ma può, in alcuni casi,
indicare se sia o meno portatore di una determinata alterazione genetica.
Anche se per moltissime malattie la DP offre un responso certo, per altre, purtroppo, non fornisce una indicazione sicura
al 100 per cento, ma la risposta può essere è espressa sotto forma di probabilità percentuale; non si tratta di un limite
specifico della DP, ma dipende dal grado di accuratezza delle tecniche oggi a disposizione, per l'analisi genetica.
Spesso la stessa anomalia genetica può avere effetti molto diversi da un individuo all'altro. Alcune malattie possono
presentarsi in forma più o meno grave, oppure avere un'età di esordio variabile.
In questi casi la DP è in grado di identificare l'anomalia genetica ma non può predire se il nascituro svilupperà la
malattia in forma lieve o grave, né prevedere l'età di esordio.
E' quindi dovere dello specialista e del consulente genetico informare i genitori sull'accuratezza della diagnosi nel caso
specifico.
Che cosa possono fare i genitori dopo una DP positiva per una malattia genetica?
Se la DP indica che il nascituro è affetto da un'anomalia genetica grave, per la quale non esiste attualmente una cura, i
genitori si trovano di fronte ad una scelta difficile.
Spesso l'unica possibilita' che si offre ad una coppia e' l'interruzione di gravidanza come alternativa alla nascita di un
figlio malato.
Per questo è importante che prima di prendere qualunque decisione i genitori cerchino e ricevano le informazioni più
complete riguardo alla malattia, alla sua gravità e alle eventuali possibilità di cura.
Chi può dire ai genitori che cosa devono fare?
Anche quando l'unica alternativa ad avere un figlio gravemente malato consiste nell'interruzione di gravidanza, nessuno
- tanto meno il medico - può decidere per i genitori. Il medico ha invece il dovere di informare correttamente e nel
modo più completo la coppia e indicare tutte le opzioni possibili, in modo che possano scegliere in modo consapevole.
Quali benefici può offrire La DP al nascituro?
Le tecniche di tipo invasivo comportano una percentuale - anche se piccola - di rischio abortivo. In alcuni casi questo
rischio è trascurabile rispetto agli enormi benefici che una DP offre per al nascituro. Ad esempio:
- Alcune malattie genetiche sono curabili se diagnosticate precocemente.
Già da oggi, e si spera sempre di più in futuro, per alcune gravi malattie genetiche è importante una diagnosi precoce,
che permetta di instaurare tempestivamente una terapia.
Un esempio è offerto dalla SCID, una grave immunodeficienza che si può curare con il trapianto in utero.
- Per alcune malattie, una DP permette in ogni caso di pianificare una serie di interventi importanti, prima e dopo la
nascita.