A N C E
“Pagine di” ASCOSCANNER - n°1 del 14/03/2013
P A G I N E D I
A S C O sc a nn e r
G . U .C A N C E R
2
0
1
3
G . U .C A N C E R
Coordinamento scientifico
a cura di
Orazio Caffo
Giuseppe Fornarini
Roberto Iacovelli
2
0
1
3
47
Genitourinary
Cancers
Symposium
ASCO
47
lavori congressuali
ROSTAT
Iniziativa realizzata
con il contributo educazionale di
14/16 febbraio 2013 ORLANDO FLORIDA
2
0
1
3
Genitourinary
Cancers
Symposium
ASCO
G . U .C A N C E R
3-4
ABSTRACT 3 - High-risk prostate cancer treated with pelvic radiotherapy
and 36 versus 18 months of androgen blockade: Results of a phase III
randomized study.
Abdenour Nabid et al.
G . U .C A N C E R
Abstract
5
Abstract
6
Abstract
LBA8
Abstract
11-19
ABSTRACT 4 - Phase III results of adjuvant radiotherapy (RT) versus
wait-and-see (WS) in patients with pT3 prostate cancer following radical
prostatectomy (RP)(ARO 96-02/AUO AP 09/95): Ten years follow-up.
Thomas Wiegel et al.
Updated interim analysis (IA) of COU-AA-302, a randomized phase
III study of abiraterone acetate (AA) in patients (pts) with metastatic
castration-resistant prostate cancer (mCRPC) without prior chemotherapy.
Dana E. Rathkopf et al.
Impact of on-study corticosteroid use on efficacy and safety in the phase
III AFFIRM study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor inhibitor.
Howard I. Scher et al.
Overall survival (OS) and safety of dasatinib/docetaxel versus docetaxel
in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC):
Results from the randomized phase III READY trial.
John C. Araujo et al.
ABSTRACT 11 - Updated analysis of radium-223 dichloride (Ra-223)
impact on skeletal-related events (SRE) in patients with castration-resistant
prostate cancer (CRPC) and bone metastases from the phase III
randomized trial (ALSYMPCA).
Nicholas J. Vogelzang et al.
ABSTRACT 19 - Pain analysis from the phase III randomized ALSYMPCA
study with radium-223 dichloride (Ra-223) in patients with
castration-resistant prostate cancer (CRPC) with bone metastases.
Sten Nilsson et al.
Abstract
2
14
Exploratory analysis of the visceral disease (VD) patient subset
in COU-AA-301, a phase III study of abiraterone acetate (AA)
in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
Oscar B. Goodman et al.
Coordinamento scientifico a cura di Orazio Caffo, Giuseppe Fornarini,
Roberto Iacovelli.
G . U . C A N C ER
Abstract
2
0
1
3
Genitourinary
Cancers
Symposium
ASCO
G . U .C A N C E R
16-17
20-63
ABSTRACT 16 - Outcomes in elderly patients with metastatic
castration-resistant prostate cancer (mCRPC) treated with the androgen
receptor inhibitor enzalutamide: Results from the phase III AFFIRM trial.
Cora N. Sternberg et al.
G . U .C A N C E R
ABSTRACT 17 - Effect of enzalutamide on health-related quality of life
(HRQoL) in men with metastatic castration-resistant prostate cancer
(mCRPC) following docetaxel-based therapy: Results from the AFFIRM
study.
Kurt Miller et al.
ABSTRACT 20 - Mark T. Fleming et al. • ABSTRACT 63 - Mark T. Fleming et al.
Abstract
24
Abstract
44
Abstract
79
Abstract
91
Abstract
122
Abstract
137
A model for predicting overall survival in men with metastatic
castrate-resistant prostate cancer (CRPC) for whom first-line
chemotherapy failed.
Susan Halabi et al.
The initial biopsy Gleason Score as a predictive marker for docetaxel survival
benefit in patients with prostate cancer: Data from the TAX 327 study.
Robert van Soest et al.
Sequencing of cabazitaxel and abiraterone acetate following docetaxel
in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
Ian D. Schnadig et al.
Cabazitaxel for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC):
Final quality-of life (QOL) results with safety data from the United
Kingdom (UK) Early Access Programme (EAP) (NCT01254279).
Amit Bahl et al.
3
Retrospective registry evaluating the PSA flare phenomenon
with cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
Antoine Angelergues et al.
Efficacy of cabazitaxel and its relationship with predictors of poor
response to second hormonal therapies (2d HT) in metastatic
castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
Stephane Oudard et al.
Coordinamento scientifico a cura di Orazio Caffo, Giuseppe Fornarini,
Roberto Iacovelli.
. U . C A N C ER
Abstract
2
0
1
3
Genitourinary
Cancers
Symposium
ASCO
G . U .C A N C E R
Abstract
189
224
Which data for cabazitaxel (Cbz) from the real world?
The safety experience from the Italian centres participating
in the Expanded Access Programme (EAP).
ABSTRACT 189 - Bracarda S. et al.
ABSTRACT 224 - Claire L. S. Kelly et al.
G.U
.C A N C E R
Abstract 206Efficacy and toxicity of q2 weeks versus weekly versus q3 weeks docetaxel
in metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC).
Akshiv Malhotra et al.
Abstract
345
Abstract
346
Abstract
347
The BEST trial (E2804): A randomized phase II study of VEGF, RAF kinase, and
Quality of life (QoL) among patients with renal cell carcinoma (RCC)
treated with pazopanib versus sunitinib in the COMPARZ study.
David Cella et al.
Incidence and risk of treatment-related mortality in patients with renal
Abstract
LBA348
Abstract
LBA349
Axitinib versus sorafenib as first‑line therapy in patients with metastatic
Abstract
renal cell carcinoma (mRCC).
Thomas E. Hutson et al.
Axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal cell
350
355
carcinoma (mRCC): Unblinded results from a randomized phase II study.
Brian I. Rini et al.
ABSTRACT 350 - Overall survival results from a phase III study
cell cancer (RCC) and non-RCC treated with mammalian target of
rapamycin (mTOR) inhibitors.
Toni K. Choueiri et al.
of tivozanib hydrochloride versus sorafenib in patients with renal cell
carcinoma.
Robert John Motzer et al.
ABSTRACT 355 - Treatment benefit of tivozanib hydrochloride versus
sorafenib on health-related quality of life (HRQoL) among patients (pts)
with advanced/metastatic renal cell carcinoma (mRCC): TIVO-1 study
results.
David Cella et al.
4
Coordinamento scientifico a cura di Orazio Caffo, Giuseppe Fornarini,
Roberto Iacovelli.
. U . C A N C ER
mTOR combination targeted therapy (CTT) with bevacizumab (bev), sorafenib
(sor), and temsirolimus (tem) in advanced renal cell carcinoma (RCC).
David F. McDermott et al.
2
0
1
3
Genitourinary
Cancers
Symposium
ASCO
G . U .C A N C E R
Abstract
249
Randomized phase III trial of neoadjuvant chemotherapy (NAC)
with methotrexate, doxorubicin, vinblastine, and cisplatin (MVAC)
followed by radical cystectomy (RC) compared with RC alone for invasive
bladder cancer (BC): Japan Clinical Oncology Group Study, JCOG0209.
Hiroshi Kitamura et al.
G.U
.C A N C E R
Abstract 250Randomized phase III study of adjuvant versus progression-triggered
5
Coordinamento scientifico a cura di Orazio Caffo, Giuseppe Fornarini,
Roberto Iacovelli.
. U . C A N C ER
treatment with gemcitabine (G) after radical cystectomy (RC) for locally
advanced bladder cancer (LABC) in patients not suitable for
cisplatin-based chemotherapy (CBC) (AUO-trial AB22/00).
Jan Lehmann et al.
Abstract3-4
COMMENTO
ABSTRACT 3 - High-risk prostate cancer treated with pelvic radiotherapy
and 36 versus 18 months of androgen blockade: Results of a phase III
randomized study.
Commento a cura di Orazio Caffo
ABSTRACT 4 - Phase III results of adjuvant radiotherapy (RT) versus
wait-and-see (WS) in patients with pT3 prostate cancer following
radical prostatectomy (RP)(ARO 96-02/AUO AP 09/95): Ten years
follow-up.
Abdenour Nabid et al.
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gu13a003
www.oncoscanner.it/gu13a004
Thomas Wiegel et al.
ABSTRACT 4
Si tratta di uno studio clinico di fase III che ha coinvolto 307
pazienti sottoposti a prostatectomia radicale con successivo
azzeramento del PSA, randomizzati a ricevere radioterapia
esterna 3D per una dose di 60 Gy, in maniera immediata
(terapia adiuvante) oppure nel momento in cui il PSA diventava
dosabile (terapia di salvataggio). L’endpoint primario dello
studio era la sopravvivenza libera da recidiva biochimica.
Lo studio ha dimostrato un netto vantaggio in favore del
trattamento immediato, con una sopravvivenza libera da
recidiva biochimica a 10 anni del 61% rispetto al 40% del
braccio sottoposto a radioterapia di salvataggio.
Figura 2 - PFS biochimica (ITT2)
(endpoint primario)
1,0
0,8
61%
0,6
40%
0,4
Controllo: n=159; 100 eventi; mediana=59,3 mesi
Radioterapia: n=148; 61 eventi
0,2
0,0
Test log-rank: p=0,000022
0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180
Tempo (mesi)
Figura 1 - Overall survival
Overall survival %
1,0
0,8
92,1 (89,1 - 95,1)
86,8 (83,0 - 90,6)
p=0,052
0,6
0,4
0,2
36 mesi
18 mesi
0,0
0
Pazienti a rischio
36 m 310 18 m 320 6
63,6 (55,7 - 71,5)
63,2 (54,7 - 71,7)
p=0,429
20 40
60
80
Tempo (mesi)
301
306
283
290
243
212
152
143
100
120
Il trattamento immediato si è dimostrato particolarmente
vantaggioso per i pazienti con margini positivi, con
Gleason Score >6 e PSA >10 ng/ml. In ogni caso il
vantaggio in termini di PFS biochimica non si è tradotto
in un vantaggio in termini di sopravvivenza globale.
140
94
41
3
83
32
3
HR=1,15 (0,83 - 1,59), p=0,398
PROSTATE
C A N C E R
. U . C A N C ER
Metodi/risultati
ABSTRACT 3
Si tratta di uno studio clinico di fase III, di superiorità,
che ha coinvolto 630 pazienti definiti ad alto rischio
(T3-T4, PSA >20, Gleason Score >7) randomizzati a
ricevere un blocco androgenico totale per 18 mesi (braccio
sperimentale) o per 36 mesi (braccio standard). L’endpoint
primario dello studio era la sopravvivenza globale.
Lo studio ha dimostrato una sostanziale sovrapponibilità
dei due trattamenti, che hanno determinato una
sopravvivenza a 10 anni del 63,2% nel braccio
sperimentale e del 63,6% nel braccio standard.
La conclusione degli Autori è che il trattamento ormonale
associato a radioterapia esterna per pazienti ad alto
rischio può essere ridotta a 18 mesi.
Tasso di PFS
Scenario
La radioterapia esterna rappresenta una delle opzioni
terapeutiche per il trattamento loco regionale del tumore
della prostata localizzato. Essa può essere utilizzata
come terapia esclusiva oppure come trattamento
complementare alla chirurgia. Nel primo caso uno studio
del 1997 ha dimostrato che associare alla radioterapia
esterna la terapia ormonale per 36 mesi migliora la
sopravvivenza nei pazienti ad alto rischio, facendo
diventare tale combinazione uno standard terapeutico per
questo setting di pazienti.(1) Nel secondo caso, in presenza
di fattori di rischio (linfonodi positivi, margini positivi, ecc)
rimane ancora controversa l’indicazione a un trattamento
radiante immediato (“adiuvante”) oppure al momento
della recidiva biochimica (“di salvataggio”).(2,3)
Commento a cura di Orazio Caffo
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Entrambi questi studi si inseriscono in un ampio dibattito
sulla durata del trattamento ormonale associato a
radioterapia esterna per i pazienti ad alto rischio e sul timing
del trattamento radiante post-prostatectomia.
Per quanto concerne il trial sulla terapia ormonale, una
importante criticità riguarda il disegno dello studio, che
doveva essere impostato per dimostrare non la superiorità
bensì la non inferiorità del trattamento ormonale per 18
mesi rispetto allo standard. Questa criticità non è di poco
conto, in quanto si riflette direttamente sulla numerosità
del campione necessario per raggiungere un tale obiettivo
e sull’interpretazione dei risultati. Si può infatti affermare
che il trattamento standard non è superiore a quello
ridotto, ma allo stesso tempo non è possibile asserire
che quest’ultimo non sia non inferiore al trattamento più
prolungato. Lasciando da parte la problematica puramente
metodologica (che tuttavia, come abbiamo visto, ha delle
implicazioni in termini di interpretabilità dei risultati non
indifferenti), è necessario valutare la trasferibilità dello studio
nella pratica clinica confrontandolo con i dati già disponibili.
Sappiamo che 36 mesi di trattamento ormonale comportano
un vantaggio rispetto all’assenza di trattamento(1) e che 6
mesi di terapia ormonale sono insufficienti per migliorare la
sopravvivenza(4): alla luce di questi risultati potrebbe essere
ragionevole pensare che 18 mesi di terapia possano essere
sufficienti nei pazienti ad alto rischio?
L’abstract 4 rappresenta il terzo studio randomizzato di fase
III che cerca di chiarire se la radioterapia postoperatoria
debba essere effettuata immediatamente oppure possa
essere dilazionata nel tempo. Pur tenendo conto di un
dimensionamento campionario assolutamente diverso
(oltre 1.000 pazienti nello studio EORTC(2), 300-400 negli
altri due), questi studi hanno prodotto un hazard ratio
abbastanza sovrapponibile (con una riduzione del rischio di
recidiva biochimica variabile dal 49 al 57% per il trattamento
immediato) che ha, però, portato a risultati diversi in
termini di sopravvivenza complessiva, con un vantaggio del
trattamento immediato solo nello studio SWOG.(1) I motivi
di ciò vanno ricercati probabilmente nel diverso outcome
del braccio di controllo, quello della vigile attesa, che nello
studio SWOG presentava una sopravvivenza globale a 10
anni del 66% e nello studio EORTC di quasi l’81%, mentre
il trattamento adiuvante portava a risultati uguali nei due
7
PROSTATE
C A N C E R
studi (74 e 77% rispettivamente). Questi diversi outcome
sono legati al differente follow-up seguito nei due studi per
i pazienti del braccio di controllo: nell’EORTC la frequenza
delle visite era maggiore per 4 anni e accompagnata da
esami strumentali previsti, nello studio SWOG il periodo
di maggior frequenza delle visite era limitato a due anni
e gli esami strumentali erano effettuati solo su indicazione
del clinico. Questo diverso approccio ha fatto sì che nello
studio SWOG una quota di pazienti ricevesse il trattamento
radiante troppo tardi, in presenza cioè di un quadro
sintomatico, questo si è tradotto in un peggioramento
della sopravvivenza del braccio di controllo e, quindi,
in un vantaggio significativo in favore del braccio con
trattamento immediato. In conclusione, probabilmente,
una “vera” radioterapia dilazionata (non al momento
di una recidiva sintomatica) ha la stessa efficacia della
radioterapia adiuvante, che potrebbe essere riservata a
pazienti ad alto rischio. L’analisi di questi due studi pone
l’accento sulla trasferibilità e interpretabilità di diversi trial
clinici che, pur essendo effettuati su un setting di pazienti
simile o uguale, producono risultati discordanti in relazione
alle differenze metodologiche adottate.
PROSTATE
C A N C E R
PROSTATE
C A N C E R
Bibliografia
1. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al.: Improved survival
in patients with locally advanced prostate cancer treated
with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 337:
295-300, 1997.
2. Bolla M, Van PH, Collette L, et al.: Postoperative
radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised
controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 366: 572578, 2005.
3. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, et al.: Adjuvant
radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer
significantly reduces risk of metastases and improves
survival: long-term followup of a randomized clinical
trial. J Urol 181: 956-962, 2009.
4. Bolla M, De Reijke TM, Van TG, et al.: Duration of
androgen suppression in the treatment of prostate
cancer. N Engl J Med 360: 2516-2527, 2009.
. U . C A N C ER
Abstract3-4
COMMENTO
Abstract5
COMMENTO
Commento a cura di Roberto Iacovelli
link agli abstract
Updated interim analysis (IA) of COU-AA-302, a randomized
phase III study of abiraterone acetate (AA) in patients (pts) with
metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) without prior
chemotherapy.
Dana E. Rathkopf et al.
www.oncoscanner.it/gu13a005
8
da CRPC metastatico asintomatici o moderatamente
sintomatici, vs placebo. Tale studio potrebbe modificare
la pratica clinica riempiendo un vuoto terapeutico e
rispondendo all’esigenza clinica di offrire una possibilità
terapeutica efficace a questi pazienti.
Metodi/risultati
Si tratta di uno studio randomizzato in doppio cieco di
fase III che randomizzava con rapporto 1:1 un totale
di 1.088 pazienti a ricevere AA alla dose di 1.000 mg
al giorno o placebo. Il trattamento veniva proseguito
fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
Lo studio è stato disegnato per valutare due obiettivi
primari: il tempo alla progressione radiologica (rPFS) e la
sopravvivenza globale (OS). In particolare, la rPFS veniva
valutata se si presentava almeno una delle seguenti
condizioni: progressione della malattia secondo i criteri
RECIST, o secondo i criteri PCWG2 o decesso del paziente.
Alla data della terza interim analysis (425 eventi) si
evidenziava un vantaggio statisticamente significativo
in favore di AA per la PFS radiologica mentre è stato
mantenuto un trend positivo nella sopravvivenza globale
(livello di significatività predefinito O’Brien Fleming=
0,0035). In particolare, la rPFS era di 16,5 mesi per
AA rispetto a 8,3 mesi per il placebo (p<0,0001) e
la sopravvivenza di 35,3 mesi per AA rispetto ai 30,1
per il placebo (p=0,0151). La riduzione del rischio di
progressione era del 47% (HR=0,53; IC 95%: 0,45-0,62)
mentre la riduzione del rischio di decesso era del 21%
(HR=0,79; IC 95%: 0,66-0,95). Gli endpoint secondari
erano in favore del braccio di trattamento con AA e in
particolare si evidenziavano: un aumento del tempo
all’utilizzo di oppiacei (NR vs 23,7 mesi; p<0,001), del
tempo alla chemioterapia (26,5 vs 16,8 mesi; p<0,001),
del tempo al deterioramento del Performance Status
PROSTATE
C A N C E R
. U . C A N C ER
Scenario
Abiraterone acetato (AA) è un inibitore dell’enzima CYP17
coinvolto nel processo di sintesi degli androgeni a partire
dal colesterolo. In particolare, tale farmaco inibisce la
produzione di androgeni sia a livello surrenalico sia a
livello del tessuto tumorale; tali siti di produzione degli
androgeni giocano un ruolo chiave nel paziente affetto
da carcinoma prostatico resistente alla castrazione
(CRPC), favorendo la progressione tumorale. Nello studio
COU-AA-301 AA ha dimostrato di essere efficace, in
termini di aumento della sopravvivenza, nei pazienti con
CRPC precedentemente trattati con docetaxel rispetto a
placebo, mentre i dati di efficacia nei pazienti naïve alla
chemioterapia (studio COU-AA-302) sono stati presentati
in forma preliminare all’ASCO 2012.
Le attuali Linee Guida indicano l’utilizzo di docetaxel
per il paziente con tumore metastatico resistente alla
castrazione, mentre non esiste uno standard per il timing
di trattamento
nei pazienti con CRPC asintomatici. Nella pratica clinica
questi pazienti vengono spesso trattati con ulteriori linee
ormonali ma nessuna di queste è stata mai testata in uno
studio prospettico.
AA nello studio COU-AA-302 potrebbe rappresentare
un’alternativa terapeutica efficace per i pazienti
asintomatici e moderatamente sintomatici non eleggibili
a trattamento con docetaxel. I risultati del trial sono stati
presentati per la prima volta all’ASCO 2012, hanno
mostrato un vantaggio in favore di AA consentendo così
l’interruzione dello studio e la possibilità per i pazienti
arruolati nel braccio placebo di ricevere il farmaco attivo.
Tuttavia i dati non erano abbastanza maturi per riportare
le sopravvivenze mediane relative alla PFS radiologica e
alla OS nel braccio di trattamento con AA.
L’aggiornamento presentato all’ASCO GU 2013 riporta
i risultati della terza interim analysis, confermando il
vantaggio del trattamento con AA nei pazienti affetti
Abstract5
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Roberto Iacovelli
(12,3 vs 10,9 mesi; p=0,005) e del tempo alla
progressione biochimica (11,1 vs 5,6 mesi; p<0,001).
Dal punto di vista della safety l’incidenza di tutti gli eventi
avversi di grado 3 e 4 era a sfavore di AA; in particolar
modo l’ipertensione arteriosa (4,2 vs 3,1%), l’ipokalemia
(2,6 vs 1,9%) e l’aumento delle transaminasi (ALT: 5,5 vs
0,7%; AST: 3,1 vs 0,9%).
Figura 1 - Overall Survival
Abiraterone (mediana, mesi): 35,3
Prednisone (mediana, mesi): 30,1
HR (IC 95%): 0,79 (0,66-0,95)
p*: 0,0151
PROSTATE
C A N C E R
Sopravvivenza (%)
80
60
40
20
0
Abiraterone
Prednisone
0
3
Abiraterone 546 538
Prednisone 542 534
6
9
12
15
18
Mesi
21
24
27
30
33 36
524 503
508 492
482
465
452 421
437 400
393
361
333 175
283 153
68
67
15
9
0
0
Dati IA3. *Livello di significatività predefinito dal limite di O’Brien Fleming=0,0035
Figura 2 - PFS radiologica centralizzata
vs locale1
CEN 2010 - INV 2010
Pazienti liberi da progressione (%)
100
80
60
40
Abiraterone cen
Prednisone cen
Abiraterone INV
Prednisone INV
20
0
0
3
6
9
12
15
18
Tempo alla progressione di malattia o decesso (mesi)
CEN: revisione centralizzata; INV: revisione degli sperimentatori
1. R
yan CJ et al. European Society for Medical Oncology Annual
Congress 2012. Abstract 8940.
9
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
100
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Sebbene i dati di questo studio potrebbero colmare un
vuoto terapeutico, la loro applicabilità alla realtà italiana
non è immediata. L’AA è già stato registrato dalle Agenzie
regolatorie, FDA ed EMA, per entrambe le indicazioni
per le quali è stato studiato (pazienti chemo-naïve e
post-docetaxel), ma non in Italia, per cui non è prescrivibile
nell’immediato.
L’analisi dei risultati di questo studio sono interessanti se
confrontati con quelli del trial post-docetaxel, in quanto
mostrano come il vantaggio in termini di PFS rispetto al
braccio di controllo con placebo sia di 8 mesi nello studio
COU-AA-302 e di 2 mesi nello studio COU-AA-301,
mentre il vantaggio in termini di OS era per entrambi di 5
mesi, indipendentemente dall’utilizzo di docetaxel. Questi
dati avvalorano l’ipotesi che il maggior vantaggio del
trattamento con AA possa essere ottenuto posizionandolo
prima di docetaxel.
Abstract6
COMMENTO
Commento a cura di Orazio Caffo
link agli abstract
Impact of on-study corticosteroid use on efficacy and safety
in the phase III AFFIRM study of enzalutamide (ENZA), an androgen
receptor inhibitor.
Howard I. Scher et al.
www.oncoscanner.it/gu13a006
Metodi/risultati
I pazienti arruolati nel trial registrativo di enzalutamide, lo
studio AFFIRM, erano solo asintomatici o moderatamente
sintomatici e sono stati analizzati a seconda che avessero
ricevuto o meno la terapia con corticosteroidi durante lo
studio, anche se non obbligatoria. Su queste basi si è
valutato l’impatto di tale trattamento sugli outcome clinici.
Si è osservato che i pazienti trattati con corticosteroidi (559
soggetti) andavano incontro a un peggioramento rispetto
ai non trattati (640 soggetti): le differenze riscontrate
sono messe in evidenza nelle figure successive.
Figura 1 - Overall Survival
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ENZA no CS ENZA CS PBO no CS PBO CS ENZA CS: 12,8 mesi
IC 95%: 11,4-14,6
ENZA no CS: NR
IC 95%: NR-NR
PBO CS: 9,6 mesi
IC 95%: 8,0-10,6
PBO no CS: 18,8 mesi
IC 95%: 15,5-NR
0
3
6
9
419
381
221
178
441
364
213
163
394
307
187
130
369
258
168
95
12
15
Tempo, mesi
249
151
108
59
132
79
54
27
18
21
24
48
24
23
10
5
2
3
0
0
0
0
0
ENZA vs PBO
Riduzione nel rischio
di progressione del PSA
HR (IC 95%)
p
No CS
0,504 (0,376-0,675)
<0,0001
49,6%
CS
0,685 (0,546-0,859)
0,001
31,5%
CS=corticosteroidi; ENZA=enzalutamide; HR=hazard ratio; PBO=placebo;
NR=non ancora raggiunto
10
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
Overall Survival, %
Scenario
Il trattamento con corticosteroidi ha rappresentato per
decenni una delle opzioni terapeutiche nel carcinoma
della prostata in fase di ormono-sensibilità. Inoltre, grazie
al suo effetto sintomatico sul dolore osseo, esso è entrato
a far parte anche del trattamento della malattia resistente
alla castrazione: lo studio che è stato di riferimento per
molti anni ha confrontato la combinazione di mitoxantrone
e corticosteroidi con la sola terapia steroidea.(1)
Per questo motivo la stessa combinazione mitoxantrone e
corticosteroidi è stata utilizzata come braccio di controllo
per la registrazione sia di docetaxel nel trattamento di
prima linea,(2,3) sia di cabazitaxel nel trattamento di
seconda linea.(4) La terapia con corticosteroidi è inoltre un
supporto indispensabile per il trattamento con abiraterone
per via della possibilità di controllare gli effetti metabolici
del farmaco. Enzalutamide, non avendo bisogno di una
terapia di supporto con corticosteroidi e non avendo
avuto come comparator un trattamento comprendente
corticosteroidi, sarà l’unico farmaco ormonale registrato
per la neoplasia prostatica resistente alla castrazione
utilizzabile senza terapia steroidea. Da quanto detto,
però, l’impiego di corticosteroidi in pazienti con malattia
resistente alla castrazione è molto diffuso e viene
mantenuto anche in assenza di una specifica indicazione
registrativa e anche a scopo puramente sintomatico.
Abstract6
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Orazio Caffo
In ogni caso, anche nel gruppo di pazienti trattati con
corticosteroidi il trattamento con enzalutamide si è
dimostrato superiore a placebo. É stato inoltre rilevato
che la terapia steroidea è gravata da effetti collaterali
maggiori.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PBO no CS: 3,0 mesi
IC 95%: 2,8-4,9
PBO CS: 2,9 mesi
IC 95%: 2,8-4,9
0
3
6
9
12
PROSTATE
C A N C E R
ENZA CS: 5,6 mesi
IC 95%: 5,5-6,5
ENZA no CS: 11,1 mesi
IC 95%: 10,8-12,2
15
18
21
24
39
19
3
4
9
4
1
2
1
0
0
0
0
0
0
0
Tempo, mesi
ENZA no CS ENZA CS PBO no CS PBO CS 419
381
221
178
333
250
95
81
281
166
42
44
192
95
23
23
99
41
7
13
ENZA vs PBO
HR (IC 95%)
Riduzione nel rischio
di progressione del PSA
p
No CS
0,255 (0,206-0,316)
<0,0001
74,5%
CS
0,598 (0,488-0,731)
<0,0001
40,2%
CS=corticosteroidi; ENZA=enzalutamide; HR=hazard ratio; PBO=placebo
Pazienti liberi da progressione
del PSA, %
Figura 3 - Tempo alla progressione del PSA
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PBO no CS: 2,9 mesi
IC 95%: 2,9-3,6
PBO CS: 3,1 mesi
IC 95%: 2,9-3,7
0
3
6
9
12
ENZA CS: 5,6 mesi
IC 95%: 4,7-5,6
ENZA no CS: 8,6 mesi
IC 95%: 8,3-11,1
15
18
21
24
21
6
0
1
5
2
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
Tempo, mesi
ENZA no CS ENZA CS PBO no CS PBO CS 419
381
221
178
347
256
58
49
205
82
5
7
112
33
0
5
55
13
0
2
ENZA vs PBO
HR (IC 95%)
p
Riduzione nel rischio
di progressione del PSA
No CS
0,145 (0,108-0,194)
<0,0001
85,5%
CS
0,443 (0,331-0,592)
<0,0001
55,5%
CS=corticosteroidi; ENZA=enzalutamide; HR=hazard ratio; PBO=placebo
11
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Diversi studi clinici hanno dimostrato che la terapia
corticosteroidea ha un’efficacia, seppur limitata, nel
trattamento delle neoplasie prostatiche.(5,6) I dati presentati
in questo abstract sono per certi versi inattesi, anche se
va sottolineato il fatto che rappresentano una analisi
post-hoc non pianificata. Le spiegazioni a questo
riscontro possono essere diverse. In primo luogo l’utilizzo
della terapia steroidea a scopo puramente sintomatico
può indicare una malattia più avanzata: pertanto l’uso
di corticosteroidi può già di per sé selezionare una
popolazione a prognosi peggiore. In ogni caso, dal punto
di vista biologico, gli Autori ipotizzano un meccanismo
legato all’eterogeneità dei recettori androgenici o a dei
fattori biologici sconosciuti.
Dal punto di vista pratico, l’analisi dei dati dello studio
AFFIRM, che ovviamente richiede una notevole cautela
interpretativa, s’inserisce nel dibattito legato alla durata
del trattamento steroideo da associare dal punto di
vista normativo a tutte le terapie attive nel tumore della
prostata resistente alla castrazione (fatta eccezione
per enzalutamide): il risultato è che i pazienti, spesso
anziani e con comorbilità (tra cui il diabete), ricevono
un trattamento steroideo prolungato con conseguenze
metaboliche rilevanti.(7) Questo aspetto dovrebbe forse
portare a una riflessione sulla reale necessità di associare
la terapia steroidea ai trattamenti di seconda linea, al di
là dell’aspetto prettamente normativo. Se per abiraterone,
infatti, c’è una forte motivazione legata al controllo degli
effetti collaterali, potrebbe non servire invece associare
altri farmaci alle terapie disponibili quando manca la
necessità di un trattamento sintomatico o di un supporto
effettivamente utile.
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
PFS radiografica, %
Figura 2 - PFS radiografica
Commento a cura di Orazio Caffo
Bibliografia
1. T
annock IF, Osoba D, Stockler MR, et al.: Chemotherapy
with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone
for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a
Canadian randomized trial with palliative end points.
J Clin Oncol 14:1756-1764, 1996
2. P
etrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al.: Docetaxel
and estramustine compared with mitoxantrone and
prednisone for advanced refractory prostate cancer.
N Engl J Med 351:1513-1520, 2004
3. T
annock IF, de Wit R, Berry WR, et al.: Docetaxel
plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone
for advanced prostate cancer. N Engl J Med 351:15021512, 2004
4. d
e Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al.: Prednisone
plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic
castration-resistant prostate cancer progressing after
docetaxel treatment: a randomised open-label trial.
Lancet 376:1147-1154, 2010
12
PROSTATE
C A N C E R
5. Scher HI, Jia X, Chi K, et al.: Randomized, open-label
phase III trial of docetaxel plus high-dose calcitriol
versus docetaxel plus prednisone for patients with
castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol
29:2191-2198, 2011
6. Fossa SD, Slee PH, Brausi M, et al.: Flutamide versus
prednisone in patients with prostate cancer
symptomatically progressing after androgen-ablative
therapy: a phase III study of the European organization
for research and treatment of cancer genitourinary
group. J Clin Oncol 19:62-71, 2001
7. Dorff TB, Crawford ED: Management and challenges of
corticosteroid therapy in men with metastatic castrateresistant prostate cancer. Ann Oncol 24:31-38, 2013
PROSTATE
C A N C E R
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
Abstract6
COMMENTO
AbstractLBA8
COMMENTO
Commento a cura di Roberto Iacovelli
link agli abstract
Overall survival (OS) and safety of dasatinib/docetaxel versus
docetaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate
cancer (mCRPC): Results from the randomized phase III READY trial.
John C. Araujo et al.
www.oncoscanner.it/gu13a008
Metodi/risultati
Si tratta di uno studio clinico internazionale, randomizzato
di fase III, in cui i pazienti venivano randomizzati in
doppio cieco con rapporto 1:1 a ricevere docetaxel
75 mg/m2 ogni 21 gg+dasatinib 100 mg al giorno
oppure docetaxel+placebo. Tra i criteri di randomizzazione
vi erano il Performance Status, l’utilizzo di bisfosfonati
e i valori urinari di N-telopeptide (uNTx), una sostanza
strettamente correlata al metabolismo osseo e rilasciata
nelle urine.
13
L’obiettivo primario dello studio era dimostrare un
vantaggio in termini di sopravvivenza globale (OS)
mentre tra gli obiettivi secondari vi erano il tempo allo
sviluppo del primo evento scheletrico, la riduzione del
valore di uNTx e la riduzione del dolore.
Lo studio è stato disegnato per individuare una riduzione
del rischio di morte del 20% con una potenza del 90% e
un valore α=0,05 per cui erano necessari più di 1380
pazienti.
Un totale di 1.522 pazienti sono stati randomizzati in 188
Centri, l’età mediana della popolazione era di 69 anni
e il 94% aveva un ECOG Performance Status di 0 o 1.
Il 55% dei pazienti aveva un valore di uNTx maggiore
del valore soglia e i bisfosfonati erano utilizzati dal 36%
dei pazienti. Le altre caratteristiche come estensione della
malattia e valore mediano del PSA erano ben bilanciate
tra i due gruppi. L’analisi della sopravvivenza mostra
come non vi siano differenze statisticamente significative tra
i due gruppi essendo le due curve praticamente appaiate
(21,5 vs 21,2 mesi; p=0,90). Non sono state riscontrate
differenze statisticamente significative in nessuno degli
obiettivi secondari, sebbene sia da notare come la mediana
del tempo allo sviluppo del primo evento scheletrico non
sia stata raggiunta per il braccio sperimentale mentre
è stata di 31,1 mesi nel braccio docetaxel+placebo.
Riguardo alll’intensità di dose: la mediana di trattamento
è stata di 8,1 e 8,4 mesi mentre il numero mediano di cicli
è stato di 8 e 9 rispettivamente per docetaxel+dasatinib e
docetaxel+placebo. Dal punto di vista della sicurezza gli
eventi avversi di grado 3-4 sono stati maggiori nel braccio
sperimentale (60 vs 55%) in particolar modo la diarrea
(8 vs 4%) e la fatigue (8 vs 6%).
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
Scenario
L’osso è una delle sedi più frequenti di metastasi nel
carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC),
la cui presenza può determinare l’evoluzione clinica
della malattia con comparsa di complicanze e necessità
di trattamenti specifici come la radioterapia, acido
zoledronico e denosumab.
La migliore conoscenza del metabolismo osseo ha
permesso d’individuare tra le proteine appartenenti alla
famiglia SRC degli importanti mediatori coinvolti nella
crescita tumorale e nella funzione degli osteoclasti.
Dasatinib è un inibitore delle tirosino-chinasi capace di
inibire le proteine della famiglia SRC e si è dimostrato
attivo nel rallentare la crescita tumorale e il riassorbimento
osseo da parte degli osteoclasti.
L’abstract presentato all’ASCO GU 2013 riporta i
risultati di un vasto studio prospettico di fase III che
valutava l’efficacia dell’associazione docetaxel-dasatinib
quale prima linea di trattamento rispetto alla terapia
standard con solo docetaxel per i pazienti affetti da
CRPC. L’importanza di questo dato va letta alla luce del
fatto che dasatinib è la prima targeted therapy, diretta
prevalentemente alla regolazione del metabolismo osseo
che viene associata a docetaxel in uno studio prospettico
con il fine di migliorare l’outcome dei pazienti.
AbstractLBA8
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Roberto Iacovelli
Figura 1 - Overall Survival
Probabilità di sopravvivenza
Dasatinib
462/760
452/762
21,2
21,5
OS mediana, mesi
0,8
HR (IC 95,5%)
0,99 (0,87 - 1,13)
p log-rank
0,6
PROSTATE
C A N C E R
0,9009
0,4
0,2
0,0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
97
96
33
30
2
2
0
0
Mesi
Pazienti a rischio
Dasatinib
Placebo
762
760
656
689
543
553
419
408
213
224
Figura 2 - Tempo al primo evento scheletrico
Probabilità di sopravvivenza
libera da eventi scheletrici
1,0
0,8
0,6
Placebo
0,4
Eventi/Pazienti
TFSRE* mediano, mesi
0,2
0,0
HR (IC 95%)
0
Dasatinib
159/760
125/762
31,1
non raggiunta
0,81 (0,64 - 1,02)
6
12
18
522
564
304
305
170
154
Mesi
24
30 36
42
62
61
21
18
4
3
0
0
Pazienti a rischio
Dasatinib
Placebo
762
760
*Time to first skeletal-related event
14
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
Eventi/Pazienti
1,0
Placebo
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Sebbene si siano posti interessanti interrogativi e abbia
testato una molecola volta a controllare direttamente il
metabolismo osseo in associazione alla chemioterapia
standard di prima linea, questo studio non ha migliorato
il trattamento del CPRC.
Studi recenti come quelli sul RAD223 hanno confermato
come il trattamento della malattia ossea sia in grado di
produrre non solo un miglioramento della sintomatologia
legata alla presenza delle metastasi come dolore,
compressione midollare, necessità di radioterapia, ma
anche un miglioramento in termini di sopravvivenza
complessiva.
Una spiegazione possibile del fallimento dello studio
potrebbe essere l’inclusione di pazienti sia con malattia
ossea sia con malattia viscerale. A conferma di ciò deve
essere evidenziato il trend di aumento del tempo allo
sviluppo di eventi scheletrici dato dall’associazione di
docetaxel e dasatinib rispetto al solo docetaxel.
In conclusione, l’utilizzo di dasatinib nel trattamento del
CRPC non troverà applicazione nella pratica clinica.
Rimangono sicuramente aperti alcuni quesiti quali la
definizione del suo ruolo nel ritardare l’evoluzione delle
metastasi ossee e l’influenza dell’attivazione della via
degli androgeni sull’evoluzione della malattia e, quindi,
la possibile associazione di questa molecola con altri
farmaci.
Commento a cura di Roberto Iacovelli
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gu13a011
www.oncoscanner.it/gu13a019
ABSTRACT 11 - Updated analysis of radium-223 dichloride (Ra-223)
impact on skeletal-related events (SRE) in patients with castrationresistant prostate cancer (CRPC) and bone metastases from the phase
III randomized trial (ALSYMPCA).
Nicholas J. Vogelzang et al.
ABSTRACT 19 - Pain analysis from the phase III randomized ALSYMPCA
study with radium-223 dichloride (Ra-223) in patients with castrationresistant prostate cancer (CRPC) with bone metastases.
Sten Nilsson et al.
Scenario
Le metastasi ossee sono presenti in più del 90% dei pazienti
con carcinoma prostatico metastatico resistente alla
castrazione (CRPC) e rappresentano una delle maggiori
cause di morte e invalidità a causa di eventi scheletrici
come la compressione midollare, le fratture patologiche
e la necessità di radioterapia a scopo antalgico.
Il trattamento delle metastasi ossee nei pazienti con
CRPC è stato fino a oggi basato, oltre che sul trattamento
specifico per la malattia (ormonoterapia, chemioterapia),
anche sulla somministrazione concomitante di bisfosfonati
e dell’inibitore del RANK-ligando, entrambi capaci di
ridurre l’incidenza di eventi scheletrici nei pazienti con
CRPC.
In questo contesto si inserisce un nuovo farmaco il
Radium-223 (RAD-223). Si tratta di una particella
emittente con un raggio d’azione equivalente alla somma
dei diametri di 2-10 cellule, quindi estremamente ridotto.
Questa caratteristica conferisce al RAD-223 una buona
capacità citocida nei confronti delle cellule tumorali,
risparmiando le cellule sane vicine e riducendo quindi gli
effetti collaterali.
RAD-223 è stato testato in uno studio clinico internazionale
di fase III (ALSYMPCA) i cui dati sono stati presentati per la
prima volta all’ASCO 2012. In questo articolo verranno
commentati due abstract relativi al RAD-223 presentati
all’ASCO-GU 2013: il primo riporta l’aggiornamento dei
dati dello studio ALSYMPCA relativi alla sopravvivenza,
alla riduzione degli eventi scheletrici e alla tollerabilità del
trattamento, il secondo si focalizza sul ruolo di RAD-223
nella riduzione del dolore.
15
Metodi/risultati
I pazienti arruolati nello studio dovevano presentare
almeno due lesioni ossee evidenziate alla scintigrafia e
assenza di metastasi viscerali. Riguardo al trattamento
con docetaxel, i pazienti potevano aver ricevuto
chemioterapia, essere giudicati non eleggibili a questo
trattamento o averlo rifiutato.
I pazienti venivano randomizzati con rapporto 2:1 a
ricevere 6 iniezioni di RAD-223 (50 kBq/Kg IV) ogni 4
settimane oppure placebo. L’obiettivo primario dello studio
era la sopravvivenza complessiva (OS) mentre gli obiettivi
secondari venivano divisi in principali e secondari. Tra i
principali vi erano il tempo allo sviluppo del primo evento
scheletrico, il tempo alla progressione della fosfatasi
alcalina e il tempo alla progressione biochimica basata
sul PSA. Tra i secondari vi era il tempo allo sviluppo dei
singoli eventi scheletrici come la frattura patologica, la
compressione midollare, l’uso della radioterapia a scopo
antalgico e la necessità di interventi ortopedici. I pazienti
venivano stratificati in base alla precedente terapia con
docetaxel, al valore basale di fosfatasi alcalina e all’uso
di bisfosfonati.
Un’analisi ad interim è stata eseguita dopo 528 eventi
sui 921 pazienti arruolati nello studio e prima che fosse
permesso il crossover ai pazienti trattati con placebo. Analisi
post-hoc sono state eseguite per valutare l’incidenza dei
singoli eventi scheletrici o il tempo all’utilizzo di oppioidi.
Solo i pazienti che non assumevano oppioidi all’inizio
della terapia sono stati inclusi nell’analisi e il tempo al
loro utilizzo è stato calcolato dalla prima infusione di
farmaco.
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
Abstract11-19
COMMENTO
Abstract11-19
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Roberto Iacovelli
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Sebbene questo studio sia estremamente interessante in
quanto sottolinea la relazione tra il controllo della malattia
ossea e la sopravvivenza nel CRPC, la sua applicabilità
alla realtà italiana è tuttora limitata. Il farmaco infatti non
è ancora prescrivibile nel nostro Paese così come altre
molecole per il trattamento del CRPC.
Tuttavia il RAD-223 rappresenta un possibilità terapeutica
estremamente interessante, anche se il suo utilizzo
presenta almeno due grandi limitazioni: l’indicazione per
i pazienti con sole metastasi ossee e la necessità di un
servizio di Medicina nucleare per la sua somministrazione.
Per quanto riguarda il primo punto, la problematica
risulta ancora più controversa se si considera il fatto che
la possibile influenza del farmaco sulla tollerabilità delle
terapie successive non è nota, in particolare nel caso di
impiego di chemioterapici come docetaxel o cabazitaxel.
In conclusione, il RAD-223 rappresenta un’ulteriore
opportunità terapeutica per i pazienti con CRPC e sola
malattia ossea, il suo utilizzo nella sequenza terapeutica
dovrà essere elucidato da ulteriori dati di pratica clinica,
permettendo così di garantire al paziente non solo il
miglior trattamento ma anche la migliore sequenza
possibile, alla luce dell’aumento registrato in questi anni
delle opzioni terapeutiche disponibili nel CRPC.
PROSTATE
C A N C E R
Figura 1 - Tempo al primo evento scheletrico
in pazienti con CRPC e sole metastasi ossee
100
HR=0,658
IC 95% 0,522-0,830
p=0,00037
90
80
70
RAD-223: n=614
Mediana: 15,6 mesi
60
50
Placebo: n=307
Mediana: 9,8 mesi
40
30
20
10
0
RAD-223
Placebo
16
0
3
6
9
12
614
307
496
211
342
117
199
56
129
36
15
18
21
24
27
30
63
20
31
9
8
7
8
4
1
1
0
0
Mesi
G . U . C A N C ER
PROSTATE
C A N C E R
Probabilità di sviluppare AE ( %)
Un totale di 921 pazienti sono stati arruolati nello studio, di
questi 614 hanno ricevuto RAD-223 e 307 placebo. L’età
mediana era di 70 anni e la maggior parte dei pazienti
(87%) aveva un ECOG Performance Status ≤1. Tutte le altre
caratteristiche erano ben bilanciate, da segnalare che il
40% dei pazienti aveva più di 20 lesioni ossee.
La sopravvivenza mediana è stata di 14,9 mesi nei pazienti
trattati con RAD-223 rispetto a 11,3 mesi nei pazienti
trattati con placebo, con una riduzione del rischio di
morte del 31% (HR=0,69; IC 95%: 0,58-0,83; p<0,001).
Il RAD-223 si è dimostrato capace di ritardare in maniera
statisticamente significativa il tempo allo sviluppo del
primo evento scheletrico (15,6 vs 9,8 mesi; p<0,001).
L’analisi dell’incidenza dei singoli eventi scheletrici mostra
un vantaggio dall’utilizzo di RAD-223 nella riduzione della
compressione midollare (HR=0,52; IC 95%: 0,29-0,93;
p=0,025) e nella riduzione dell’utilizzo della radioterapia
(HR=0,67; IC 95%: 0,53-0,85; p=0,001).
Al basale solamente 14 pazienti non avevano dolore e
il tempo medio all’utilizzo di oppioidi era aumentato in
maniera significativa dalla somministrazione di RAD223, con una riduzione del rischio del 38% rispetto al
placebo (HR=0,62; IC 95%: 0,46-0,85; p=0,002).
I pazienti trattati con RAD-223 sono vissuti più a lungo
dei soggetti del braccio placebo e hanno riportato,
come evento avverso, meno dolore rispetto al controllo
(50 vs 62%).
La tollerabilità del farmaco è caratterizzata, per quanto
riguarda gli eventi di grado 3 e 4, da un profilo
sovrapponibile a quello del placebo, nello specifico
la tossicità midollare riportata è risultata del tutto
sovrapponibile: anemia (13 vs 13%), neutropenia (2 vs 1%)
e trombocitopenia (6 vs 2%).
Abstract11-19
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Roberto Iacovelli
Figura 3 - Overall Survival
17
HR=0,695
IC 95% 0,581-0,832
p=0,00007
90
80
70
RAD-223: n=614
Mediana: 17,1 mesi
60
RAD-223: n=614
OS Mediana: 14,9 mesi
50
40
Placebo: n=307
Mediana: 17,5 mesi
Placebo: n=307
OS Mediana: 11,3 mesi
30
20
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
614
307
503
216
352
121
207
60
136
37
69
21
35
9
9
7
8
4
1
1
0
0
Mesi
RAD-223
Placebo
0
3
6
9
12
PROSTATE
15C
18 21
A 24 N27 30C33 E36 39R
Mesi
614 578 504 369 274 178 105 60
307 288 228 157 103 67 39 24
41
14
18
7
7
4
1
2
0
1
0
0
G . U . C A N C ER
RAD-223
Placebo
PROSTATE
C A N C E R
100
HR=0,670
IC 95% 0,525-0,854
p=0,00117
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
Probabilità di non sviluppare AE ( %)
Figura 2 - Tempo alla prima
somministrazione di RT a fasci esterni (EBRT)
Abstract14
COMMENTO
Commento a cura di Roberto Iacovelli
link agli abstract
Exploratory analysis of the visceral disease (VD) patient subset in
COU-AA-301, a phase III study of abiraterone acetate (AA) in metastatic
castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
Oscar B. Goodman et al.
www.oncoscanner.it/gu13a014
Scenario
Abiraterone acetato (AA) è un inibitore dell’enzima CYP17
coinvolto nel processo di sintesi degli androgeni a partire
dal colesterolo. In particolare, tale farmaco inibisce la
produzione di androgeni sia a livello surrenalico sia a
livello del tessuto tumorale, tali siti di produzione degli
androgeni giocano un ruolo chiave nel paziente affetto da
carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC).
Lo studio COU-AA-301, pubblicato nell’ultima versione
su Lancet Oncology nel 2012, ha randomizzato 1.195
pazienti a ricevere AA alla dose di 1.000 mg al giorno
oppure placebo. Lo studio ha arruolato pazienti con
ECOG Performance Status 0-2 e con metastasi ossee nel
90% dei casi, mentre i soggetti con metastasi viscerali
rappresentavano solo il 10% del campione. I risultati hanno
riportato come AA sia in grado di ridurre il rischio di morte
del 26%, oltre ad aumentare in maniera statisticamente
significativa il tempo alla progressione del PSA (8,5 vs 6,6
mesi; p<0,001) e il tempo alla progressione radiologica
di malattia (5,6 vs 3,6 mesi; p<0,001) rispetto al placebo.
Lo studio ha mostrato inoltre un profilo di tossicità dell’AA
caratterizzato prevalentemente da eventi avversi correlati
alla sintesi dei mineralcorticoidi come: ritenzione idrica,
edema e ipokalemia.
Lo studio presentato all’ASCO GU 2013 riguarda
un’analisi dell’efficacia di AA nel sottogruppo di pazienti
con metastasi viscerali generalmente riconosciuti come
soggetti a prognosi peggiore.
Dei 1.195 pazienti arruolati nello studio 352 (29%)
presentavano metastasi viscerali (V+) mentre 843 (71%)
non ne mostravano (V-) al momento dell’arruolamento
nello studio. L’analisi dei pazienti riportava come il
beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti trattati
con AA rispetto al placebo sia stato di 4,8 mesi nei pazienti
V- (17,1 vs 12,3 mesi) con una riduzione del rischio di
morte del 31% (HR=0,69; IC 95%: 0,58-0,83; p<0,001)
e di 4,6 mesi (12,9 vs 8,3 mesi) nei pazienti V+ con una
riduzione del rischio di morte del 21% (HR=0,79; IC
95%: 0,60-1,05; p=0,10).
Metodi/risultati
Lo studio rappresenta un’analisi aggiornata della
sopravvivenza dopo un totale di 775 eventi nei pazienti
con o senza metastasi viscerali da CRPC precedentemente
trattati con docetaxel.
Il trattamento con AA riduce il rischio di progressione
radiologica di malattia o morte in entrambi i gruppi,
sebbene questo sembri essere maggiore nei pazienti V+
(40%) rispetto ai soggetti senza metastasi viscerali (36%).
Una risposta biochimica (PSA) è stata registrata nei
pazienti trattati con AA indipendentemente dalla presenza
(28 vs 7%) o meno (30 vs 5%) di metastasi viscerali.
OS mediana (mesi)
100
Sopravvivenza (%)
80
AA+P senza VD
17,1
P senza VD
12,3
AA+P con VD
12,9
P con VD
8,3
60
40
20
0
p<0,0001
0
6
12
18
24
Tempo al decesso (mesi)
*VD: visceral disease
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
18
Figura 1- OS in pazienti con e senza VD*
Abstract14
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Roberto Iacovelli
lo sviluppo di tossicità di grado 3-4, che si sono presentate
rispettivamente nel 62 e 60% dei pazienti con o senza
metastasi viscerali.
PROSTATE
C A N C E R
Tabella 1 - Outcome nei pazienti con e senza VD*
Pazienti con VD*
AA+P
(n=253)
P
(n=99)
OS, mediana (mesi)
HR (IC 95%)
12,9
8,3
rPFS mediana (mesi)
HR (IC 95%)
5,6
2,8
Tasso di risposta del PSA
28%
Tasso di risposta obiettivo
Rischio relativo (IC 95%)
11%
Pazienti senza VD*
AA+P
(n=253)
P
(n=99)
p
0,1022
0,79 (0,60-1,05)
17,1
12,3
<0,0001
0,0002
0,60 (0,46-0,78)
5,9
7%
<0,0001
30%
5%
<0,0001
0%
0,0058
NE
19%
5%
0,0010
3,51 (1,53-8,04)
p
P R O0,69S(0,58-0,83)
TATE
C A N<0,0001
C E R
5,1
0,68 (0,58-0,80)
*VD=visceral disease
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Lo studio registrativo di AA nei pazienti precedentemente
trattati con docetaxel riportava un aumento significativo
della sopravvivenza nella popolazione generale con una
riduzione del rischio di morte del 26% (HR=0,74; IC 95%:
0,64-0,86) ma non veniva evidenziato alcun vantaggio
statisticamente significativo nei pazienti con metastasi
viscerali (HR=0,79; IC 95%: 0,59-1,05). Sebbene i risultati
presentati in questo abstract confermino tale dato, una
più dettagliata analisi della popolazione con metastasi
viscerali mostra come AA sia efficace nel raggiungere
gli endpoint secondari prefissati dallo studio, come il
tempo alla progressione radiologica, il tasso di risposta
biochimica e radiologica.
19
In questo studio viene confermato il ruolo prognosticamente
negativo delle metastasi viscerali nei pazienti affetti da
CRPC, infatti le sopravvivenze sono state, per i pazienti
con o senza metastasi viscerali, rispettivamente di 12,9 e
17,1 mesi nei pazienti trattati con AA e di 8,3 e 12,3 mesi
nei pazienti trattati con placebo.
Sebbene questo studio non riporti un vantaggio
significativo in termini di OS a favore di AA, esso mostra
come questo farmaco mantenga un’attività nei pazienti
affetti da metastasi viscerali, anche se in maniera inferiore
rispetto ai soggetti V-. Questo dato deve essere tenuto in
considerazione nella scelta del trattamento di seconda
linea in quei pazienti con metastasi viscerali per i quali
la risposta radiologica è importante per il miglioramento
dei sintomi e della qualità di vita.
G . U . C A N C ER
Il tasso di risposte obiettive è stato maggiore nei soggetti
trattati con AA rispetto al placebo. Naturalmente la
presenza o meno di metastasi viscerali non ha influenzato
Abstract16-17-20-63
C O M M E N TO
Commento a cura di Orazio Caffo
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gu13a016 www.oncoscanner.it/gu13a017
www.oncoscanner.it/gu13a020 www.oncoscanner.it/gu13a063
ABSTRACT 16 - Outcomes in elderly patients with metastatic castrationresistant prostate cancer (mCRPC) treated with the androgen receptor
inhibitor enzalutamide: Results from the phase III AFFIRM trial.
Cora N. Sternberg et al.
ABSTRACT 17 - Effect of enzalutamide on health-related quality of life
(HRQoL) in men with metastatic castration-resistant prostate cancer
(mCRPC) following docetaxel-based therapy: Results from the AFFIRM
study.
Kurt Miller et al.
Scenario
Dopo che docetaxel è diventato il trattamento standard
di prima linea per i pazienti affetti da carcinoma della
prostata resistente alla castrazione (CRPC), nella pratica
clinica si è posto il problema dei trattamenti di seconda
linea, visto che la maggior parte dei soggetti diventati o
rimasti resistenti a docetaxel si presentavano in buone
condizioni e richiedevano ulteriore trattamento. Dopo
la pubblicazione dei risultati dello studio TROPIC(1),
cabazitaxel è diventato il primo farmaco registrato come
terapia di seconda linea nella patologia prostatica
resistente alla castrazione, in quanto ha dimostrato un
vantaggio rispetto alla chemioterapia con mitoxantrone
(unico farmaco registrato per il CRPC) in termini di
sopravvivenza, risposta biochimica, radiologica, tempo alla
progressione (biochimica e radiologica), mantenimento
del PS e sostanziale equivalenza nella gestione del dolore.
Successivamente sono stati pubblicati i risultati riguardanti
l’impiego in seconda linea di due nuovi farmaci in grado di
agire sugli androgeni: abiraterone, un inibitore del CYP17,
che ha dimostrato un vantaggio di sopravvivenza rispetto
a placebo,(2) ed enzalutamide, una molecola che blocca a
tre diversi livelli i recettori androgenici, in grado anch’essa
di dimostrare un vantaggio in termini di sopravvivenza
rispetto a placebo.(3) Nessuno di questi due trattamenti è
attualmente registrato in Italia: abiraterone è stato utilizzato
nella pratica clinica nell’ambito di programmi di accesso
allargato, mentre per enzalutamide tali programmi sono
attualmente in corso.
20
Metodi
ABSTRACT 16
Lo studio AFFIRM è lo studio registrativo di enzalutamide,
che ha incluso 1.199 pazienti affetti da CRPC, asintomatici
o moderatamente sintomatici, trattati con docetaxel
come terapia di prima linea. Questi pazienti sono stati
randomizzati con un rapporto 2:1 a ricevere enzalutamide
alla dose giornaliera di 160 mg oppure placebo.
Il braccio sperimentale ha dimostrato un vantaggio di
4,8 mesi rispetto a placebo in termini di sopravvivenza
globale, che rappresentava l’obiettivo primario dello
studio (18,4 vs 13,6 mesi; HR=0,63; IC 95%: 0,53-0,75;
p<0,001). In questi due abstract vengono presentate due
analisi riguardanti gli outcome clinici dei pazienti anziani
(età ≥ 75 anni) arruolati nello studio (abs 16) e la qualità
di vita di tutti i pazienti (abs 17). In particolare, la qualità
di vita è stata valutata mediante il questionario Functional
Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) che è
stato somministrato prima dell’inizio della terapia, alle
settimane 13, 17, 21, 25 e successivamente ogni 12
settimane.
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
ABSTRACT 20 - Mark T. Fleming et al. • ABSTRACT 63 - Mark T. Fleming et al.
Abstract16-17-20-63
C O M M E N TO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Orazio Caffo
Risultati
ABSTRACT 16
I risultati sono sintetizzati nella tabella successiva.
PROSTATE
C <75
A aa
N C E R
Tabella 1 - Outcome di efficacia e safety
≥75 aa
ENZA (n=199)
PBO (n=104)
ENZA (n=601)
PBO (n=295)
18,2 (15,4-NR*)
13,3 (9,8-17,6)
NR (17,3-NR)
13,6 (11,0-15,5)
Outcome di efficacia
OS (mesi)
HR
rPFS (mesi)
HR
tPSA (mesi)
HR
0,606 (0,427-0,858) p=0,0044
9,9 (8,2-11,0)
2,8 (2,7-4,2)
0,271 (0,201-0,367) p<0,0001
8,4 (8,2-11,1)
2,9 (2,8-3,0)
0,135 (0,086-0,212) p<0,0001
0,633 (0,516-0,777) p<0,0001
2,9T
(2,8-3,8)
PROS
ATE
0,447 (0,379-0,528)
C A N p<0,0001
C E R
8,3 (8,0-9,0)
8,2 (5,7-8,3)
3,1 (2,9-3,7)
0,290 (0,232-0,364) p<0,0001
Qualsiasi Evento Avverso (%)
99
96
98
98
Eventi Avversi di grado ≥3 (%)
51
50
43
54
Fatigue (%)
40
29
32
29
Nausea (%)
32
41
33
42
Eventi Avversi più comuni (≥30%)
*NR=non ancora raggiunto; ENZA=enzalutamide; PBO=placebo
ABSTRACT 17
L’analisi della qualità della vita è stata effettuata su 938
pazienti. La percentuale di soggetti che hanno riportato
un miglioramento della qualità di vita è stata più alta nel
gruppo sperimentale rispetto al placebo (42,2 vs 14,5%;
p=0,001). Analogamente, la percentuale di pazienti che
in corso del trattamento ha mostrato un peggioramento
della qualità di vita è stato più basso nel gruppo che
ha ricevuto il farmaco attivo rispetto al gruppo placebo
(46,8 vs 59,3%; p=0,001). Il gruppo trattato con
enzalutamide ha mostrato anche un tempo alla
comparsa di un deterioramento della qualità di vita
più lungo rispetto al placebo (9 vs 3,7 mesi; p=0,001).
Le variazioni dei domini del FACT-P a 25 settimane
rispetto al basale sono riportati nella tabella successiva.
Tabella 2 - Variazione dal basale del punteggio totale e dei diversi domini del FACT-P nel corso
delle 25 settimane di trattamento
Media dei quadrati minori ± errore standard
Dominio
ENZA (n=674)
PBO (n=264)
Differenza
Punteggio totale FACT-P
-0,11±0,56
-10,39±1,01
10,28±1,16
p<0,001
Benessere fisico
-0,84±0,17
-3,09±0,30
2,25±0,34
p<0,001
Benessere sociale/familiare
0,04±0,12
-0,51±0,21
0,55±0,24
p<0,02
Benessere emotivo
0,10±0,15
-1,37±0,23
1,47±0,24
p<0,001
Benessere funzionale
-0,38±0,15
-2,45±0,28
2,07±0,32
p<0,001
Sottoscala specifica per il cancro della prostata
0,07±0,26
-3,12±0,40
3,19±0,42
p<0,001
ENZA=enzalutamide; PBO=placebo
21
G . U . C A N C ER
Safety
Commento a cura di Orazio Caffo
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Enzalutamide, sulla base del profilo di tollerabilità
riportato nello studio registrativo, si presenta come un
farmaco maneggevole, con effetti collaterali limitati e in
linea con trattamenti ormonali con anti-androgeni non
steroidei come la bicalutamide. A ciò si aggiunge il fatto
che, rispetto agli inibitori del CYP17, enzalutamide non
necessita di una terapia steroidea concomitante che limiti
i potenziali effetti tossici. Per queste considerazioni, l’uso
di questo farmaco in pazienti anziani o non candidati
a terapia chemioterapica, non dovrebbe rappresentare
un problema e i risultati della prima analisi confermano
questa ipotesi. Manca il confronto diretto in termini di
outcome clinici tra pazienti con età <75 anni e ≥75 anni,
anche se dal confronto indiretto non sembrano emergere
differenze significative. Rimane, inoltre, il problema di
quale sia il cut-off più appropriato per definire un paziente
anziano, considerato che il momento della diagnosi di
un carcinoma prostatico avviene spesso in età superiore
ai 60-65 anni, la malattia resistente alla castrazione
viene diagnosticata frequentemente dopo i 70 anni e, di
conseguenza, un’età ≥ 75 anni è un’eventualità piuttosto
frequente in questo setting di paziente. Dal punto di vista
della pratica clinica sarebbe più opportuno disporre di
informazioni riguardanti l’efficacia e il profilo di tossicità
di enzalutamide in pazienti davvero anziani, cioè oltre gli
80 anni; in ogni caso i dati presentati nell’abstract sono
certamente interessanti e rassicurano circa l’impiego del
farmaco in soggetti anziani.
I dati di qualità di vita che derivano dal secondo abstract
confermano il profilo di tollerabilità di enzalutamide, che
si affianca alla sua efficacia e, quindi, al controllo della
malattia e dei sintomi a essa correlati. I dati riportati si
riferiscono solo ai pazienti per i quali era disponibile
la valutazione della qualità di vita, mentre mancano
informazioni su circa il 22% dei pazienti arruolati nello
studio (perdita fisiologica in tutti gli studi di qualità di
vita). Un’altra limitazione dell’abstract, non superata da
quanto riportato nel poster, oltre al braccio di controllo
con placebo è la mancanza di dati di valutazione nei
22
PROSTATE
C A N C E R
diversi momenti di rilevazione, essendo riportato solo
l’outcome puntuale a 25 settimane. Nonostante questi
limiti la validità dei dati rimane.
Altri due abstract ci forniscono ulteriori elementi
sull’efficacia di enzalutamide. L’abstract 20 analizza le
caratteristiche basali di 276 pazienti in trattamento a
lungo termine con il farmaco (>12 mesi), sottolineando
il fatto che esiste una popolazione di pazienti mCRPC,
asintomatici o moderatamente asintomatici, definiti
“long-term responder” con una storia neoplastica più
lunga, un Gleason Score generalmente più basso e un
carico di malattia minore. L’abstract 63, invece, apre
uno spiraglio su nuove prospettive di trattamento che in
futuro potranno essere rese possibili dall’eterogeneità dei
meccanismi d’azione dei farmaci disponibili: per quanto
si tratti di dati assolutamente preliminari di uno studio di
fase I, questo abstract ci conferma come un trattamento
chemioterapico con docetaxel possa essere associato a
un trattamento ormonale di nuova generazione come
enzalutamide.
Nel complesso i dati riportati in questi abstract migliorano
la nostra conoscenza delle caratteristiche di enzalutamide,
che saranno tutte da verificare e confermare nel momento
in cui il farmaco sarà disponibile nella nostra pratica
clinica.
PROSTATE
C A N C E R
PROSTATE
C A N C E R
Bibliografia
1. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al.: Prednisone
plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic
castration-resistant prostate cancer progressing after
docetaxel treatment: a randomised open-label trial.
Lancet 376:1147-1154, 2010
2. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al.: Abiraterone
and increased survival in metastatic prostate cancer. N
Engl J Med 364:1995-2005, 2011
3. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al.: Increased Survival with
Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy.
N Engl J Med, 2012
G . U . C A N C ER
Abstract16-17-20-63
C O M M E N TO
Abstract24
COMMENTO
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
link agli abstract
A model for predicting overall survival in men with metastatic castrateresistant prostate cancer (CRPC) for whom first-line chemotherapy
failed.
Susan Halabi et al.
Scenario
Nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico
resistente alla castrazione (mCRPC) chemo-naïve sono
stati sviluppati e validati diversi modelli prognostici per
la sopravvivenza globale (OS), mentre al momento non
vi sono modelli in grado di predire la sopravvivenza dei
pazienti in trattamento di seconda linea progrediti a
docetaxel e le informazioni circa i fattori prognostici che
possano influenzarla risultano ancora ridotte.
di fase III SPARC (488 pazienti precedentemente trattati
con docetaxel randomizzati a ricevere satraplatino e
prednisone vs placebo e prednisone).
Per identificare i fattori prognostici predittivi di
sopravvivenza è stato utilizzato il cosiddetto “metodo dei
minimi quadrati LASSO” (Least Absolute Shrinkage and
Selection Operator) che ha permesso di identificare 9
diversi fattori, suddividendo così i pazienti in due classi di
rischio: alto e basso.
Metodi/risultati
L’obiettivo primario è stato quello di sviluppare e
convalidare un modello prognostico che potesse essere
utilizzato per prevedere la sopravvivenza dei pazienti
progrediti a una prima linea di chemioterapia e trattati
successivamente con cabazitaxel.
I dati sono stati suddivisi con un rapporto 2:1 nel gruppo
training (n=507) e nel gruppo test (n=248). Come test di
validazione sono stati utilizzati i dati ottenuti dallo studio
Il modello ha identificato i seguenti fattori prognostici:
ECOG Performance Status, tempo trascorso dall’ultima
dose di docetaxel, malattia misurabile, presenza di
malattia viscerale, presenza di dolore, durata della
precedente terapia ormonale, valore di emoglobina, di
PSA e della fosfatasi alcalina. Utilizzando le calibrazioni
effettuate, nell’ambito dei pazienti del trial TROPIC la
sopravvivenza mediana nei gruppi ad alto e basso rischio
è stata rispettivamente di 11 e 17 mesi, con un HR=2,47
(p<0,0001).
23
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
www.oncoscanner.it/gu13a024
Abstract24
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Figura 1 - Modello prognostico per la probabilità di OS
0
ECOG PS
18
19
Fosfatasi alcalina (UI/L)
PSA (ng/mL)
1
1
80
90
PROSTATE
C A N C E R
16
18
55
3
14
17
12
10
16
15
8
14
6
13
4
12
11
8103
7
2
0
P10 R O
S T8 A T
E
9
7
C A N C E R
20 55 148 403 1057 25018103
Probabilità di sopravvivenza a 12 mesi
Probabilità di sopravvivenza a 15 mesi
Probabilità di sopravvivenza a 18 mesi
Probabilità di sopravvivenza a 24 mesi
Mediana mesi di sopravvivenza
0,8
0,6
25
20
15
0,4
10
0,2
0
0
90
110
130
150
170
Punti totali
24
100
2
1,0
Probabilità di OS
70
1
0
Emoglobina (g/dL)
60
sì
no
Durata del precedente
trattamento ormonale (anni)
50
sì
no
Progressione a docetaxel <6 mesi
40
sì
no
Dolore
30
sì
no
Malattia misurabile
20
190
210
230
250
G . U . C A N C ER
Malattia viscerale
10
Mediana mesi di sopravvivenza
Punti
Abstract24
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Questo è il primo lavoro che ha permesso d’identificare
9 fattori prognostici e di costruire un modello in grado
di predire la sopravvivenza dei pazienti in trattamento
di seconda linea. Il modello potrebbe inoltre, in futuro,
essere utilizzato per la selezione dei pazienti da inserire
negli studi clinici in funzione della loro prognosi, per una
più corretta stratificazione. Va comunque sottolineata la
necessità di una validazione attraverso uno studio
prospettico.
PROSTATE
C A N C E R
Tabella 1 - Caratteristiche dei pazienti al basale
Età mediana (anni)
67 (62-73)
67 (61-72)
70 (63-75)
0
34
35
36
1
58
56
2
8
P R O S T 53A T E
8
C
A N C10 E R
Metastasi viscerali (%)
25
23
17
Malattia misurabile (%)
53
54
42
Dolore (%)
43
38
38
Progressione a docetaxel <6 mesi (%)
89
90
86
12 (11-13)
12 (11-13)
12 (11-13)
Fosfatasi alcalina
140 (84-282)
149 (89-284)
136 (83-284)
Mediano del PSA
128 (44-400)
164 (55-461)
118 (40-370)
Durata del precedente trattamento
ormonale (anni)
4 (2-6)
4 (2-6)
4 (2-7)
Tempo dalla diagnosi (anni)
5 (3-8)
4 (3-8)
5 (3-8)
ECOG PS (%)
Emoglobina
25
G . U . C A N C ER
Tropic (n=755) Training (n=507) Testing (n=248) Sparc (n=488)
Abstract44
COMMENTO
The initial biopsy Gleason Score as a predictive marker for docetaxel
survival benefit in patients with prostate cancer: Data from the TAX
327 study.
Commento a cura di Orazio Caffo
Robert van Soest et al.
link agli abstract
Scenario
Il Gleason Score rappresenta uno dei fattori prognostici
comunemente riconosciuti in fase di diagnosi di
neoplasia prostatica localizzata. Esso, insieme al valore
del PSA e allo stadio di malattia, consente d’inquadrare
la malattia per classe di rischio, sia per pazienti da
sottoporre a trattamento chirurgico sia per quelli da
sottoporre a trattamento radiante, entrando così a far
parte dei nomogrammi predittivi di sopravvivenza.
Il suo ruolo nella malattia avanzata viene generalmente
percepito come meno rilevante rispetto a parametri come
PSA doubling time, estensione della malattia, presenza di
metastasi viscerali e di dolore.
Metodi/risultati
Il TAX 327 è lo studio registrativo di docetaxel in prima
linea(1) di trattamento nei pazienti con carcinoma prostatico
metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Esso ha
coinvolto 1.006 pazienti affetti da mCRPC e randomizzati
a ricevere mitoxantrone alla dose di 12 mg/m2 ogni
3 settimane per 10 cicli oppure docetaxel alla dose di
75 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli oppure docetaxel
alla dose settimanale di 30 mg/m2 per 5 settimane su 6
per 5 cicli. In ogni braccio il trattamento comprendeva
la somministrazione giornaliera di 10 mg di prednisone.
Lo studio ha chiaramente evidenziato un vantaggio in
termini di sopravvivenza per il solo braccio con docetaxel
trisettimanale rispetto al mitoxantrone (mediana 18,9 vs
16,5 mesi). I dati iniziali sono stati confermati da una nuova
analisi effettuata con un follow-up mediano allungato di
altri 4 anni: il braccio con docetaxel trisettimanale ha
presentato un mediana di sopravvivenza di 19,2 mesi
rispetto ai 16,3 mesi del braccio con docetaxel settimanale.
(2)
In questo lavoro viene effettuata una analisi post-hoc
dei pazienti trattati con mitoxantrone o con docetaxel
trisettimanale per valutare l’eventuale effetto del Gleason
Score sull’efficacia del trattamento. I pazienti sono stati
stratificati in base al Gleason Score utilizzando il cutoff di 7 [Gleason Score 2-6 (133 pazienti) vs Gleason
Score 7-10 (349 pazienti)]. L’analisi ha dimostrato che il
vantaggio del trattamento con docetaxel trisettimanale è
maggiore nei pazienti con Gleason Score più elevato, con
una differenza di 4,4 mesi (18,9 vs 14,5) statisticamente
significativa (log-rank test: p=0,0088). Tale vantaggio si
è mantenuto anche dopo aggiustamento per tutta una
serie di fattori comunemente associati alla prognosi di
questi pazienti.
Tabella 1 - Analisi di regressione di Cox stratificata degli effetti del trattamento valutati
in base all’OS con ciascun singolo fattore prognostico stratificato.
Fattori prognostici
stratificati al basale
OS D3 vs M - Gleason 7-10
OS D3 vs M - Gleason 2-6
p
HR (IC 95%)
p
HR (IC 95%)
Senza stratificazione
0,009
0,69 (0,52-0,91)
0,675
0,9 (0,56-1,46)
Età
0,008
0,68 (0,51-0,91)
0,654
0,9 (0,55-1,45)
Malattia viscerale
0,008
0,68 (0,52-0,91)
0,508
0,85 (0,52-1,38)
PS Karnofsky
0,014
0,7 (0,52-0,93)
0,625
0,89 (0,55-1,44)
PSA
0,002
0,64 (0,48-0,88)
0,776
0,93 (0,57-1,51)
Tempo dal primo trattamento
ormonale all’inizio del
farmaco in studio
0,006
0,64 (0,47-0,88)
0,983
0,99 (0,57-1,74)
Dolore
0,015
0,7 (0,53-0,93)
0,966
1,01 (0,62-1,64)
Emoglobina
0,009
0,69 (0,52-0,91)
0,625
0,89 (0,55-1,44)
Fosfatasi alkalina
0,002
0,63 (0,48-0,85)
0,667
0,9 (0,56-1,45)
26
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
www.oncoscanner.it/gu13a044
Commento a cura di Orazio Caffo
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Lo studio TAX 327 ha rappresentato una svolta epocale nel
trattamento delle neoplasie della prostata resistenti alla
castrazione, fornendo per la prima volta la dimostrazione
che la chemioterapia determinava non solo un controllo
sintomatico della malattia ma anche un miglioramento
della sopravvivenza. I dati dello studio sono stati una vera
“palestra” in cui i clinici si sono “allenati” a migliorare le
conoscenze su questa malattia, su cui c’era stata fino a
quel momento un’assoluta mancanza di modelli predittivi
e prognostici, a eccezione del tentativo fatto da Susan
Halabi dil definire dei fattori prognostici in epoca predocetaxel.(3)
I dati dello studio TAX 327 sono stati utilizzati per creare
un modello prognostico adattato alle nuove possibilità
terapeutiche, attraverso la creazione di un nomogramma
da cui è stato sviluppato un modello semplificato in cui
pochi semplici parametri clinici (dolore, emoglobina,
presenza di metastasi viscerali, progressione ossea)
erano in grado di differenziare pazienti a prognosi molto
diversa tra loro.(4)
I dati forniti dall’analisi di Van Soest e colleghi vanno
in questa direzione, individuando chiaramente quei
pazienti che si giovano maggiormente del trattamento
chemioterapico. Certamente condivisibili sono i messaggi
di cautela degli Autori, che sottolineano i limiti di una
analisi retrospettiva e la necessità di validazioni ulteriori
di queste indicazioni. Tuttavia, il nostro modo di vedere
e selezionare i pazienti non potrà non tenere di conto di
queste iniziali evidenze: un Gleason Score elevato non ci
servirà solo a quantificare il rischio della malattia iniziale
confinata alla prostata, ma potrà darci un’indicazione a
iniziare un trattamento chemioterapico molto più forte,
diversamente da quanto avverrebbe trovandoci di fronte
a un paziente con Gleason Score basso.
27
PROSTATE
C A N C E R
I modelli prognostici, tuttavia, risentono del limite
fondamentale di non avere una validità universale
ma di applicarsi a una ben definita realtà clinica.
La disponibilità di docetaxel come terapia di prima linea
ha modificato la pratica clinica, fornendo al clinico una
strategia farmacologica davvero attiva e modificando
lo scenario terapeutico al punto da rendere necessaria
una rielaborazione dei modelli prognostici sulla base
della nuova realtà clinica. Analogamente, la disponibilità
di farmaci attivi in seconda linea (cabazitaxel lo è già,
abiraterone ed enzalutamide lo saranno in futuro) stanno
rendendo urgente un’ulteriore rielaborazione di questi
modelli.(5)
PROSTATE
C A N C E R
PROSTATE
C A N C E R
Bibliografia
1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al.: Docetaxel
plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone
for advanced prostate cancer. N Engl J Med 351:15021512, 2004
2. Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al.: Docetaxel
plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for
advanced prostate cancer: updated survival in the TAX
327 study. J Clin Oncol 26:242-245, 2008
3. Halabi S, Small EJ, Kantoff PW, et al.: Prognostic model
for predicting survival in men with hormone-refractory
metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 21:12321237, 2003
4. Armstrong AJ, Garrett-Mayer ES, Yang YC, et al.:
A contemporary prognostic nomogram for men with
hormone-refractory metastatic prostate cancer: a TAX327
study analysis. Clin Cancer Res 13:6396-6403, 2007
5. Omlin A, Pezaro C, Mukherji D, et al.: Improved Survival
in a Cohort of Trial Participants with Metastatic Castrationresistant Prostate Cancer Demonstrates the Need for
Updated Prognostic Nomograms. Eur Urol, 2013
G . U . C A N C ER
Abstract44
COMMENTO
Abstract79
COMMENTO
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Sequencing of cabazitaxel and abiraterone acetate following docetaxel
in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
Ian D. Schnadig et al.
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gu13a079
Metodi/risultati
È stata condotta un’analisi retrospettiva utilizzando il
metodo MSH iKnowMed EHR. L’analisi della sequenza
utilizzata (cabazitaxel e/o abiraterone acetato) è stata
eseguita nel periodo compreso tra aprile 2011 e maggio
2012 (quando entrambi i farmaci erano disponibili). Per
valutare le caratteristiche cliniche e demografiche dei
pazienti sono state utilizzate le statistiche descrittive, con
un intervallo di confidenza del 95%, mentre per le ulteriori
valutazioni statistiche i test di Wilcoxon e di Fisher.
Questo studio è il primo ad analizzare il “mondo reale”,
riportando gli schemi e le sequenze di trattamento in una
coorte di 633 pazienti americani trattati nell’ambito della
comune pratica clinica.
AA è stato il farmaco maggiormente somministrato dopo
progressione con D nei pazienti che non avevano ricevuto
28
un terzo trattamento, mentre la sequenza D-C-AA è stata
prevalente rispetto alla D-AA-C in tutti i pazienti che
avevano ricevuto tutte le terapie. Le caratteristiche dei
pazienti erano sovrapponibili.
I soggetti che avevano ricevuto C come trattamento
esclusivo di seconda linea avevano un valore di PSA, LDH
e ALP più alto rispetto a quelli che ricevevano solo AA,
mentre i pazienti che ricevevano esclusivamente AA come
seconda linea avevano generalmente un ECOG PS ≥2.
È importante notare come una quota maggioritaria di
pazienti non aveva ricevuto una successiva terza linea di
trattamento. Nell’analisi dei pazienti che avevano ricevuto
3 linee di trattamento il 31% dei soggetti che avevano
ricevuto C in seconda linea erano stati trattati con AA in
terza linea mentre solo il 12% di chi aveva ricevuto AA in
seconda aveva ricevuto una terza linea con C.
Pattern di trattamento di pazienti
che hanno ricevuto rispettivamente
le sequenze a 2 e 3 farmaci
1° linea
docetaxel
(n=633)
100%
D
2° linea
D-C
cabazitaxel
(n=198)
31%
abiraterone
(n=306)
48%
D-AA
3° linea
D-C-AA
abiraterone
(n=87)
14%
cabazitaxel
(n=42)
7%
D-AA-C
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
Scenario
A fallimento di docetaxel (D) le opzioni terapeutiche per
i pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico
ormonorefrattario (mCRPC) comprendono cabazitaxel (C),
abiraterone acetato (AA) e enzalutamide.
La disponibilità di nuovi farmaci richiede un’ottimizzazione
della sequenza con cui somministrarli, che al momento
rimane non definita. Scopo dello studio è stato quello di
verificare la sequenza di trattamento in una popolazione
non selezionata al di fuori dei trial clinici.
È stata valutata la prevalenza delle diverse sequenze di
trattamento con AA e C dopo D in una coorte di pazienti
trattati al di fuori dei trial clinici, al fine di sviluppare
un’ipotesi di piano terapeutico.
Obiettivo dello studio è stato quello di valutare il
numero dei pazienti che hanno ricevuto le sequenze di
trattamento D-C; D-AA; D-C-AA; D-AA-C e di descrivere
e confrontare caratteristiche cliniche e demografiche di
questi soggetti.
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Applicabilità alla pratica clinica italiana
L’analisi della sequenza dei trattamenti evidenzia come
prevalga la sequenza D-AA rispetto alla D-C tra i pazienti
che, durante la storia naturale di malattia, ricevono
solo 2 linee di terapia. Probabilmente questa scelta è
da ricercarsi nelle condizioni cliniche del paziente, non
idonee a ricevere un terzo trattamento.
I pazienti mCRPC che possono invece ricevere 3 linee
di terapia e realizzare così un piano di trattamento più
esteso, ricevono maggiormente la sequenza D-C-AA
rispetto alla D-AA-C.
In ogni caso lo sbilanciamento a favore della sequenza
D-C-AA rispetto a quella D-AA-C (31% vs 12%) potrebbe
essere parzialmente correlato al peggior PS di quest’ultimo
gruppo di pazienti (anche se il 90% di questi ultimi aveva
un PS 0/1).
29
PROSTATE
C A N C E R
Le caratteristiche cliniche e laboratoristiche non hanno
permesso di stratificare i pazienti. Va sottolineato come
la maggior parte dei malati non abbia ricevuto entrambi
i farmaci.
Alcuni fattori come il Gleason Score, la durata della
terapia ormonale pre-docetaxel o il tipo di progressione
a docetaxel possono aiutare nella scelta terapeutica.
Un percorso di cura sempre più articolato in virtù delle
nuove terapie che saranno disponibili nel paziente CRPC
richiederà l’identificazione di un numero maggiore di
fattori prognostici da validare nell’ambito di moderni
studi clinici.
PROSTATE
C A N C E R
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
Abstract79
COMMENTO
Abstract91
COMMENTO
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
link agli abstract
Cabazitaxel for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC):
Final quality-of life (QOL) results with safety data from the United
Kingdom (UK) Early Access Programme (EAP) (NCT01254279).
Amit Bahl et al.
www.oncoscanner.it/gu13a091
30
Figura 1 - Trend di miglioramento della QoL
in base al punteggio EQ-5D 3L
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Basale
(n=100)
ciclo 2
(n=97)
ciclo 4
(n=74)
ciclo 6
(n=63)
ciclo 8
(n=37)
ciclo 10
(n=28)
Nei pazienti che hanno continuato a ricevere cabazitaxel è stato
osservato un trend di miglioramento della QoL. Anche i punteggi VAS
sono migliorati secondo questo trend.
I dati completi sulla QoL sono disponibili per 100 pazienti. Il punteggio
variava su una scala da 0 (peggiore QoL) a 1,0 (migliore QoL).
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
Metodi/risultati
Sono stati inclusi 112 pazienti in 12 Centri inglesi, trattati
con cabazitaxel 25 mg/m2 q21 più prednisone orale.
La valutazione della QoL è stata effettuata al basale e
successivamente a cicli alterni e a 30 giorni dalla fine del
trattamento.
La valutazione ha compreso la compilazione del
questionario EQ 5D 3L e della scala analogica visiva
(VAS), mentre la valutazione della safety è stata effettuata
a ogni ciclo.
La classificazione degli eventi avversi ha seguito le Linee
Guida CTCAE 4.0.
Le valutazioni del questionario di qualità di vita EQ-5D 3L
e della VAS hanno evidenziato un quadro di stazionarietà
della QoL, con un trend di miglioramento in entrambi i
casi correlato al numero di cicli somministrati, questo a
significare una corrispondenza tra risposta e beneficio in
termini di QoL.
Punteggio medio EQ-5D 3L
Scenario
Cabazitaxel rappresenta il primo chemioterapico che
ha ottenuto un vantaggio in termini di sopravvivenza
statisticamente significativo nel trattamento dei pazienti
con carcinoma prostatico metastatico resistente alla
castrazione (mCRPC) a progressione con docetaxel.
L’Expanded Access Program (EAP) ha garantito l’accesso
al cabazitaxel prima della registrazione, consentendo
la raccolta di dati di sicurezza su una popolazione con
caratteristiche simili a quelle riscontrate nella pratica
clinica.
Nell’ambito di questo programma, nel Regno Unito è
stato approvato uno specifico emendamento finalizzato
alla valutazione della qualità di vita (QoL) dei pazienti in
trattamento. L’analisi ad interim ha mostrato soprattutto
un miglioramento della QoL, un buon controllo del
dolore con un profilo di tossicità gestibile e una bassa
incidenza di tossicità di grado 3-4.
Abstract91
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Per quanto riguarda la valutazione del dolore, lo studio
ha evidenziato come la percentuale di pazienti che non
ha riportato dolore crescesse a ogni valutazione successiva
a partire dal basale: in particolare, per i pazienti
al 10° ciclo di trattamento con cabazitaxel (n=28), il
dolore era stabile nel 96% (27/28) dei casi, con un
miglioramento dei sintomi nel 39,3% (11/28) dei pazienti.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Tutti i gradi
% (n/112)
Grado 3 o 4
% (n/112)
Diarrea
PROSTATE
64,3
C (72)
A N C4,5 (5)
E R
Fatigue
54,5 (61)
13,4 (15)
Nausea
46,4 (52)
1,8 (2)
12,5 (14)
9,8 (11)
1,8 (2)
1,8 (2)
Effetto collaterale
Neutropenia
Neutropenia febbrile
Sepsi neutropenica*
Neuropatia sensoriale
periferica
Tossicità cardiaca
P4,5R(5)O S T4,5A(5)T E
C0,9 (1)
A N C0E R
3,6 (4)
0
*Al ciclo 1 si è verificato un episodio di sepsi neutropenica
in un paziente che non aveva ricevuto profilassi con
GCSF.
Basale
Livello 1: nessun dolore
ciclo 2
ciclo 4
Livello 2: dolore
ciclo 6
ciclo 8
ciclo 10
Livello 3: dolore forte
Nel complesso la percentuale di pazienti che riportava “nessun dolore”
è aumentata dal 22,3% del basale al 57,1% al ciclo 10. A ogni
valutazione si è osservato più frequentemente un miglioramento, che un
peggioramento, del grado di dolore riferito dal paziente.
Per quanto concerne la safety, i dati disponibili sono riferiti
a tutti i 112 pazienti: è stata somministrata una mediana di
6 cicli e il 30% dei pazienti (34) ha ricevuto almeno 10 cicli
di terapia, con una dose intensity del 97,82%.
Le tossicità più frequenti di grado 3/4 sono state la fatigue
(13,4%), la diarrea (4,5%) e la netropenia (9,8%). Circa
l’85% dei pazienti ha ricevuto una profilassi con GCSF
durante il trattamento.
31
Circa il 32% (36/112) dei pazienti ha interrotto il
trattamento per motivi diversi dalla progressione di
malattia: il motivo principale è stata la fatigue, nel 7,1%
dei casi.
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Il profilo di tossicità di cabazitaxel si è dimostrato, anche
in questo studio inglese, ben gestibile. Circa un terzo
dei pazienti ha ricevuto almeno 10 cicli di terapia e le
interruzioni correlate a eventi avversi sono state contenute
se si considera il subset di pazienti pesantemente
pretrattati.
Questo studio, per la prima volta, ha mostrato un trend
favorevole in termini di miglioramento della QoL e del
dolore nei pazienti affetti da malattia metastatica, con
una correlazione tra riduzione del dolore e risposta al
farmaco. Tale risultato è particolarmente importante
nel trattamento dei pazienti che presentano dolore,
circa il 40-50%, durante la pratica clinica. Inoltre i dati
di safety sono risultati decisamente contenuti, con una
riduzione globale degli eventi avversi di grado 3-4, solo
parzialmente riconducibili all’uso profilattico del G-CSF.
G . U . C A N C ER
% di pazienti
Figura 2 - Punteggio EQ-5D 3L
relativo al dolore durante il trattamento
Tabella 1 - Incidenza di effetti collaterali
Abstract122
COMMENTO
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Retrospective registry evaluating the PSA flare phenomenon with
cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
Antoine Angelergues et al.
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gu13a122
32
Metodi/risultati
Sono stati valutati 125 pazienti trattati con almeno
2 cicli di cabazitaxel, somministrato sia nell’ambito
del trial registrativo di fase III TROPIC (46 pazienti),
sia nell’EAP prima della registrazione del farmaco
(79 pazienti).
Sono state raccolte le caratteristiche basali dei pazienti,
incluse le precedenti terapie e l’andamento del PSA prima
e durante il trattamento con cabazitaxel.
I risultati riportati hanno riguardato sia la cinetica del PSA
durante il trattamento sia l’incidenza del “PSA flare” in
accordo alle diverse definizioni.
La PFS e la sopravvivenza globale sono state valutate
secondo il metodo di Kaplan-Meier e il test log-rank.
Il numero mediano di cicli di cabazitaxel somministrati
è stato di 6 (2-14). Il PSA si è ridotto rispettivamente di
almeno il 50% nel 41,3% dei casi e di almeno il 30% nel
48,8% dei pazienti. La sopravvivenza mediana è stata di
13,3 mesi con una PFS mediana (clinica/radiologica) di
6,5 mesi.
L’ampiezza e la durata del “PSA flare” e le corrispondenti
PFS e OS sono state calcolate in base alla definizione
utilizzata.
PROSTATE
C A N C E R
. U . C A N C ER
Scenario
L’iniziale incremento del PSA che segue l’avvio della
chemioterapia con docetaxel nei pazienti con carcinoma
prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC)
è documentato nel 18% dei casi trattati.
Non vi è una definizione standard del fenomeno: quella
utilizzata più frequentemente lo descrive come un iniziale
incremento del marcatore biochimico seguito da una sua
riduzione al di sotto del 50% del valore basale.
In linea di massima tale fenomeno non impatta
negativamente sull’outcome e sulla sopravvivenza
globale, ma il suo reale significato in termini di efficacia
del trattamento e di prognosi rimane indeterminato
poiché pochi sono gli studi che lo descrivono e non vi è
un unanime consenso circa la sua definizione.
Lo scopo dello studio è stato quello di valutare
l’incidenza e l’impatto del “PSA flare” durante la terapia
con cabazitaxel. È stata realizzata una panoramica
completa delle caratteristiche del fenomeno secondo le
varie definizioni, valutandone l’impatto sulla PFS e sulla
sopravvivenza.
Abstract122
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Tabella 1 - PSA Flare: incidenza, durata e outcome
Pazienti
n (%)
Aumento mediano
del PSA vs basale (%)
Tempo mediano al PSA
massimo, mesi (range)
PFS mediana, mesi
OS mediana,
mesi
Flare + qualsiasi ↘
dal valore massimo del PSA
37
(30,6%)
38,7%
1,2
(0,2-2,6)
Flare + qualsiasi ↘ al di sotto
del valore basale del PSA
25
(20,7%)
26,6%
0,8
(0,2-2,6)
8,0
16,5
Flare + qualsiasi ↘ ≥50%
dal valore massimo del PSA,
e al di sotto del valore basale
16
(13,2%)
39,8%
0,8
(0,2-1,9)
10,1
16,5
Flare + qualsiasi ↘ ≥50%
dal valore basale del PSA
10
(8,3%)
19,8%
0,6
(0,2-1,4)
Flare + qualsiasi ↘ ≥30%
dal valore massimo del PSA,
e al di sotto del valore basale
22
(18,2%)
38,7%
0,8
(0,2 - 2,1)
8,0
16,5
Flare + qualsiasi ↘ ≥30%
dal valore basale del PSA
14
(11,6%)
32,6%
0,7
(0,2-1,4)
10,4
16,5
↘ immediato ≥50%
dal valore basale del PSA
40
(33,1%)
-
-
8,8
20,1
↘ immediato ≥30%
dal valore basale del PSA
45
(37,2%)
-
-
9,0
20,1
Non responder
31
(25,6%)
-
-
3,0
11,2
I pazienti con “flare” e riduzione ≥50 o ≥30% hanno
mostrato un risultato in termini di OS simile a quello
3
6
9
33
Probabilità di sopravvivenza
Probabilità di sopravvivenza
N° di pazienti a rischio
PSA Flare
Immediato ↘ PSA
Pazienti stabili
Progressione
reale
Figura 2 - OS in accordo con la cinetica
del PSA durante terapia con cabazitaxel:
riduzione del PSA ≥30% dal basale,
con o senza flare iniziale
Progressione reale
Malattia stabile
Riduzione immediata del PSA ≥50%
Flare seguito da riduzione del PSA ≥50% dal basale
0
10
40
40
31
10
40
40
31
9
38
30
15
8
27
21
8
12
Mesi
15
7
19
10
6
3
15
5
1
18
21
P11,2R O S T 25,2
ATE
C A N C E R
ottenuto dai pazienti con immediata riduzione del PSA,
come illustrato nelle figure a seguire.
Figura 1 - OS in accordo con la cinetica
del PSA durante terapia con cabazitaxel:
riduzione del PSA ≥50% dal basale,
con o senza flare iniziale
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
PROSTATE
C6,9 A N C13,3E R
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
24
Progressione reale
Malattia stabile
Riduzione immediata del PSA ≥30%
Flare seguito da riduzione del PSA ≥30% dal basale
0
3
6
9
12
Mesi
15
18
21
24
14
45
31
31
14
45
29
31
14
42
26
23
11
36
19
16
7
33
12
11
6
22
8
4
4
17
3
2
3
12
1
0
N° di pazienti a rischio
3
8
5
0
3
7
3
0
3
4
2
0
PSA Flare
Immediato ↘ PSA
Pazienti stabili
Progressione
reale
14
45
31
31
G . U . C A N C ER
Outcome del PSA
Abstract122
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Il confronto tra i diversi gruppi è presentato nelle
Tabelle seguenti e non ha mostrato alcuna differenza
statisticamente significativa rispetto ai pazienti con una
riduzione immediata del PSA.
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Secondo le diverse definizioni usate, il fenomeno del “PSA
flare” è stato osservato in una percentuale di casi variabile
tra l’8,6 e il 39,5% dei pazienti trattati con cabazitaxel.
La durata del fenomeno non ha mai superato i 2,6 mesi.
In questo studio retrospettivo il flare, definito come iniziale
innalzamento seguito da una riduzione del PSA ≥30% o
≥50% dal livello basale, è stato associato a un beneficio
in termini di sopravvivenza pressoché identico a quello
osservato dopo immediata riduzione ≥30% o ≥50% del
marcatore. L’analisi di questi sottogruppi di pazienti ha
mostrato invece mediane di sopravvivvenza (OS) anche
molto estese (16,5-25,2 mesi).
Questo risultato supporta ulteriormente le indicazioni
del PCWG2 che raccomanda d’ignorare un incremento
immediato del PSA durante la terapia citotossica
(valutazione prima delle 12 settimane).
È importante standardizzare e includere nelle prossime
PCWG la definizione di “PSA flare” al fine di uniformare
i dati.
Nella pratica clinica è quindi essenziale evitare, salva
diversa indicazione, misurazioni ravvicinate del PSA
ed eseguire la prima valutazione dopo la dodicesima
settimana.
PROSTATE
C A N C E R
PROSTATE
C A N C E R
OS
p vs flare
PFS clinica e/o
radiologica
p vs flare
Risposta immediata del PSA ≥50%
20,1 (12,7-34,1)
0,46
8,8 (6,6-12,2)
0,96
PSA Flare seguito da riduzione
≥50% dal valore basale
25,2 (9,1-32,1)
Ref*
11,2 (0,1-25,2)
Ref*
Progressione reale
10,5 (7,5-13,4)
0,006
3,0 (2,4-4,9)
0,003
Outcome del PSA
Tabella 2B - Impatto del PSA flare su OS e/o PFS radiologica (limite del 30%)
OS
p vs flare
PFS clinica e/o
radiologica
p vs flare
Risposta immediata del PSA ≥30%
20,1 (12,7-34,2)
0,10
9,0 (6,8-12,2)
0,52
PSA Flare seguito da riduzione
≥30% dal valore basale
16,5 (8,0-31,6)
Ref*
10,4 (4,3-20,7)
Ref*
Progressione reale
10,5 (7,5-13,4)
0,015
3,0 (2,4-4,9)
0,001
Outcome PSA
Ref*=riferimento scelto per il confronto
34
G . U . C A N C ER
Tabella 2A - Impatto del PSA flare su OS e/o PFS radiologica (limite del 50%)
Abstract137
COMMENTO
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
link agli abstract
Efficacy of cabazitaxel and its relationship with predictors of poor
response to second hormonal therapies (2d HT) in metastatic
castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
Stephane Oudard et al.
Scenario
Con la disponibilità dei nuovi farmaci utilizzabili dopo
la prima linea di docetaxel è diventato fondamentale
ricercare sottogruppi di pazienti che maggiormente
beneficiano dei vari trattamenti di seconda linea per
meglio ottimizzare la strategia terapeutica.
Cabazitaxel associato al prednisone è risultato essere
il primo agente chemioterapico capace di offrire un
beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti affetti
da carcinoma prostatico metastatico progrediti dopo o
durante trattamento con docetaxel.
Lo studio ha analizzato retrospettivamente le caratteristiche
cliniche potenzialmente associate alla risposta con
cabazitaxel, focalizzando prevalentemente l’attenzione
sui fattori prognostici già noti, su quelli che correlavano
con una bassa risposta al trattamento ormonale
(Gleason Score elevato, rapida progressione in corso di
ormonoterapia, precedenti linee di chemioterapia e bassi
livelli di testosteronemia basale) e sui fattori predittivi di
risposta.
Metodi/risultati
Sono stati valutati 125 pazienti trattati con almeno 2
cicli di cabazitaxel sia nell’ambito del trial registrativo
di fase III TROPIC (46 soggetti), sia nell’EAP prima della
registrazione del farmaco (79 soggetti).
Le caratteristiche basali dei pazienti sono riportate nella
tabella a seguire - con la valutazione della risposta, della
PFS e della sopravvivenza valutata secondo Kaplan-Meier e comparate attraverso il test log-rank.
35
Popolazione
Tabella 1 - Caratteristiche basali
dei pazienti
globale (n=125)
Carcinoma prostatico alla diagnosi
Gleason Score, %
8-10
50,8
≤7
48,2
Stadio clinico, %
T2, M0
20,3
T3/T4, M0
36,6
M1
43,1
Precedenti terapie
Precedente trattamento curativo per malattia
43,5
localizzata, %
Durata della risposta alla prima terapia ormonale
Mediana (range), mesi
20 (4-226)
Ulteriori terapie ormonali, %
Dopo cabazitaxel
16
Prima di cabazitaxel
32,8
N° di linee di docetaxel prima di cabazitaxel
1
77,6
≥2
22,4
N° di cicli di docetaxel prima di cabazitaxel
Mediana (range)
9 (3-34)
Caratteristiche dei pazienti al primo ciclo di cabazitaxel
Età, mediana (range)
67 (39-91)
Dolore, %
62,9
ECOG 0-1, %
83,3
Locazione delle metastasi, %
Ossee
91,2
Linfonodali
52,0
Viscerali
14,4
Tipo di progressione, %
Solo Biochinica (PSA)
15,2
Radiologica
69,6
Clinica ma non radiologica
15,2
Timing di progressione dall’ultima dose di docetaxel, %
Durante docetaxel
34,4
<6 mesi dall’ultima dose di docetaxel
48,8
≥6 mesi dall’ultima dose di docetaxel
16,8
Caratteristiche al primo ciclo di cabazitaxel
PSA basale (ng/ml), mediana (range)
160 (<0,2-6.895)
Emoglobina <13 g/dl, %
78,0
LDH ≥1,5 ULN*
31,8
Fosfatasi alcalina ≥1,5 ULN
45,8
Testosterone (ng/ml), mediana (range)*
0,1 (0-1,4)
*Testosterone: mancano i dati di
72 pazienti, LDH: mancano i dati
di 56 pazienti
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
www.oncoscanner.it/gu13a137
Abstract137
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
L’impatto delle variabili sull’OS e sulla PFS è stato
calcolato con analisi multivariata e univariata, i risultati
sono illustrati nelle tabelle seguenti.
HR (IC 95%)
PROSTATE
C A Np C E R
Progressione clinica (sì vs no)
Performance status (2 vs 0-1)
Dolore (sì vs no)
Linfonodi (sì vs no)
2,423 (1,532-3,832)
2,375 (1,368-4,124)
1,995 (1,278-3,114)
1,507 (0,997-2,278)
<0,001
0,002
0,002
0,052
Emoglobina basale (<13 vs ≥13 g/dl)
ALP basale (≥1,5 vs <1,5 ULN)
PSA basale (per log di crescita)
2,127 (1,235-3,664)
1,681 (1,05-2,692)
1,294 (0,957-1,751)
Precedente terapia curativa (sì vs no)
0,708 (0,463-1,081)
Trattamento con nuovi agenti ormonali
Nessun trattamento con nuovi agenti ormonali
Nuovi agenti ormonali prima di cabazitaxel
Nuovi agenti ormonali dopo cabazitaxel
Ref
1,369 (0,845-2,22)
0,367 (0,185-0,73)
0,003
N° di linee di docetaxel prima di cabazitaxel (≥2 vs 1)
0,625 (0,359-1,089)
0,097
Risposta del PSA a cabazitaxel
Progressione effettiva
Stabile
Riduzione ≥30%, con o senza flare
Ref
0,715 (0,405-1,264)
0,304 (0,176-0,526)
<0,001
Tabella 2 - Fattori associati all’OS – analisi univariata
Variabile
0,007
P R O 0,031
STATE
0,094
C A N C E R
0,109
Tabella 3 - Fattori associati alla PFS – analisi univariata
Variabile
HR (IC 95%)
p
Progressione clinica (sì vs no)
Dolore (sì vs no)
1,885 (1,266-2,808)
1,935 (1,286-2,912)
0,002
0,002
ALP basale (≥1,5 vs <1,5 ULN)
1,605 (1,04-2,477)
0,032
Trattamento con nuovi agenti ormonali
Nessun trattamento con nuovi agenti ormonali
Nuovi agenti ormonali prima di cabazitaxel
Nuovi agenti ormonali dopo cabazitaxel
Ref
1,120 (0,726-1,728)
0,703 (0,407-1,214)
0,288
N° di linee di docetaxel prima di cabazitaxel (≥2 vs 1)
0,547 (0,332-0,901)
0,018
Risposta del PSA a cabazitaxel
Progressione effettiva
Stabile
Riduzione ≥30%, con o senza flare
Ref
0,648 (0,382-1,099)
0,307 (0,19-0,498)
<0,001
36
G . U . C A N C ER
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Abstract137
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Nei pazienti trattati con cabazitaxel non è stata evidenziata
alcuna diminuzione in termini di sopravvivenza/risposta
biochimica anche in presenza di breve risposta alla
terapia ormonale.
PROSTATE
C A N C E R
Tabella 4 - Risposta biochimica/sopravvivenza e fattori prognostici predittivi
PSA ≥30% PSA ≥50%
vs basale vs basale
Tutti i pazienti (n=125)
PFS*
OS*
OS a 1 anno OS a 2 anni
%
%
48,8%
41,3%
6,5
13,3
56,5%
24,6%
8-10 (n=61)
47,5%
40,7%
6,0
14,7
58,0%
27,2%
<8 (n=59)
50,9%
43,9%
6,5
12,4
53,7%
22,6%
Gleason Score
Durata della risposta alla prima linea di deprivazione androgenica
PROSTATE
C56,1%
A N C27,9%E R
<20 mesi (n=63)
50,0%
41,9%
6,0
12,7
≥20 mesi (n=62)
47,5%
40,7%
6,6
13,8
56,8%
23,1%
1 (n=97)
51,1%
41,5%
5,7
12,5
53,6%
20,3%
≥2 (n=28)
40,7%
40,7%
9,7
19,8
66,9%
45,0%
<0,1 ng/ml (mediana) (n=31)
64,5%
54,8%
9,0
13,5
58,1%
33,5%
≥0,1 ng/ml (n=22)
42,9%
42,9%
6,3
17,9
76,4%
29,1%
Testosterone basale
*PFS: sopravvivenza libera da progressione clinica o radiologica dalla prima dose di cabazitaxel; OS calcolata dalla prima dose di cabazitaxel
Contrariamente, i pazienti che hanno ricevuto due o più
linee di chemioterapia con docetaxel (rechallenge) hanno
mostrato un prolungamento dell’OS, probabilmente per
via di una maggior sensibilità ai taxani.
37
L’analisi univariata dei dati ha inoltre evidenziato come
la progressione clinica, l’ECOG PS=2, la presenza di
dolore, l’Hb <13 g/l, l’ALP ≥1,5 ULN e l’elevato PSA
basale siano associati a una riduzione dell’OS. I pazienti
che avevano ricevuto almeno 2 linee di docetaxel o che
ottenevano una riduzione del PSA ≥30% con cabazitaxel o
che avevano ricevuto i nuovi agenti ormonali dopo questo
farmaco, hanno invece mostrato OS e PFS maggiori.
G . U . C A N C ER
Numero di precedenti linee di docetaxel
Abstract137
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
è stata fatta un’ulteriore valutazione della sequenza
verificando il ruolo dei nuovi agenti (abiraterone ed
enzalutamide) sia prima sia dopo cabazitaxel. Nel caso
in cui si posponga cabazitaxel ai farmaci ormonali si
determinano OS e PFS ridotte rispetto alla sequenza
inversa, come mostrato nelle figure.
Come nell’analisi univariata, l’analisi multivariata ha
evidenziato che l’ECOG PS=2, l’ALP ≥1,5 ULN e il
coinvolgimento linfonodale sono associati a una riduzione
dell’OS e della PFS; viceversa, i pazienti che hanno
ricevuto almeno 2 linee di docetaxel o che mostravano
una riduzione del PSA ≥30% dopo cabazitaxel o che hanno
ricevuto le nuove terapie ormonali dopo cabazitaxel,
hanno ottenuto un miglioramento del PFS e dell’OS.
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Questo studio retrospettivo ha evidenziato che i fattori
prognosticamente sfavorevoli già citati non hanno
influenzato, dopo terapia con cabazitaxel, l’OS e la PFS.
L’analisi multivariata ha invece rilevato come il basso PS
(ECOG 2), l’elevato valore di ALP e la presenza di dolore
siano associati a una riduzione di OS e PFS.
Per quanto riguarda la sequenza, l’anteporre i nuovi
farmaci ormonali a cabazitaxel sembrerebbe avere un
impatto sfavorevole sulla sopravvivenza (38,9 vs 65 mesi
dalla prima somministrazione di docetaxel e 13,3 vs 49
mesi dalla prima somministrazione di cabazitaxel).
Il limite dello studio è ovviamente legato al numero di
pazienti esaminati e alla natura retrospettiva, per tale
motivo, per meglio confermare la migliore sequenza,
sono necessari ulteriori studi.
Figura 1- PFS e OS mediane
Figura 2 - Risposta del PSA con cabazitaxel
PROSTATE
C A N C E R
70%
65
38,9
40
30
20
9,1
13,3
Percentuale di pazienti
Valore mediano in mesi
49
50
50%
50%
42%
40%
30%
20%
10%
5,1
0%
0
PFS radiologica
o clinica
OS dal 1°
cabazitaxel
abiraterone/enzalutamide prima di cabazitaxel (n=41)
abiraterone/enzalutamide dopo cabazitaxel (n=20)
38
65%
60%
60
10
65%
OS dal 1°
docetaxel
↘PSA 30%
↘PSA 50%
abiraterone/enzalutamide prima di cabazitaxel (n=41)
abiraterone/enzalutamide dopo cabazitaxel (n=20)
G . U . C A N C ER
70
PROSTATE
C A N C E R
Abstract189-224
COMMENTO
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Which data for cabazitaxel (Cbz) from the real world? The safety
experience from the Italian centres participating in the Expanded
Access Programme (EAP).
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gu13a189
www.oncoscanner.it/gu13a224
ABSTRACT 189 - Sergio Bracarda, Paolo Marchetti, Donatello Gasparro, Angela Gernone, Francesco Boccardo, Caterina Messina, Luca Gianni, Roberto Bortolus, Lucia Fratino, Giuseppe Fornarini,
Giacomo Carteni, Marcello Tucci, Roberto Mazzanti, Tiziana Scotto, Andrea Martoni, Umberto Basso, Giuseppe Procopio, Franco Morelli, Rodolfo Mattioli, Giuseppe Di Lorenzo; Department
of Oncology, USL-8, Ospedale San Donato, Arezzo, Italy; Oncology Department, Azienda Ospedaliera S. Andrea, Roma, Italy; Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma, Parma, Italy;
Azienda Ospedaliera Universitaria Consorziale Policlinico, Bari, Italy; Oncology Department, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova, Italy; Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo, Italy;
Fondazione San Raffaele del Monte Tabor, Milan, Italy; National Cancer Center CRO, Aviano, Italy; Ospedale San Martino, Genoa, Italy; Oncology, Cardarelli, Napoli, Italy; Medical Oncology,
Department of Clinical and Biological Sciences, A.O.U. San Luigi Gonzaga, Orbassano, Italy; Università degli Studi di Firenze, Firenze, Italy; Presidio Ospedaliero Ospedale Civile SS. Annunziata,
Sassari, Italy; Medical Oncology, S. Orsola-Malpighi Hospital, Bologna, Italy; Medical Oncology 1, Istituto Oncologico Veneto-IRCCS, Padova, Italy; Fondazione IRCCS Istituto Nazionale
dei Tumori, Milan, Italy; Medical Oncology, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo, Italy; Oncology Unit, Santa Croce Hospital, Fano, Italy; Department of Clinical Oncology
and Endocrinology and Rare Tumors Reference Center Campania Region, University Federico II, Naples, Italy
Scenario
Cabazitaxel è stato il primo agente chemioterapico
registrato in seconda linea di trattamento nel carcinoma
prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC)
nei pazienti progrediti a docetaxel. L’Expanded Access
Program (EAP) ha garantito l’accesso al farmaco prima
della registrazione in un momento in cui in Italia non
erano disponibili molecole efficaci in Oncologia.
I criteri d’inclusione dello studio EAP sono stati gli stessi
dello studio TROPIC, eccetto per la precedente esposizione
a mitoxantrone, e il fatto che lo studio ha permesso
l’arruolamento anche di pazienti sottoposti a ulteriori
linee di trattamento dopo fallimento con docetaxel.
Questo ha consentito una valutazione della safety in una
popolazione molto vicina alla comune pratica clinica e ha
permesso al clinico di acquisire una maggior familiarità
col farmaco e di gestire meglio i possibili effetti collaterali.
Metodi/risultati
Vengono presentati i dati dell’analisi di safety su 165 dei
232 pazienti inseriti nello studio, cui hanno partecipato
25 Centri italiani in un periodo compreso tra gennaio e
dicembre 2011.
I principali criteri di inclusione nel protocollo di accesso
allargato comprendevano un ECOG PS compreso tra 0 e 2;
diagnosi di mCRPC precedentemente trattato con docetaxel;
progressione di malattia; castrazione farmacologica o
chirurgica; aspettativa di vita ≥3 mesi; quadro ematologico
e funzionalità epatica e renale nella norma.
I pazienti sono stati trattati con cabazitaxel 25 mg/m2
q21 più prednisone orale 10 mg/die; il trattamento
39
è continuato sino a progressione, sviluppo di tossicità
inaccettabile o decisione del clinico; il limite di 10 cicli è
stato emendato durante il corso dello studio. Il protocollo
prevedeva la possibilità di riduzione del dosaggio a
20 mg/m2 in caso di tossicità rilevante.
Ai pazienti ad alto rischio di sviluppare eventi neutropenici
veniva consentito l’impiego di fattori di crescita
granulocitari secondo le Linee Guida ASCO. I pazienti
venivano seguiti per ulteriori 30 giorni dopo il termine del
trattamento.
Per quanto concerne le caratteristiche dei pazienti, va
evidenziato che circa il 22% aveva un’età di 75 anni
o oltre, il 72% presentava 2 o più organi coinvolti e il
48,5% è entrato nello studio con una malattia refrattaria
a docetaxel (progressione in corso di trattamento o entro
i primi 3 mesi dalla sospensione del farmaco).
Tabella 1 - C
aratteristiche basali
Età (anni)
n° di pazienti
Mediana
Min; max
Età per classi
<65 anni
n (%)
65>74
n (%)
≥75
n (%)
ECOG Performance Status
0
n (%)
1
n (%)
2
n (%)
165
70,0
49; 84
44 (26,7)
85 (51,5)
36 (21,8)
110 (66,7)
52 (31,5)
3 (1,8)
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
ABSTRACT 224 - Claire L. S. Kelly et al.
Abstract189-224
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
La mediana di cicli ricevuti è stata di 4 al momento
dell’analisi, con una dose density del 97,46%, mentre 68
pazienti hanno interrotto il trattamento.
Il 38,2% dei pazienti ha interrotto la terapia per
progressione di malattia, un ulteriore 38,2% per comparsa
di eventi avversi (correlati e non), un 3% per decisione
del clinico, mentre il 20% dei casi ha interrotto per “altri”
motivi: percentuale che, a differenza dei trial registrativi,
rappresenta un’importante quota nella pratica clinica.
Globalmente, il 35,3% dei pazienti ha ritardato almeno
una volta il trattamento: di cui il 15% per ragioni legate al
farmaco e il 19,1% ha ridotto il dosaggio.
Il 66,7% dei pazienti è stato sottoposto, almeno una
volta, a trattamento con G-CSF, la maggior parte (53,9%)
è stata trattata a scopo profilattico.
Per quanto concerne gli eventi avversi di grado 3-4,
la principale causa di interruzione è risultata essere
l’anemia nell’1,8% dei casi, a seguire, con percentuali
ridotte, fatigue e neutropenia.
Considerando la numerosità della popolazione
analizzata, è importante evidenziare come gli eventi
avversi di grado 3-4 si siano manifestati in percentuale
decisamente inferiore rispetto a quelli riportati nello studio
registrativo: ciò conferma che gli studi registrativi su setting
di pazienti spesso “fragili” e/o pretrattati, condotti anche
in Paesi non europei e non nord-americani, possano
spesso fornire indicazioni discordanti rispetto alla nostra
pratica clinica.
40
Tabella 2 - Eventi avversi di grado 3-4
Totale (n=165)
P R OGrado
S T3-4 A T E
Eventi avversi (correlati o meno
al trattamento con cabazitaxel) C A N
n (%)C E R
con incidenza >1%
Neutropenia
Anemia
Leucopenia
Neutropenia febbrile
Diarrea
Nausea
Emesi
Dolore addominale
Ipertransaminasemia
Astenia
Fatigue
58 (35,2)
9 (5,5)
29 (17,6)
7 (4,2)
4 (2,4)
2 (1,2)
3 (1,8)
2 (1,2)
2 (1,2)
8 (4,8)
7 (4,2)
PROSTATE
C A N C E R
Applicabilità alla pratica clinica italiana
L’analisi su un campione molto ampio di pazienti italiani
con caratteristiche simili alla popolazione normalmente
gestita nella pratica clinica, ha permesso di comprendere
accuratamente la safety e il comportamento del farmaco.
L’analisi presentata durante il congresso ASCO GU 2013
conferma i dati di tollerabilità delle precedenti due analisi
ad interim: cabazitaxel risulta avere un profilo di tossicità
accettabile, soprattutto considerando la popolazione
inclusa nell’EAP, tendenzialmente più anziana rispetto a
quella dello studio TROPIC e fortemente pretrattata.
Le tossicità di grado 3-4 sono state decisamente inferiori
rispetto a quelle evidenziate dallo studio registrativo:
questo dato è assolutamente corrispondente a quello
ottenuto dall’EAP inglese, i cui risultati di safety sono simili
a quelli italiani, mostrando inoltre un buon controllo di
malattia nel 65% dei pazienti (ABS 224 e 91). L’uso del
G-CSF giustifica solo parzialmente la riduzione della
tossicità ematologica; l’incremento moderato dell’uso
dei fattori di crescita rispetto allo studio TROPIC, ha visto
invece una forte riduzione degli episodi di neutropenia.
I dati presentati al congresso americano confermano
ulteriormente una maggiore confidenza con il farmaco e
una progressiva esperienza nella gestione dei pazienti e
dei possibili effetti collaterali.
La pubblicazione in un full paper dei dati definitivi relativi a
tutti i pazienti trattati in Italia è prevista nei prossimi mesi.
G . U . C A N C ER
Il numero di cicli di docetaxel somministrati prima del
trattamento con cabazitaxel è stato di 8, con una dose
cumulativa di 600 mg/m2. Il 28,2% dei pazienti aveva
ricevuto più di 900 mg di docetaxel, mentre solo il 5,1%
una dose inferiore a 225 mg.
Il tempo mediano dall’ultima dose di docetaxel è stato di 5
mesi includendo ogni ulteriore linea di trattamento. Circa
il 50% dei pazienti analizzati è stato trattato in seconda
linea e la rimanente parte in terza, quarta o successiva
linea di trattamento.
Abstract206
COMMENTO
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Efficacy and toxicity of q2 weeks versus weekly versus q3 weeks
docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC).
Akshiv Malhotra et al.
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gu13a206
Metodi/risultati
Il PSA è stato utilizzato per valutare la risposta o la
progressione secondo i seguenti criteri: risposta quando
si otteneva una riduzione ≥50% rispetto al valore basale
del PSA in assenza di progressione clinica o radiologica,
progressione un incremento ≥50% rispetto al nadir.
Se il PSA diminuiva senza raggiungere i criteri per definire
la risposta, la progressione era determinata da un
incremento ≥25% rispetto al nadir; in caso di stabilità del
marcatore la progressione era stabilita da un aumento
≥25% rispetto al basale. L’aumento del PSA doveva
essere di almeno 5 ng/ml.
La tossicità è stata valutata utilizzando i criteri CTCAE
versione 4.0.
Sono stati analizzati in totale 41 pazienti, stratificati come
segue: 12 soggetti nella schedula settimanale, 14 in quella
bisettimanale e 15 in quella standard trisettimanale.
La media e la mediana di sopravvivenza (OS) e la PFS
sono state calcolate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier
e sono illustrate nella tabella a seguire.
Tabella 1 - OS e PFS, in settimane, per le tre schedule di docetaxel
Totale gruppo,
stima (IC 95%)
Q sett. (n=12),
stima (IC 95%)
Q2 sett. (n=14),
stima (IC 95%)
Q3 sett. (n=15),
stima (IC 95%)
Media
101,9 (78,2-125,6)
67,1 (38,1-96,1)
112,7 (70,7-154,7)
101,6 (78,8-124,4)
Mediana
88,0 (59,6-116,4)
36,0 (4,3-67,7)
104,0 (69,8-138,2)
92,0 (75,4-108,6)
Media
48,9 (33,6-64,3)
31,4 (21,1-41,9)
59,1 (29,3-88,9)
49,9 (30,8-69,1)
Mediana
36,4 (23,5-55,2)
25,7 (12,9-38,6)
47,4 (26,8-67,9)
41,0 (17,8-64,1)
OS*
PFS^
* p log-rank=0,11; p di Breslow=0,037; p di Tarone-Ware=0,062
^ p log-rank=0,13; p di Breslow=0,21; p di Tarone-Ware=0,15
41
PROSTATE
C A N C E R
G . U . C A N C ER
Scenario
Il trattamento standard di prima linea nel carcinoma
prostatico ormonorefrattario è rappresentato da docetaxel
75 mg/m2 giorno 1 q21 + prednisone 10 mg/die.
Lo studio ha analizzato retrospettivamente tre diverse
schedule di trattamento con docetaxel: trisettimanale,
bisettimanale e settimanale, a dosaggi rispettivamente di
75 mg/m2, 60 mg/m2 e 30 mg/m2.
Abstract206
COMMENTO
PROSTATE
C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
I dati relativi a OS e PFS sono riportati nelle figure a
seguire.
PROSTATE
C A N C E R
Figura 1 - Overall Survival
1,0
Gruppi in trattamento
schedula settimanale
schedula bisettimanale
schedula trisettimanale
0,8
Sopravvivenza cumulativa
Sopravvivenza cumulativa
0,8
0,6
0,4
0,4
0,2
0,0
0,0
50
100
150
200
OS settimane
MTD, risposte obiettive, OS e PFS sono risultate
sovrapponibili tra la schedula settimanale e quella
trisettimanale e in linea con i dati riportati dalla
Letteratura. La maggiore MTD riscontrata nel braccio
bisettimanale, rispetto alle altre 2 schedule, non è risultata
essere statisticamente significativa.
La percentuale di risposte, la sopravvivenza e la PFS hanno
evidenziato un vantaggio, anche se non statisticamente
significativo, della schedula bisettimanale rispetto alle altre
due, inoltre l’HR per la PFS della schedula bisettimanale e
trisettimanale è risultata essere superiore rispetto a quella
settimanale quando corretta per età e dose.
La schedula trisettimanale è risultata migliore in termini
di OS quando comparata con quella settimanale,
mentre non è emersa alcuna differenza statisticamente
significativa tra la schedula bi e trisettimanale. Per quanto
riguarda la tossicità non si è evidenziata alcuna differenza
significativa tra i tre bracci di trattamento.
42
PROSTATE
C A N C E R
0,6
0,2
0
Gruppi in trattamento
schedula settimanale
schedula bisettimanale
schedula trisettimanale
,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
PFS settimane
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Lo studio mostra molti limiti perché si tratta di un’analisi
retrospettiva su un numero esiguo di pazienti. Tuttavia,
esso ribadisce il fatto che la dose totale di farmaco
nel trattamento con docetaxel del mCRPC rimane
un parametro importante e che è possibile tenere in
considerazione la schedula bisettimanale nei pazienti non
candidabili alla schedula standard.
Nella pratica clinica corrente, la scelta di una schedula
settimanale può essere valida qualora vi sia la necessità
di seguire il paziente, per meglio monitorare i possibili
effetti collaterali in soggetti non candidabili alla
schedula standard. A ogni modo il raffronto tra schedula
bisettimanale e standard richiede uno studio prospettico
di confronto.
G . U . C A N C ER
1,0
Figura 2 - PFS
Abstract345
COMMENTO
Commento a cura di Roberto Iacovelli
link agli abstract
The BEST trial (E2804): A randomized phase II study of VEGF, RAF kinase,
and mTOR combination targeted therapy (CTT) with bevacizumab
(bev), sorafenib (sor), and temsirolimus (tem) in advanced renal cell
carcinoma (RCC).
David F. McDermott et al.
Scenario
Il trattamento di prima linea del carcinoma renale
metastatico (mRCC) ha visto negli ultimi anni il moltiplicarsi
di opzioni terapeutiche come sunitinib, pazopanib,
bevacizumab, tivozanib e temsirolimus per i pazienti
con prognosi sfavorevole all’esordio della malattia
metastatica e come sorafenib per i pazienti progrediti a
una precedente terapia a base di interferone. Nonostante
la disponibilità di numerosi farmaci, indipendentemente
dal tipo di trattamento utilizzato, la sopravvivenza libera
da progressione (PFS) non supera gli 11 mesi, con un
tasso di risposte del 30%.
Il BEST Trial presentato all’ASCO GU 2013 ha voluto
valutare se una combinazione di terapie a bersaglio
molecolare potesse aumentarne l’efficacia clinica.
Metodi/risultati
Si tratta di uno studio randomizzato di fase II che
arruolava pazienti con mRCC, non precedentemente
trattati con terapia a bersaglio molecolare, a ricevere:
una monoterapia a base di bevacizumab alla dose di
10 mg/kg ogni 15 giorni (braccio A); un trattamento
di combinazione tra temsirolimus 25 mg settimanali
+ bevacizumab 10 mg/kg ogni 15 giorni (braccio
B); sorafenib 200 mg/die + bevacizumab 5 mg/kg
ogni 15 giorni (braccio C) oppure temsirolimus
25 mg settimanali + sorafenib 200 mg/die (braccio D).
Il trattamento veniva somministrato fino a progressione
di malattia o tossicità inaccettabile. Lo studio si poneva
l’obiettivo di dimostrare un aumento della PFS del 67% per
i trattamenti di combinazione rispetto alla monoterapia
con bevacizumab (9 vs 15 mesi). Gli obiettivi secondari
erano la valutazione della safety, del tasso di risposte e
della sopravvivenza globale.
Un totale di 361 pazienti sono stati randomizzati. L’età
mediana della popolazione era di 61 anni, costituita per
il 71% da uomini e per il 94% da soggetti con un tumore
con istologia a cellule chiare. Riguardo alle categorie
prognostiche, secondo i criteri del Memoria Sloan
43
Kettering Cancer Centre (MSKCC) il 32% era definibile a
buona prognosi, il 40% a prognosi intermedia e il 28% a
cattiva prognosi.
La PFS mediana per i bracci di trattamento A, B, C, D
è stata rispettivamente di 8,7, 7,3, 11,3 e 7,7 mesi.
Per quanto riguarda i confronti tra i vari bracci
di trattamento non sono evidenziabili differenze
statisticamente significative: A vs B (HR=0,91; IC 95%:
0,68-1,23), A vs C (HR=0,84; IC 95%: 0,62-1,13),
A vs D (HR=1,11; IC 95%: 0,83-1,49). Il tasso di
risposte oggettive (parziali + complete) è stato del 12%
per il braccio A, del 28% per il braccio B, del 30% per il
braccio C e del 27% per il braccio D, mentre non sono
state riportate differenze statisticamente significative in
termini sopravvivenza. Per quanto riguarda il profilo di
tossicità, si evidenziava una maggiore incidenza di eventi
avversi di grado 3 e 4 per i pazienti trattati nel braccio
di combinazione, in particolare per quanto riguarda
ipertensione, astenia e diarrea.
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Questo studio dimostra come la combinazione di terapie
target non produca alcun beneficio nel trattamento del
mRCC in termini di PFS e OS. Al contrario, l’associazione
sembra produrre un maggior tasso di risposte ma al
prezzo di una maggiore tossicità.
Da notare come bevacizumab abbia prodotto una PFS
di 8,7 mesi, che è inferiore rispetto ai 10,2 mesi dello
studio AVOREN, ma non è chiaro se tale differenza sia da
imputare all’assenza dell’interferone-α o una differente
selezione dei pazienti.
In definitiva, questo studio si affianca a quelli presentati
al congresso ESMO 2012, che mostravano un insuccesso
dell’associazione di bevacizumab con gli inibitori di
mTOR, ponendo un serio ostacolo allo sviluppo del
trattamento di associazione nel mRCC. L’applicabilità
clinica di questo studio rimane dunque limitata ma pone
l’accento sull’utilizzo delle terapie a bersaglio molecolare
secondo dosaggi e schemi dimostratisi efficaci negli studi
registrativi.
G . U .C A N C E R
G . U . C A N C ER
www.oncoscanner.it/gu13a345
Abstract345
COMMENTO
G . U .C A N C E R
Commento a cura di Roberto Iacovelli
Tabella 1 - Tasso di Risposte Obiettive - ORR
Braccio A
bevacizumab
Braccio B
bevacizumab/
temsirolimus
Braccio C
bevacizumab/
sorafenib
60
65
63
CR (%)
-
-
-
1
PR (%)
12
28
30
26
SD (%)
50
51
41
44
PD (%)
25
2
16
16
NE (%)
13
15
13
13
Confronto tra combinazioni
p esatta di Fisher
A vs B
0,03
A vc C
0,02
A vs D
0,05
G . U .C A N C E R
70
Tabella 2 - Tossicità gravi
Braccio A
bevacizumab
Braccio B
bevacizumab/
temsirolimus
Braccio C
bevacizumab/
sorafenib
Braccio D
sorafenib/
temsirolimus
Grado 3 (%)
36
67
67
66
Grado 4 (%)
1
7
13
15
Grado 5 (%)
2
1
1
1
Tossicità di grado 3/4 in >10% dei pazienti in almeno un braccio
Braccio A
bevacizumab
(% Gr 3/4)
Braccio B
bevacizumab/
temsirolimus
(% Gr 3/4)
Braccio C
bevacizumab/
sorafenib
(% Gr 3/4)
Braccio D
sorafenib/
temsirolimus
(% Gr 3/4)
Ipertensione
19/-
17/-
32/3
8/-
Fatigue
2/-
15/-
10/-
12/1
Sindrome mano/piede
-/-
1/-
22/-
3/-
Diarrea
-/-
6/-
7/-
10/-
Ipofosfatemia
1/-
8/-
11/-
33/-
Proteinuria
9/-
23/-
9/-
1/-
Iperglicemia
-/-
10/-
2/-
18/-
44
G . U . C A N C ER
Valutati (n)
Braccio D
sorafenib/
temsirolimus
Abstract346
COMMENTO
Commento a cura di Roberto Iacovelli
Quality of life (QoL) among patients with renal cell carcinoma (RCC)
treated with pazopanib versus sunitinib in the COMPARZ study.
David Cella et al.
link agli abstract
Scenario
Lo studio COMPARZ ha confrontato pazopanib alla
dose di 800 mg/die con sunitinib somministrato con la
classica schedula di 50 mg/die per 4 settimane, seguite
da due di riposo, in 1.100 pazienti con carcinoma
renale metastatico (mRCC) mai precedentemente
trattati e arruolati in due studi distinti (NCT00720941
e NCT01147822), successivamente unificati al fine di
raggiungere un numero di eventi sufficienti all’analisi.
Lo studio è stato disegnato per dimostrare la non
inferiorità di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di
sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il disegno
statistico prevedeva che il margine superiore dell’hazard
ratio per la PFS fosse inferiore a 1,25. I risultati presentati
all’ultimo ESMO 2012 hanno dimostrato l’assenza di
differenze significative per la PFS (8,4 vs 9,5 mesi per
pazopanib e sunitinib rispettivamente, con un HR di
1,047 e un intervallo di confidenza del 95% compreso tra
0,898 e 1,22) raggiungendo così l’obiettivo primario che
consisteva nel dimostrare la non inferiorità di pazopanib
rispetto a sunitinib.
L’altro elemento di confronto tra i due farmaci era il profilo
di tollerabilità e tossicità legata ai due trattamenti. Lo
studio presentato all’ASCO GU 2013 riporta i dati relativi
alla valutazione della qualità di vita di questi pazienti.
45
Metodi/risultati
La qualità di vita è stata valutata attraverso una serie di
questionari: il Functional Assessment of Chronic Illness
Therapy-Fatigue (FACIT-F) volto a valutare la fatigue; il
Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom
Index-19 (FKSI-19) che ha valutato in maniera specifica
la qualità di vita dei pazienti affetti da carcinoma renale
attraverso 19 domande relative alla presenza di sintomi
specifici della malattia, allo stato emozionale e psicologico
e alla presenza di effetti collaterali legati al trattamento;
il Cancer Therapy Satisfaction Questionnaire (CTSQ) che
ha valutato le aspettative e la soddisfazione del soggetto
riguardo al trattamento ricevuto, oltre all’influenza degli
effetti collaterali e infine il Supplementary Quality of Life
Questionnaire (SQLQ) che ha valutato il fastidio avvertito
dal paziente a livello di bocca, mani, piedi e le limitazioni
che questi hanno potuto comportare sulla qualità di vita.
I questionari sono stati somministrati al basale e ai giorni
14, 28 e 42 durante il primo ciclo e successivamente nei
giorni 28 e 42.
I risultati presentati si riferiscono soltanto ai primi sei
mesi di terapia e alla sola popolazione di 907 pazienti
arruolata nello studio NCT00720941. Tali dati mostrano
un vantaggio statisticamente significativo a favore di
pazopanib per quasi tutti gli indici valutati, come illustrato
nella tabella a seguire.
G . U .C A N C E R
G . U . C A N C ER
www.oncoscanner.it/gu13a346
Abstract346
COMMENTO
G . U .C A N C E R
Commento a cura di Roberto Iacovelli
Tabella 1 - Valutazione della qualità di vita (primi 6 mesi)
Differenza nella
variazione media
vs sunitinib
Fatigue/punteggio totale
2,32
Effetti collaterali del trattamento
Fisico
P
Dimensioni
dell’effetto
0,31
0,033
0,14
0,78
0,027
0,13
Emozionale
-0,05
0,409
-0,04
Benessere funzionale
0,31
0,098
0,09
Kidney Symptom Index/punteggio totale
1,41
0,018
0,14
Aspettative dalla terapia
1,41
0,284
0,07
Sensazioni circa gli effetti collaterali
8,50
<0,001
0,41
Soddisfazione rispetto alla terapia
3,21
<0,001
0,23
Peggioramento del fastidio a bocca/gola
-0,51
<0,0001
-0,67
Peggioramento del fastidio alle mani
-0,20
0,0016
-0,25
FACIT-F
FKSI-19
CTSQ
SQLQ
G <0,001
. U .C A N
CER
0,024
Peggioramento del fastidio ai piedi
-0,27
0,008
-0,43
Limitazioni dovute al fastidio a bocca/gola
0,94
<0,001
0,45
Limitazioni dovute al fastidio ai piedi
0,65
0,014
0,23
In particolar modo si è evidenziato un vantaggio per
quanto riguarda il FACIT-F già dopo il giorno 28 del
primo ciclo, aumentato in quelli successivi. Lo stesso si
è osservato per il fastidio a livello di bocca e piedi o per
le limitazioni dovute al fastidio localizzato a livello dei
piedi, aumentate con il protrarsi della terapia o in base
all’analisi derivante dalla somma dei fastidi dovuti a tutti
gli effetti collaterali. Le figure a seguire illustrano tutti
questi risultati.
Figura 1 - FACIT-F: variazione media
della fatigue dal basale a 12 mesi
Figura 2 - SQLQ: peggioramento
del fastidio ai piedi, variazioni medie
dal basale a 12 mesi
-2
-4
-6
-8
1,0
0,5
0
Primi 6 mesi
Primi 6 mesi
Basale C1 G28 C2 G28 C3 G28 C4 G28 C5 G28 C6 G28 C7 G28 C8 G28
Visite
Basale C1 G28 C2 G28 C3 G28 C4 G28 C5 G28 C6 G28 C7 G28 C8 G28 Visite
Pazienti (n)
Pazopanib
Sunitinib
46
Sunitinib
Maggior fastidio ai piedi
Sunitinib
0
Variazione media dal basale (±ES)
2
Meno fatigue
Variazione media dal basale (±SE)
Pazopanib
1,5
Pazopanib
Pazienti (n)
413
430
353
375
294
330
273
281
228
241
207
216
191
202
159
174
149
156
Pazopanib
Sunitinib
238
210
199
182
163
153
148
136
123
116
108
100
101
92
83
80
80
71
G . U . C A N C ER
Dominio
Abstract346
COMMENTO
G . U .C A N C E R
Commento a cura di Roberto Iacovelli
Figura 4 - CTSQ: fastidio dovuto a tutti
gli effetti collaterali, punteggi medi
nell’arco dei 12 mesi
Figura 3 - SQLQ: limitazioni dovute al fastidio
ai piedi, variazioni medie dal basale
Pazienti (n)
170
163
133
136
114
126
105
108
Meno fastidio
C3 G28
C4 G28
91
90
74
77
67
69
Pazopanib 341
Sunitinib 360
C5 G28
C6 G28
C7 G28
193
200
158
170
C8 G28
Visite
Pazienti (n)
92
94
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Questi dati sono estremamente importanti in quanto
mostrano una differenza in termini di tollerabilità tra
due trattamenti entrambi indicati come prima linea di
terapia nel mRCC. Inoltre, i risultati presentati in questo
lavoro si sommano a quelli portati all’ESMO 2012, che
sottolineavano una non inferiorità di pazopanib rispetto
a sunitinib e una minore incidenza di effetti collaterali
con l’esclusione dell’aumento delle ALT e della bilirubina
maggiormente presenti nei pazienti trattati con pazopanib.
Rimane tuttavia aperto il dibattito sul valore clinico di una
differenza statistica tra fattori che misurano la qualità di
vita di due farmaci. Generalmente tali differenze vengono
espresse in termini di differenza minima rilevante
47
Primi 6 mesi
C1 G28 C2 G28
C1 G28 C2 G28 C3 G28 C4 G28 C5 G28 C6 G28 C7 G28 C8 G28 Visite
215
197
68
66
64
62
60
58
56
54
299
323
274
278
235
232
210
204
151
150
(Minimal Important Difference - MID) la quale stabilisce
una valore minimo di miglioramento della qualità capace
di produrre una differenza clinicamente significativa.
Sebbene l’indice MID sia stato valutato per alcuni test
come il FACIT-F (MID=3), esso non è disponibile per tutti
gli altri e non è stato valutato per il carcinoma renale, così
come non è noto il significato clinico di una differenza
significativa tra parametri di qualità di vita che abbiano
un valore al di sotto della MID prevista.
In definitiva, lo studio presentato mostra un miglioramento
significativo della qualità di vita a favore di pazopanib
rispetto a sunitinib, sebbene il valore clinico di questa
differenza debba essere ancora definito.
G . U . C A N C ER
Primi 6 mesi
Punteggio medio (±ES)
Sunitinib
Basale
Pazopanib
Sunitinib
Sunitinib
Pazopanib
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
Meno limitazioni
Variazione media dal basale (±ES)
G . U .C A Pazopanib
NCER
Abstract347
COMMENTO
Commento a cura di Roberto Iacovelli
link agli
agli abstract
abstract
Incidence and risk of treatment-related mortality in patients with
renal cell cancer (RCC) and non-RCC treated with mammalian target of
rapamycin (mTOR) inhibitors.
Toni K. Choueiri et al.
www.oncoscanner.it/gu13a347
Metodi/risultati
MEDLINE/PubMed è stata utilizzato per individuare tutti
gli studi su everolimus e temsirolimus pubblicati tra
gennaio 1966 e giugno 2012. La selezione degli studi
era limitata ai trial clinici randomizzati di fase II e III
nei pazienti con neoplasie e nei quali fosse riportato in
maniera adeguata il profilo di sicurezza del farmaco.
L’estrazione dei dati è stata eseguita seguendo le Linee
Guida del Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Per ogni studio è
stata estratto il numero di pazienti deceduti a causa del
trattamento (eventi avversi fatali: FAE) per ogni braccio di
terapia e il numero dei pazienti trattati. Successivamente
è stata calcolata l’incidenza, il rischio relativo (RR) e i
relativi intervalli di confidenza al 95%, utilizzando l’effetto
random o fisso a seconda dell’eterogeneità degli studi
inclusi nella metanalisi.
48
Sono stati selezionati un totale di 8 trial clinici randomizzati
per un totale di 2.990 pazienti. Di questi, 2.033 sono
stati trattati con everolimus e 957 con temsirolimus.
L’incidenza di FAE correlata all’utilizzo di inibitori di
mTOR era del 3,4% (IC 95%: 1,9-6,0) con un RR di 2,33
(IC 95%: 1,32-4,10; p=0,003). L’analisi di sottogruppo
per tipo di patologia (RCC vs non-RCC) o tipo di terapia
(everolimus vs temsirolimus) non evidenziava differenze
statisticamente significative tra i due sottogruppi. Non
sono stati osservati bias correlati alle pubblicazioni.
Le cause di decesso correlate all’utilizzo di inibitori del
complesso mTOR non erano riportate in circa il 50% dei
casi, mentre la causa maggiormente rilevante è stata lo
sviluppo di infezioni.
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Questa metanalisi, come quella precedentemente
pubblicata dallo stesso gruppo sui TKIs, pone l’accento
sulla tossicità delle terapie biologiche. Queste,
seppur caratterizzate da una maggiore facilità di
somministrazione rispetto alla chemioterapia, non sono
scevre da complicanze anche gravi come il decesso.
Questo studio dimostra che gli inibitori di mTOR
raddoppiano il rischio rispetto ai trattamenti di controllo
(RR: 2,33) pur rimanendo l’incidenza di eventi fatali
piuttosto bassa: solo il 3,4%. Da notare come negli
studi inclusi nella metanalisi soltanto due avessero
come braccio di controllo il placebo, mentre nei restanti
veniva somministrato un farmaco o una combinazione di
molecole attiva per il tipo di patologia.
L’importanza di questo studio dev’essere considerata alla
luce della diffusione degli inibitori del complesso mTOR
nel trattamento delle neoplasie, soprattutto considerando il
loro prossimo utilizzo in patologie a elevata incidenza come
il carcinoma mammario. L’incidenza di eventi avversi fatali
riportata non deve tuttavia limitare l’utilizzo per almeno
due ragioni: la bassa incidenza e il beneficio clinico che
questi farmaci possono dare nella maggior parte dei
pazienti trattati. D’altra parte il monitoraggio delle tossicità
da terapie biologiche dev’essere particolarmente attento al
fine di evitare lo sviluppo di eventi avversi seri.
G . U .C A N C E R
G . U . C A N C ER
Scenario
Gli inibitori del complesso mTOR sono ormai entrati nella
pratica clinica corrente con l’indicazione al trattamento di
varie patologie come il carcinoma della mammella, del
rene, i tumori neuroendocrini del pancreas e il linfoma
mantellare. A differenza del moltiplicarsi di indicazioni
terapeutiche, i farmaci a oggi disponibili sono soltanto
due: temsirolimus a somministrazione endovenosa ed
everolimus a somministrazione orale.
Il diverso meccanismo d’azione degli inibitori del
complesso mTOR rispetto alla chemioterapia e alle
altre terapie biologiche (anti VEGF/VRGFR e anti EGFR)
ha posto l’accento su una tipologia nuova di effetti
collaterali, correlati prevalentemente al metabolismo
glicidico e lipidico.
L’articolo presentato all’ASCO GU 2013 da Toni Choueiri
fa seguito a quello presentato l’anno precedente
sull’incidenza e il rischio di mortalità legati all’utilizzo
degli inibitori tirosin-kinasici del VEGFR. In questa
analisi viene analizzata l’incidenza e il rischio relativo di
mortalità correlati alla somministrazione di everolimus o
temsirolimus nei pazienti affetti da neoplasie e arruolati
in trial prospettici.
Abstract347
COMMENTO
G . U .C A N C E R
Commento a cura di Roberto Iacovelli
Tabella 1 - Caratteristiche dei trial inclusi nell’analisi finale
Autore, anno
Fase
Cancro
N
Trattamento
EVEROLIMUS
Comparatore
GPlacebo+exemestane
. U .C A N C E R
Baselga, 2012
3
Mammella 724
Everolimus+exemestane
Baselga, 2009
2
Mammella 270
Everolimus+letrozolo
Placebo+letrozolo
Motzer, 2010
3
RCC
416
Everolimus
Placebo
Pavel, 2011
3
NET
429
Everolimus+octreotide
Placebo+octreotide
Yao, 2011
3
PNET
410
Everolimus
Placebo
Hess, 2009
3
MCL
162
Temsirolimus
Scelto dallo sperimentatore
Hudes, 2007
3
RCC
626
Temsirolimus±IFN-α
IFN-α
Negrier, 2011
2
RCC
171
TEMSIROLIMUS
Temsirolimus+ bevacizumab IFN-α+bevacizumab, sunitinib
RCC=carcinoma renale; NET=tumore neuroendocrino; PNET=tumore neuroendocrino del pancreas; MCL=linfoma mantellare.
Autore, annoNo di eventi/NoRischio
Totale di inibitori di controlli
relativo
di mTOR
p
Baselga et al, 2012 7/482
1/238
3,46 (0,43-27,93)
0,25
Baselga et al, 2009
0/137
0/132
0,96 (0,02-48,22)
0,99
Yao et al, 2011
7/207
1/203
6,87 (0,85-55,30)
0,07
Pavel et al, 2011
12/103
5/120
2,80 (1,02-7,67)
0,05
Motzer et al, 2010
14/274
6/137
1,17 (0,46-2,97)
0,75
Hudes et al, 2007
9/419
1/207
4,45 (0,57-34,86)
0,16
Hess et al, 2009
5/108
0/53
5,45 (0,31-96,75)
0,25
Negrier et al, 2011
2/88
0/82
4,66 (0,23-95,70)
0,32
56/1818
14/1172
2,33 (1,32-4,10)
0,003
Totale
0,01
49
1,0 5 10
RR (IC 95%)
50100
G . U . C A N C ER
Figura 1 - Rischio relativo di FAE associati al trattamento con inibitori di mTOR vs controllo
AbstractLBA348
COMMENTO
Axitinib versus sorafenib as first‑line therapy in patients with metastatic
renal cell carcinoma (mRCC).
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Thomas E. Hutson et al.
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gu13a348
Metodi/risultati
L’analisi è stata condotta con una potenza statistica del
90% al fine di rilevare un incremento del 78% della PFS
mediana - da 5,5 mesi con sorafenib a 9,8 mesi con
axitinib - che corrisponde a un hazard ratio (HR) di 0,56
(test a 1 coda): al fine di soddisfare i suddetti criteri è
stato necessario arruolare 247 pazienti per ottenere 148
eventi.
Disegno dello studio
I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 2:1
e ricevere axitinib (192 pazienti) 5 mg bigiornaliero vs
sorafenib (96 pazienti) 400 mg anch’esso bigiornaliero e
sono stati stratificati secondo il ECOG PS.
La PFS valutata dall’IRC ha dimostrato un vantaggio in
favore di axitinib anche quando analizzata in funzione
della stratificazione per precedente nefrectomia o del PS.
Figura 1 - PFS valutata centralmente
1,0
0,9
0,8
mPFS
mesi (IC 95%)
Axitinib
111 (58)
10,1 (7,2-12,1)
Sorafenib
60 (63)
6,5 (4,7-8,3)
HR stratificato= 0,77* (IC 95%: 0,56-1,05), p a una coda=0,038
0,7
PFS (probabilità)
Eventi, n (%)
*S tratificato secondo ECOG PS; assumendo rischi proporzionali,
HR<1 indica una riduzione in favore di axitinib e HR>1 indica
una riduzione in favore di sorafenib.
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
= censorizzato per axitinib
= censorizzato per sorafenib
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
63
20
57
19
54
19
50
18
34
13
33
12
19
10
16
7
6
0
5
0
1
0
0
0
0
0
Tempo (mesi)
Numeri di pazienti a rischio
Axitinib
Sarofenib
50
192 177 154 134 132 115 114
96 89 73 65 60 44 43
93
35
91
34
78
26
78
24
71
24
G . U .C A N C E R
. U . C A N C ER
Scenario
Axitinib è un potente inibitore selettivo di seconda
generazione del VEGFR, approvato negli USA e in altri Paesi
per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
dopo fallimento di una prima linea.
Nel 2009 sono stati pubblicati i dati di efficacia relativi
ad axitinib in seconda linea - con una PFS di 13,7 mesi
nei pazienti refrattari alle citochine - e i dati di efficacia
su sorafenib sia dopo citochine (5,5 mesi) sia nei pazienti
naïve (5,7 mesi).
Sulla base di questi risultati è stato disegnato lo studio
multicentrico internazionale randomizzato di trattamento
in prima linea con axitinib vs sorafenib.
L’obiettivo primario è stato il confronto della PFS
nei due bracci di trattamento, valutata centralmente
dall’Indipendent Radiology Committee (IRC).
Gli obiettivi secondari comprendevano la sopravvivenza
globale, il tasso di risposte obiettive (ORR), la safety e la
durata della risposta.
AbstractLBA348
COMMENTO
G . U .C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario anche
se è stato già anticipato è stato evidenziato un vantaggio
in termini di PFS nel braccio d trattamento con axitinib:
• pazienti con nefrectomia: 10,3 vs 6,4 mesi HR=0,67
(p=0,009);
• pazienti con PS 0: 13,7 vs 6,6 mesi HR=0,44 (p=0,022).
Il trattamento con axitinib ha evidenziato una PFS mediana
maggiore rispetto a sorafenib con un tasso di ORR doppio
e un profilo di tossicità accettabile. Si attendono i dati della
sopravvivenza globale.
Al momento questo studio mostra esclusivamente un
trend di miglioramento della PFS mediana nel braccio
con axitinib.
G . U .C A N C E R
Sulla scena italiana axitinib risulta non essere ancora
registrato in seconda linea e un suo possibile impiego
in prima linea risulta essere quantomeno prematuro.
Sono pertanto necessari ulteriori studi in grado di meglio
identificare le sequenze al fine di pianificare la strategia
terapeutica più idonea.
51
G . U . C A N C ER
Anche l’ORR è risultato essere maggiore nel braccio di
trattamento, con un 32,3% per axitinib vs un 14,6% per
sorafenib.
Per quanto concerne la tossicità è stato registrato un
tasso di interruzione del trattamento per evento avverso
pressoché sovrapponibile nei due bracci.
Le principali tossicità di grado 3/4 osservate sono state:
diarrea (9%), ipertensione (14%), perdita di peso (8%),
astenia (8%) ed eritrodisestesia palmo-plantare (7%)
nel braccio con axitinib; diarrea (5%), astenia (5%) ed
eritrodisestesia palmo-plantare (16%) nel braccio con
sorafenib.
Va sottolineato come nel braccio di trattamento con
sorafenib siano state riscontrate ipofosfatemia e
iperlipasemia.
AbstractLBA349
COMMENTO
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal
cell carcinoma (mRCC): Unblinded results from a randomized phase
II study.
Brian I. Rini et al.
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gu13a349
quello di confrontare, in pazienti non pretrattati, le
risposte obiettive tra i due bracci d trattamento.
Metodi/risultati
I criteri d’inclusione dello studio prevedevano: diagnosi di
mRCC, ECOG PS compreso tra 0-1, assenza di precedenti
trattamenti, presenza di lesioni misurabili secondo i
criteri RECIST, screening della PA, impiego di ≤2 farmaci
antipertensivi e adeguata funzionalità d’organo.
Il disegno dello studio prevedeva 4 settimane di trattamento
con la dose standard di axitinib, successivamente i pazienti
venivano randomizzati a ricevere, in aggiunta alla terapia
standard, il placebo o il farmaco titolato inizialmente a
5 mg. Se per un periodo ≥2 settimane venivano soddisfatti
i criteri d’inclusione la dose veniva incrementata a 7 mg
e, successivamente, sino a 10 mg. I pazienti non eleggibili
ricevevano la dose standard o dosi ridotte in funzione
della tossicità sviluppata.
Lead-in period
(ciclo 1)
axitinib
5 mg BID
(4 sett.)
Criteri di randomizzazione
PA ≤150/90 mmHg
e
no tossicità di grado 3-4 axitinib-correlate
e
no riduzioni di dose
durante il periodo di lead-in
e
≤2 farmaci antiipertensivi conntemporanei
SÌ
RANDOMIZZAZIONE 1:1
Figura 1 - Schema dello studio di titolazione di axitinib
braccio A
axitinib 5 mg BID
+
axitinib in titolazione
di dose (in cieco)
braccio B
axitinib 5 mg BID
+
placebo in titolazione
di dose (in cieco)
NO
ASSEGNAZIONE
braccio C
axitinib 5 mg BID
o
riduzione di dose al bisogno (no titolazione)
52
G . U .C A N C E R
G . U . C A N C ER
Scenario
Axitinib è un potente inibitore del VEGFR, l’uso nel
carcinoma renale metastatico (mRCC) in seconda linea ha
evidenziato una miglior PFS rispetto al braccio di controllo
con sorafenib, dato che ha portato alla registrazione del
farmaco.
I pazienti che hanno ricevuto la dose di 5 mg bigiornaliera
hanno mostrato una concentrazione di farmaco variabile
e alcuni studi di farmacocinetica hanno evidenziato una
correlazione tra l’outcome e una maggiore esposizione
al trattamento.
Il trial ha valutato se la titolazione del farmaco basata
sulla tollerabilità individuale, in associazione alla
dose standard, potesse ottimizzare la concentrazione
plasmatica e offrire, quindi, un vantaggio in termini
di efficacia. Sebbene questa strategia fosse stata già
utilizzata nel precedente studio, mancava un’indagine
prospettica che verificasse l’efficacia di tale opzione.
L’obiettivo primario dello studio in doppio cieco è stato
AbstractLBA349
COMMENTO
G . U .C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
PA ≤150/90
Assenza di tossicità di grado 3-4 correlata al farmaco
La PFS mediana è stata di 14,6 mesi in tutti i pazienti, con
un trend favorevole (HR=0,85) ma una p non significativa
a favore del braccio con la titolazione.
G . U .C A N C E R
Assenza di riduzione di dose durante la fase di carico
Figura 4 - PFS dalla prima dose
nella popolazione globale
Le risposte obiettive sono state le seguenti: 54% nel
braccio di titolazione attiva verso 34% del braccio placebo
(p=0,019) e 59% di ORR nel braccio dei pazienti non
eleggibili.
Figura 3 - Tasso di risposte obiettive
70%
p=0,019*
Tasso di risposte obiettive (%)
60%
50%
48%
59%
54%
40%
Eventi, n (%)
mPFS mesi (IC 95%)
213
130 (61%)
14,6 (11,5-17,5)
Tempo (mesi)
Numero di pazienti a rischio
213 170155 136130 115 102 92 87 72 58 55 43 21 9 6 1 0 0 0
Figura 5 - PFS dalla prima dose
nei bracci di randomizzazione
Tutti i pazienti, n° Eventi, n (%) mPFS mesi (IC 95%)
Braccio attivo
35 (63)
14,5 (9,2-24,5)
di titolazione: 56
Braccio placebo
38 (68)
15,7 (8,3-19,4)
di titolazione: 56
HR= 0,85 (IC 95%: 0,54-1,35), p=0,244*
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
2 4
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Tempo ( mesi)
Titolazione 56 45 39 38 36 33 30 27 24 23 19 18 17 9
attiva
Titolazione 56 47 45 37 35 29 23 22 20 16 14 14 11 6
del placebo
34%
5 3 1
0 0
1 1 0
0 0
*P da test log-rank a una coda stratificato per PS ECOG
e preso dal sistema di randomizzazione
20%
10%
Totale^
(n=213)
Braccio attivo
di titolazione
(n=56)
Braccio placebo
di titolazione
(n=56)
Non
randomizzati
(n=91)
*p da un test a una coda di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per ECOG PS
preso dal sistema di randomizzazione
^include 10 pazienti che si sono ritirati dallo studio durante il periodo di lead-in
53
Tutti i pazienti, n°
Numero di pazienti a rischio
30%
0%
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Funzione di distribuzione della sopravvivenza
Le risposte sono state valutate secondo i criteri RECIST
versione 1.0, con un controllo clinico-strumentale basale
e, successivamente, a 8, 16 e 24 settimane. I vari work-up
venivano effettuati ogni 12 settimane.
Gli eventi avversi venivano valutati secondo il CTCAE
versione 3.0 a ogni controllo.
L’analisi statistica è stata condotta con una potenza
dell’80% per dimostrare un miglioramento assoluto
>25% in termini di ORR del braccio di trattamento attivo
verso placebo (test a una coda).
Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza
globale, la PFS, la valutazione della safety, la durata della
risposta, i valori di PA, la farmacocinetica del farmaco e
l’analisi farmacogenetica.
Funzione di distribuzione della sopravvivenza
Uso concomitante di ≤2 antipertensivi
G . U . C A N C ER
Tabella 1 - Criteri di inclusione
AbstractLBA349
COMMENTO
G . U .C A N C E R
Commento a cura di Giuseppe Fornarini
Gli effetti collaterali più frequenti di ogni grado sono stati
l’ipertensione, la fatigue e la diarrea.
Le tossicità di grado ≥3 che si sono manifestate in più
del 10% dei pazienti sono state prevalentemente:
ipertensione (18%) e diarrea (13%) nel braccio con
la titolazione attiva, mentre in quello non randomizzato
la principale tossicità è risultata essere solo l’ipertensione.
Il farmaco è risultato attivo e quando raggiungerà la
registrazione si aggiungerà alle molecole attualmente in
uso che già hanno dimostrato efficacia in questo setting di
malattia. Rimarrà da stabilire il corretto posizionamento di
axitinib nel percorso terapeutico dei pazienti con mRCC.
La maggior tossicità manifestata nel gruppo di pazienti
non eleggibili è stata dovuta probabilmente alla selezione
negativa del gruppo di pazienti.
G . U .C A N C E R
54
G . U . C A N C ER
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Axitinib risulta essere un farmaco attivo nel mRCC, la
titolazione della dose sembra mostrare un vantaggio in
termini di ORR rispetto alla dose standard, con una PFS
decisamente superiore se confrontata ai dati storici di
prima linea.
Abstract350-355
COMMENTO
ABSTRACT 350 - Overall survival results from a phase III study of
tivozanib hydrochloride versus sorafenib in patients with renal cell
carcinoma.
Commento a cura di Orazio Caffo
ABSTRACT 355 - Treatment benefit of tivozanib hydrochloride versus
sorafenib on health-related quality of life (HRQoL) among patients
(pts) with advanced/metastatic renal cell carcinoma (mRCC): TIVO-1
study results.
David Cella et al.
55
Figura 1 - Analisi finale dell’OS specificata
secondo protocollo
100
80
60
40
20
0
0
Braccio
OS mediana, mesi (IC 95%)
Tivozanib
28,8 mesi (22,5-NR)
Controllo
29,3 mesi (29,3-NR)
2
4
6
8
HR
p
1,25
0,105
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Tempo (mesi)
Numeri di pazienti a rischio
Tivozanib260 256 241 227 211 198 183 170 159 148 142 133 125 89 39
2
0
Controllo 257 249 241 232 218 208 194 181 170 167 157 151 137 98 43
3
0
Figura 2 - OS nei pazienti
del Nord America/Europa occidentale
100
80
60
OS mediana
(IC 95%)
Tivozanib
NR
40
Braccio
20
Controllo
0
0
2
4
NR
6
8
HR
p
0,503 0,195
Sopravvivenza
a 2 anni, %
73% (54-91)
60% (37-83)
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Tempo (mesi)
Numeri di pazienti a rischio
Tivozanib 22 22 22 21 21 20 20 20 20 18 17 16 16
8
5
0
Controllo 18 17 17 16 13 13 13 13 11 11 11 11 10
6
3
0
G . U .C A N C E R
G . U . C A N C ER
Metodi/risultati
TIVO1 è uno studio randomizzato di fase III in cui pazienti
affetti da carcinoma renale a cellule chiare sono stati
randomizzati a ricevere tivozanib per os alla dose di
1,5 mg al giorno per 3 settimane consecutive, seguite
da una settimana di interruzione (260 pazienti), oppure
sorafenib alla dose di 400 mg al giorno in maniera
continuativa (257 pazienti). I risultati preliminari dello
studio erano stati già resi pubblici nel corso del congresso
generale ASCO 2012, mentre durante l’ASCO GU
2013 sono stati presentati i risultati dell’analisi finale di
sopravvivenza (abstract 350) e dello studio complementare
sulla qualità di vita (abstract 355). Per quanto riguarda i
risultati finali di sopravvivenza non sono state riscontrate
differenze significative fra i due bracci di trattamento, con
una mediana di 28,8 mesi per tivozanib e di 29,3 mesi
per sorafenib (HR=1,25, p=0,1). Gli Autori riportano
anche i risultati di una analisi pre-pianificata solo su
pazienti arruolati nei Paesi occidentali (solo 40 soggetti),
che ha evidenziato un trend in favore di tivozanib pur in
assenza di significatività statistica (mediana non raggiunta
in entrambi i bracci, sopravvivenza a due anni del 73%
per tivozanib e del 60% per sorafenib). La provenienza
geografica può aver influenzato i risultati dello studio:
mentre la percentuale di pazienti trattati con sorafenib che
ha ricevuto una terapia di seconda linea (con crossover
al trattamento con tivozanib) è stata sostanzialmente
sovrapponibile nel gruppo generale e in quello dei Paesi
occidentali, nel caso dei pazienti trattati con tivozanib la
percentuale che ha ricevuto una terapia di seconda linea
è stata dell’87% nei Paesi occidentali e solo del 36% nella
popolazione generale.
Sopravvivenza (%)
Scenario
Il trattamento medico del carcinoma a cellule chiare del
rene in fase metastatico rappresenta uno dei campi che
in oncologia si sono evoluti in maniera più eclatante,
con disponibilità sempre più ampia di farmaci attivi.
A partire dal 2006, anno dell’approvazione di sunitinib
per il trattamento di prima linea e di sorafenib per il
trattamento di seconda linea, si sono via via aggiunti
altri farmaci, come bevacizumab (in associazione a
interferone), temsirolimus, everolimus e pazopanib. In
questo momento, dunque, sono disponibili trattamenti
multitarget (sunitinib, sorafenib), farmaci ad azione
antiangiogenetica (bevacizumab, pazopanib) e molecole
che inibiscono mTOR (temsisolimus, everolimus). Tivozanib
è un nuovo inibitore delle tirosin-chinasi per i recettori
VEGF1, VEGF2 e VEGF3.
Sopravvivenza (%)
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gu13a350
www.oncoscanner.it/gu13a355
Robert John Motzer et al.
Abstract350-355
COMMENTO
G . U .C A N C E R
Commento a cura di Orazio Caffo
La qualità di vita è stata valutata con il Functional
Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G), il FACTKidney Symptom Index Disease Related Symptoms (FKSIDRS) e l’EuroQol 5-dimensional (EQ-5D), nel lavoro non
sono stati però riportati i dati relativi alla valutazione con
l’EQ-5D.
I risultati non hanno messo in evidenza differenze di
rilevanza clinica tra i due bracci di trattamento né in
termini delle diverse scale di valutazione né in termini di
tempo al primo deterioramento della qualità di vita.
G . U .C A N C E R
Tabella 1- Risultati calcolati con il MMRM^ delle variazioni del HRQoL dal basale
Dominio
Variazione media aggiustata rispetto al basale (IC 95%)
Tivozanib (n=258)
Sorafenib (n=251)
Differenza
p
Punteggio totale FACT-G
-2,83 (-4,88 -0,78)
-3,10 (-5,10 -1,10)
0,27 (-1,88 2,42)
0,805
Benessere fisico
-1,54 (-2,25 -0,84)
-2,08 (-2,77 -1,39)
0,53 (-0,18 1,24)
0,141
Benessere funzionale
-0,73 (-1,52 0,07)
-1,02 (-1,79 -0,25)
0,29 (-0,51 1,10)
0,478
Benessere emotivo
0,59 ( 0,02 1,15)
0,40 (-0,15 0,95)
0,19 (-0,38 0,77)
0,513
Benessere sociale/familiare
-0,79 (-1,57 -0,02)
-0,35 (-1,10 0,41)
-0,45 (-1,24 0,34)
0,265
FKSI-DRS*
-0,94 (-1,59 -0,29)
-0,93 (-1,56 -0,30)
-0,01 (-0,67 0,64)
0,965
Probabilità di sopravvivenza
Figura 3 - Punteggio totale FACT-G
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
3,75 mesi
(2,83-5,68)
Tivozanib
Sorafenib
2,79 mesi
(2,07-3,71)
HR=0,86 (IC 95%: 0,70-1,06)
p=0,165
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Tempo al primo deterioramento del HRQoL (mesi)
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Tivozanib rappresenta cronologicamente l’ultima molecola
che tenta di inserirsi nel panorama, molto affollato, delle
terapie target per le neoplasie renali. Al di là dei risultati
negativi dello studio, per i quali tivozanib non si è dimostrato
superiore rispetto a sorafenib in termini di sopravvivenza,
con impatto sovrapponibile sulla qualità di vita, lo studio
consente di fare alcune considerazioni generali.
56
In primo luogo la scelta del braccio di controllo potrebbe
risultare non appropriata, in quanto la maggior parte dei
pazienti con neoplasia renale riceve come trattamento
di prima linea sunitinib e sorafenib rappresenta di
conseguenza una delle scelte più frequenti per la terapia
di seconda linea.
In caso lo studio TIVO1 avesse dimostrato la superiorità
di tivozanib, sarebbe risultato complesso trasferire nella
pratica clinica questo risultato in assenza dei dati di
confronto con il comparatore naturale sunitinib.
Una seconda fondamentale considerazione riguarda
la rappresentatività geografica dei pazienti arruolati:
un maggiore equilibrio in questi termini consentirebbe
di evitare gli effetti negativi registrati in questo studio e
sottolineati dagli stessi Autori.
Probabilmente un nuovo studio, con comparatore
adeguato e maggiore “attenzione” all’equilibrio nella
distribuzione geografica dell’arruolamento, potrebbe
dare a tivozanib delle ulteriori chance per entrare nella
pratica clinica.
G . U . C A N C ER
*FKSI-DRS, FACT–Kidney Symptom Index Disease Related Symptoms. ^Modello degli effetti misti per misure ripetute
Abstract249
COMMENTO
Commento a cura di Roberto Iacovelli
link agli abstract
Randomized phase III trial of neoadjuvant chemotherapy (NAC) with
methotrexate, doxorubicin, vinblastine, and cisplatin (MVAC) followed
by radical cystectomy (RC) compared with RC alone for invasive bladder
cancer (BC): Japan Clinical Oncology Group Study, JCOG0209.
Hiroshi Kitamura et al.
www.oncoscanner.it/gu13a249
Metodi/risultati
I pazienti inclusi in questo studio dovevano avere:
diagnosi istologica di carcinoma uroteliale; diagnosi
radiologica di carcinoma della vescica T2-T4a N0 M0;
un ECOG Performance Status 0-1; un’età compresa tra
20 e 75 anni e dovevano essere trascorse non più di
8 settimane dalla resezione transuretrale della vescica
57
(TURBT). I pazienti venivano randomizzati con rapporto
1:1 a ricevere: due cicli di chemioterapia secondo lo
schema MVAC seguiti dalla cistectomia radicale oppure
cistectomia radicale da sola. L’obiettivo primario dello
studio era la sopravvivenza globale (OS) e tra gli obiettivi
secondari vi erano: sopravvivenza libera da progressione
(PFS), incidenza di risposte complete, di complicanze
chirurgiche e di risposte complete nel braccio di terapia
neoadiuvante, valutazione della safety e della qualità
della vita. Per evidenziare un miglioramento della
sopravvivenza a 5 anni del 45-57% erano necessari 360
pazienti, con una potenza dell’80% e un valore α=0,05.
Solo 130 pazienti sono stati randomizzati da marzo
2003 a marzo 2009 e in seguito allo scarso accrual lo
studio è stato interrotto anticipatamente e l’analisi dei
dati è stata eseguita direttamente alla seconda interim
analysis. Riguardo all’obiettivo primario dello studio, è
stata rilevata una migliore sopravvivenza per il braccio
di terapia neoadiuvante rispetto alla sola chirurgia
(102 vs 81 mesi), per quanto la differenza non fosse
statisticamente significativa (HR=0,65; IC 99,99%: 0,192,18; p log-rank a una coda=0,07).
La PFS è stata rispettivamente di 99 e 78 mesi per il braccio
neoadiuvante e di sola chirurgia (p=0,04) e non è stata
evidenziata alcuna differenza in termini di complicanze
chirurgiche, se non per la tenuta dell’anastomosi (12,1
vs 1,5%). L’incidenza di pT0 è stata del 34% nei pazienti
trattati con chemioterapia rispetto al 9% dei soggetti
trattati con la sola chirurgia.
G . U .C A N C E R
G . U . C A N C ER
Scenario
La chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino è
capace di offrire un miglioramento del 5-8% in termini
di sopravvivenza nei pazienti affetti da carcinoma della
vescica muscolo-invasivo. I trial clinici finora pubblicati
hanno sperimentato varie combinazioni di farmaci
a base di platino, come lo schema MVAC
(SWOG-8710),
lo
schema
cisplatino-epirubicina
(NORDIC-1), il cisplatino-metotrexate (NORDIC-2) o
la tripletta cisplatino-metotrexate-vinblastina (BA06
30894). I risultati di questi studi sono tra loro
discordanti, poiché mostrado un beneficio per la
terapia neoadiuvante in alcuni casi (SWOG-8710 e
BA06 30894) e un’assenza in altri (NORDIC-1 e 2),
mentre tutti sono concordi nel riportare un aumento del
tasso di pT0 a favore della terapia neoadiuvante.
Lo studio presentato all’ASCO GU 2013 riporta
l’esperienza del gruppo oncologico giapponese, che
ha disegnato uno studio di fase III randomizzato volto
a confrontare il trattamento neoadiuvante con MVAC
seguito da cistectomia rispetto alla sola cistectomia.
Abstract249
COMMENTO
G . U .C A N C E R
Commento a cura di Roberto Iacovelli
L’applicabilità di questo studio alla realtà clinica italiana
è fortemente condizionata dalla necessità di una gestione
condivisa del paziente affetto da carcinoma vescicale
da parte dell’urologo e dell’oncologo. I dati di sicurezza
del trattamento neoadiuvante e la bassa incidenza
di complicanze operatorie a fronte di una riduzione
significativa della malattia dovrebbero rafforzare il
concetto della terapia neoadiuvante come gold-standard
nel trattamento dei pazienti con malattia muscolo-invasiva
della vescica.
Figura 1 - Overall Survival (OS)
Figura 2 - Progression-Free Survival (PFS)
HR=0,65; IC 99,99% aggiustato per la molteplicità: 0,19-2,18
p Log-rank a una coda stratificato=0,07
Tempo di informazione 0,22
0
1
2
3
4
5
6
Anni dalla randomizzazione
7
8
9
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
5
9
2
4
0
0
Pazienti a rischio
58
61
53
53
44
50
34
42
22
34
12
24
6
10
2
5
0
0
Tabella 1 - Outcome patologici
(tutti gli operati, n=124)
Braccio RC Braccio NAC
n=64
N=59
Tumore residuo
No (pT0)
Sì
p
0,0011
6 (9,4%)
22 (37,3%)
58 (90,6%)
37 (62,7%)
Metastasi
linfonodali
0,11
No (pN0)
44 (68,8%)
51 (86,4%)
Sì
20 (31,3%)
8 (13,6%)
Margini chirurgici
1,00
No
59 (89,1%)
56 (87,5%)
Sì
5 (10,9%)
3 (12,5%)
58
HR=0,61; IC 95%: 0,35-1,06
p Log-rank a una coda stratificato=0,04
Anni dalla randomizzazione
Pazienti a rischio
64
64
PFS mediana
Braccio RC: 78 mesi
Braccio NAC: 99 mesi
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Braccio RC
Braccio NAC
64
64
46
54
37
49
35
46
31
41
21
32
11
20
G . U . C A N C ER
OS mediana
Braccio RC: 81 mesi
Braccio NAC: 102 mesi
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Braccio RC
Braccio NAC
G . U .C A N C E R
PFS
Sopravvivenza
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Questo studio, anche se negativo, conferma il ruolo
della terapia neoadiuvante nel trattamento del tumore
della vescica come unica strategia in grado di realizzare
una riduzione della malattia misurabile. Tuttavia anche
questo trial, come moltissimi eseguiti negli ultimi decenni
nel carcinoma vescicale, non ha raggiunto il numero di
pazienti prefissato, limitando di fatto il valore dei risultati e
non raggiungendo la potenza necessaria per evidenziare
una differenza statisticamente significativa in termini di
sopravvivenza tra i due bracci di trattamento.
Abstract250
COMMENTO
Commento a cura di Roberto Iacovelli
link agli abstract
Randomized phase III study of adjuvant versus progression-triggered
treatment with gemcitabine (G) after radical cystectomy (RC) for locally
advanced bladder cancer (LABC) in patients not suitable for cisplatinbased chemotherapy (CBC) (AUO-trial AB22/00).
Jan Lehmann et al.
www.oncoscanner.it/gu13a250
Metodi/risultati
I pazienti arruolati in questo studio dovevano essere affetti
da carcinoma vescicale localmente avanzato (pT3bpT4a, N0-2) sottoposti a cistectomia e non presentare
malattia misurabile. I soggetti dovevano essere giudicati
non eleggibili al trattamento adiuvante a base di platino
per la presenza di almeno una di queste due condizioni:
clearance della creatinina <30 mg/min, creatinina
<3 mg/dl o età maggiore di 70 anni. I pazienti
così selezionati venivano randomizzati con rapporto
1:1 a ricevere 6 cicli di terapia secondo lo schema:
gemcitabina 1.250 mg/m2 gg 1, 8 q21, da iniziare entro
59
le 12 settimane dalla chirurgia oppure a progressione
radiologica di malattia. L’obiettivo primario dello studio
era il tempo libero da progressione (PFS), mentre gli
obiettivi secondari erano la sopravvivenza complessiva e
la sicurezza e tollerabilità del trattamento.
Un totale di 120 pazienti sono stati randomizzati tra i
due bracci di trattamento, l’età mediana era di 70 anni
e il valore mediano di creatinina era rispettivamente di
1,13 e 1,04 mg/dl per i pazienti arruolati nel braccio di
terapia immediata e in quello di terapia a progressione. A
svantaggio del braccio di terapia adiuvante esisteva inoltre
uno sbilanciamento dei pazienti con malattia linfonodale
positiva alla diagnosi (52 vs 38%), anche se la differenza
non era statisticamente significativa. Per quanto riguarda
l’obiettivo primario dello studio non si evidenziava alcuna
differenza statisticamente significativa tra i due bracci di
trattamento (PFS mediana: NR vs 22,4 mesi; p=0,13).
Riguardo gli obiettivi secondari: l’OS è stata di 39,4 mesi
per il braccio di terapia adiuvante rispetto ai 26,5 mesi per
del braccio di terapia a progressione ma tale differenza
non era statisticamente significativa (HR=1,4; p=0,179).
La sopravvivenza cancro-specifica è stata di 51,2 mesi
per i pazienti trattati con terapia adiuvante rispetto
ai 30 mesi di quelli trattati a progressione di malattia,
una differenza ancora una volta non statisticamente
significativa (p=0,24). Gli Autori hanno valutato anche
la sopravvivenza in quei pazienti (66 in totale) che
rispettavano i criteri d’inclusione dello studio (per-protocol
analysis): in questo caso si evidenziava una differenza
significativa a favore del braccio di trattamento adiuvante
sia in termini di PFS (>48,4 vs 6,3 mesi; p<0,001)
sia in termini di OS (32,1 vs 15,8 mesi; p=0,011). Il
numero mediano di cicli di terapia somministrati è stato
di 6 per il braccio adiuvante rispetto ai 3 per il braccio
di terapia ritardata alla progressione, mentre l’esiguità
del numero dei pazienti non ha permesso un confronto
sulla tollerabilità, per quanto questa sembrerebbe essere
stata peggiore per i pazienti trattati dopo progressione di
malattia.
G . U .C A N C E R
G . U . C A N C ER
Scenario
Il tumore della vescica rappresenta la patologia con il più
alto tasso di letalità tra i tumori genitourinari. Il trattamento
di tale neoplasia è da considerarsi multimodale con
l’integrazione di chirurgia, chemioterapia e radioterapia.
Nonostante il trattamento chirurgico sia il caposaldo per
la malattia locale o localmente avanzata molti pazienti
ricadono. Al fine di ridurre l’incidenza di ricadute, molti
studi hanno valutato il ruolo della terapia adiuvante
nel tumore della vescica. Sfortunatamente tutti questi
trial sono stati inconclusivi, in quanto sono stati chiusi
anticipatamente per il basso tasso di arruolamento. Una
pooled analysis dei pazienti trattati con terapia adiuvante
pubblicata nel 2005 ha riportato una riduzione del
rischio di morte del 25% rispetto alla sola chirurgia ma,
considerando lo scarso potere di tale analisi, la terapia
adiuvante non è da considerarsi standard terapeutico
in questi pazienti. La definizione del ruolo della terapia
adiuvante diventa ancora più complessa se si considerano
i pazienti non eleggibili al cisplatino per età o per scarsa
funzionalità renale e, quindi, di per sè più fragili.
Lo studio presentato all’ASCO GU 2013 ha come obiettivo
proprio quello di capire se nei pazienti non eleggibili a
terapia a base di platino sia più vantaggioso eseguire un
trattamento adiuvante o rimandare la somministrazione
della chemioterapia alla comparsa della malattia
metastatica.
Abstract250
COMMENTO
G . U .C A N C E R
Commento a cura di Roberto Iacovelli
Figura 1 - PFS (analisi ITT)
PFS
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
GGemcitabina
. U adiuvante
.C A
NCER
(n=60)
Mediana >48,4 mesi
3 anni 56,6%
Gemcitabina a progressione (n=55)
Mediana 22,4 mesi
3 anni 44,9%
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108 120
132
Mesi
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Gemcitabina adiuvante (n=60)
Mediana 39,4 mesi
3 anni 51,6%
Gemcitabina a progressione (n=55)
Mediana 26,5 mesi
3 anni 44,8%
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108 120
132
Mesi
Figura 3 - Gemcitabina in monoterapia
adiuvante vs a progressione (pT3a-4a, pN+ BCa)
in pazienti unfit per la chemioterapia
a base di cisplatino
Pazienti in terapia
adiuvante
n=89
Gemcitabina
1.250 mg/m 2 iv
6 cicli x 21 gg
(gg 1+8)
Follow-up fino a
progressione
(endpoint primario)
Follow-up fino
al decesso
Randomizzazione
dopo cistectomia
n=178
Libe
r
o da
ma
latt
i
a
(endpoint secondario)
Pazienti in terapia
a progressione
n=89
60
Follow-up
progressione
(endpoint primario)
Gemcitabina
1.250 mg/m2 iv
6 cicli x 21 gg
(Tag 1+8)
Ipotesi: PFS a 3 anni
35% (gemcitabina adiuvante) vs 20% (gemcitabina a progressione) ∆=15%
G . U . C A N C ER
Figura 2 - OS (analisi ITT)
OS
Applicabilità alla pratica clinica italiana
Questo studio affronta allo stesso tempo due temi
particolarmente importanti nel trattamento dei pazienti
con tumore della vescica: il ruolo della terapia adiuvante
e il trattamento dei pazienti non eleggibili al cisplatino.
Le terapie di associazione a base di platino sono il
trattamento standard della malattia metastatica. A oggi
un solo studio ha confrontato la doppietta cisplatinogemcitabina con la combinazione MVAC, riportando
una sostanziale equivalenza (lo studio in realtà era
stato disegnato per valutarne la superiorità) tra i due
trattamenti e un migliore profilo di tollerabilità a favore
della doppietta. Queste terapie sono state testate con
minore successo anche nel trattamento adiuvante, mentre
hanno avuto maggiore fortuna nel setting neoadiuvante.
Il maggiore limite di questo studio, cosi come di tutti quelli
sul trattamento adiuvante del carcinoma della vescica, è
la scarsa numerosità del campione dovuta alla difficoltà
di arruolare pazienti di questo tipo. Il trial si unisce quindi
agli altri condotti sulla terapia adiuvante e supporta l’idea
che quest’ultima possa avere un ruolo nel carcinoma
della vescica, sebbene difficile da quantificare. L’altro
elemento d’interesse è il fatto che questo trial è stato
disegnato per i pazienti non eleggibili al cisplatino nel
tentativo di provare come questi possano beneficiare di
un trattamento alternativo a base di sola gemcitabina.
Sebbene l’orientamento attuale per questi pazienti si stia
indirizzando soprattutto all’utilizzo del carboplatino, la
gemcitabina ha mostrato un buon profilo di tollerabilità
mostrandosi particolarmente attiva quando somministrata
con intento adiuvante soprattutto nei primi 24 mesi di
trattamento e nel sottogruppo di pazienti con metastasi
linfonodali alla diagnosi.
2
0
1
3
Genitourinary
Cancers
Symposium
G . U .C A N C E R
ASCO
“Pagine di”, ASCO SCANNER 2013 - Genitourinary Cancers Symposium ASCO n°1 del 14/03/2013
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U
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