LACOSAMIDE (02-03-2011)
Specialità: VIMPAT(UCB PHARMA)
Forma farmaceutica:
ATC: N03AX18
Categoria terapeutica: Altri antiepilettici
Fascia di rimborsabilità:
Indicazioni ministeriali:
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti
con epilessia a partire dai 16 anni di età. La soluzione per infusione endovenosa rappresenta
un'alternativa per quei pazienti in cui non è temporaneamente possibile la somministrazione orale.
Stato registrativo: Registrazione EMEA
data: 29-08-2008
data AIC: 12-04-2010
Stato registrativo FDA: SI
Decisioni PTORV
Data riunione: 02-03-2011
Decisione: Non Inserito
Commenti:
Il farmaco non presenta studi di confronto diretto e non è possibile quindi stabilire la reale innovatività ed
il
benefecio
clinico
rispetto
alle
altre
terapie
disponibili.
I dati di sicurezza hanno evidenziato, nello studio di confronto verso placebo, 4 casi di suicidio nei
pazienti che assumevano il farmaco rispetto a nessun caso nel braccio di confronto. Per questo motivo è
stato previsto nel programma di sorveglianza del farmaco (Risk Managment Plan) uno studio
osservazionale per monitorare i potenziali eventi avversi del farmaco. Al fine di chiarire i reali vantaggi
del farmaco rispetto alle alternative sarebbero quindi necessari studi di confronto attivo oltre ai risultati
dello studio osservazionale, al momento ancora in corso, per approfondire il profilo di sicurezza del
farmaco.
AIFA ha attribuito al farmaco il giudizio di innovatività “potenziale”, che dovrebbe comportare
l’allestimento di un piano di ulteriore sviluppo del farmaco, così come avvenuto per altri farmaci ritenuti
da AIFA potenzialmente innovativi come ad esempio le “incretine”, che attualmente non risulta però
essere stato attivato. Alla luce di tali considerazioni, la Commissione non ritiene che il farmaco presenti
caratteristiche di innovatività, neppure potenziale e decide di non inserire il farmaco in PTORV.
Secondo quanto previsto dal Regolamento della CTR per il PTORV viene assicurata la disponibilità del
farmaco
per
singoli
casi
motivati.
Caratteristiche del prodotto
Lacosamide è un nuovo antiepilettico registrato tramite procedura centralizzata europea come terapia
aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti con
epilessia a partire dai 16 anni di età [1].
Si tratta di un derivato sintetico chirale dell’aminoacido D-serina il cui esatto meccanismo d'azione non è
stato ancora completamente chiarito.
Le modalità di azione ipotizzate sono, essenzialmente, due: l'inattivazione lenta dei canali del sodio
voltaggio-dipendenti con conseguente stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili e il legame
con la proteina CRMP-2 (Collapsin Response Mediator Protein-2) espressa prevalentemente nel sistema
nervoso centrale , coinvolta nella differenziazione neuronale e nella crescita degli assoni.
Lacosamide è disponibile sia in forma orale (compresse e sciroppo) che endovenosa, formulazioni che si
sono dimostrate tra loro bioequivalenti.
Somministrata per via orale, lacosamide viene assorbita rapidamente e in modo completo, con una
biodisponibilità prossima al 100%; velocità ed entità dell'assorbimento non sono influenzati dal cibo [2. Il
legame con le proteine plasmatiche è inferiore al 15%, viene metabolizzata nel fegato dal citocromo
CYP2C19 ad un composto inattivo ed eliminata con le urine sia immodificata (approssimativamente il
40% della dose) che come metabolita O-demetilato (meno del 30%). L’emivita del farmaco immodificato
è di circa 13 ore.
Lacosamide deve essere assunta due volte al giorno [2]. La dose iniziale raccomandata è di 50 mg bid,
che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg bid dopo una settimana. La
dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg bid ogni settimana a seconda della
risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima raccomandata di 400 mg/die (200 mg bid).
Particolare attenzione va riservata ai pazienti con compromissione renale grave e allo stadio finale
sottoposti ad emodialisi in quanto in questa categoria di pazienti l'AUC aumenta del 60% ed è necessario
aggiustare il dosaggio. Si raccomanda, inoltre, cautela nella titolazione della dose nei pazienti con
insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) i quali hanno presentato concentrazioni plasmatiche di
lacosamide più elevate (AUCnorm incrementata approssimativamente del 50%) rispetto ai soggetti sani.
L’utilizzo di lacosamide non è, invece, raccomandato nei soggetti con insufficienza epatica grave. In caso
di necessità il farmaco deve essere sospeso lentamente, nell’arco di almeno una settimana, per prevenire
un aumento della frequenza delle crisi.
La soluzione per infusione viene somministrata in un periodo di tempo compreso fra 15 e 60 minuti, due
volte al giorno. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa alla terapia orale o viceversa può essere
effettuato direttamente, senza aggiustamenti posologici. La dose complessiva giornaliera e la
somministrazione due volte al giorno devono essere mantenute.
La somministrazione ev rappresenta una alternativa quando la somministrazione orale non è
temporaneamente possibile. Tuttavia, l’esperienza clinica è limitata a due infusioni giornaliere per un
periodo di massimo 5 giorni.
Inquadramento della patologia
L'epilessia è uno dei disturbi neurologici più frequenti, con un'incidenza annuale nei paesi industrializzati
pari
a
24-53
abitanti
su
100.000
[3].
Tale patologia è caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti (2 o più), non provocate da una causa
immediatamente identificabile; una crisi epilettica è un evento presumibilmente conseguente a un’attività
abnorme
ed
eccessiva
di
un
gruppo
di
neuroni
cerebrali
[4].
Si
distinguono
due
tipi
principali
di
crisi:
• crisi generalizzata: vi è un coinvolgimento superiore al minimo di entrambi gli emisferi cerebrali;
• crisi focale o parziale: quando interessano un’area specifica di un solo emisfero cerebrale. Le crisi
parziali possono essere semplici (senza disturbo di coscienza), complesse (con disturbo di coscienza) e
con generalizzazione secondaria.
Linee guida di trattamento esistenti
Sono state, recentemente, pubblicate dal NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) le
nuove linee guida sulla gestione farmacologica dell’epilessia negli adulti e nei bambini; si segnala che,
trattandosi della versione preliminare, le raccomandazioni disponibili on line sono ancora provvisorie [5].
Le linee guida del NICE raccomandano per il trattamento delle crisi focali dell'adulto come monoterapia in
prima linea carbamazepina, oxcarbamazepina, lamotrigina o sodio valproato. In caso di fallimento o
intolleranza del primo medicinale sarà necessario utilizzare un secondo medicinale e, in caso di fallimento
di
quest'ultimo,
considerare
una
terapia
associata.
Quando i trattamenti di prima linea non sono efficaci o non sono tollerati possono essere utilizzati come
terapia aggiuntiva carbamazepina, clobazam, gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina,
sodio valproato e topiramato. Se neppure questi trattamenti aggiuntivi sono efficaci e tollerati, si possono
considerare altri antiepilettici tra cui lacosamide, fenobarbitale, fenitoina, pregabalin, tiagabina,
vigabatrin (valutando il rapporto rischio beneficio per l’effetto irreversibile sul campo visivo) e
zonisamide. In particolare, i nuovi antiepilettici lacosamide, pregabalin, e zonisamide sono risultati
efficaci negli studi clinici ma l’esperienza a lungo termine è limitata e per questo non sono stati inclusi tra
i trattamenti di prima linea.
Trattamenti alternativi
Dall’inizio degli anni ’90 sono stati introdotti in commercio nuovi farmaci antiepilettici, sviluppati al fine di
aumentare l’efficacia del trattamento e quindi di ridurre il numero di pazienti farmaco-resistenti e di
aumentare
la
tollerabilità.
In particolare come terapia aggiuntiva nel trattamento delle epilessie parziali refrattarie in presenza o in
assenza di generalizzazione secondaria sono disponibili:
-lamotrigina,
-gabapentin
e
vigabatrin:
pregabalin:
inseriti
già
in
PTORV
inseriti
con
in
nota
di
PTORV.
equivalenza.
-levetiracetam: inserito in PTORV nella formulazione orale come antiepilettico di seconda scelta da
utilizzare esclusivamente in associazione nelle epilessie parziali refrattarie in pazienti non responders alle
terapie
tradizionali
e
nella
formulazione
ev
con
richiesta
per
singolo
paziente.
-topiramato: inserito in PTORV come antiepilettico di seconda scelta nelle epilessie parziali e nelle
epilessie
refrattarie
in
pazienti
non
responders
alle
terapie
tradizionali.
-oxcarbazepina,
tiagabina
e
zonisamide:
non
in
PTORV.
Dati di efficacia
L'efficacia di lacosamide in formulazione orale è stata valutata principalmente in tre studi multicentrici,
randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e condotti su un totale di 1308 pazienti (studi
SP667 [6], SP754 [7] e SP755 [8]). Non esistono studi di confronto diretto con altri antiepilettici indicati
in
terapia
aggiuntiva.
I tre studi presentavano un disegno sperimentale analogo e prevedevano una fase di monitoraggio, una
fase di titolazione della dose della durata di 4 (SP755) o 6 settimane (SP667 e SP754), una fase di
mantenimento della durata di 12 settimane nel corso delle quali lacosamide veniva somministrata a dose
fissa e un’ultima fase di transizione di 2 settimane per i pazienti che sceglievano di partecipare ad una
estensione in aperto dei tre studi (oppure una fase di graduale sospensione della terapia per i pazienti
che
decidevano
di
interrompere
il
trattamento).
Nei tre studi sono stati inclusi soggetti di età compresa fra 18 e 65 anni (SP667) e fra 16 e 70 anni
(SP754 e SP755) con diagnosi di crisi parziali semplici o complesse (con o senza generalizzazioni
secondarie) secondo la classificazione ILAE (International League Against Epilepsy), confermata da
almeno due anni e resistenza a precedenti terapie con almeno due antiepilettici. Nelle 8 settimane
precedenti l'inizio dello studio, i soggetti inclusi avevano avuto in media almeno 4 crisi parziali ogni 28
giorni
e
periodi
liberi
da
attacchi
non
superiori
a
21
giorni.
Nella prima fase di monitoraggio è stata valutata la frequenza media mensile delle crisi epilettiche ed è
stata, quindi, determinata l'eleggibilità alla fasi successive in doppio cieco: i pazienti che rientravano nei
criteri di eleggibilità sono stati randomizzati al trattamento con placebo o lacosamide due volte al giorno,
titolata settimanalmente con incrementi di 100 mg/die fino ad arrivare alla dose target assegnata (200,
400
o
600
mg/die)
poi
mantenuta
per
12
settimane
di
trattamento.
Endpoint primari di efficacia erano la percentuale di pazienti responder (pazienti con una riduzione di
almeno il 50% della frequenza delle crisi) e la riduzione percentuale della frequenza di crisi nella fase di
mantenimento rispetto al basale, come richiesto dalle linee guida dell'EMA e dell'FDA per lo sviluppo di
nuovi
antiepilettici
[1].
L'analisi di efficacia è stata condotta sulla popolazione ITT comprendente tutti i pazienti che hanno
ricevuto almeno una dose del trattamento sperimentale loro assegnato e hanno ricevuto almeno una
valutazione
di
efficacia
post-baseline.
Il primo studio di fase IIb (SP667) ha valutato l’efficacia di lacosamide a tre diversi dosaggi (200, 400 e
600 mg/die), in associazione ad uno o due antiepilettici, verso placebo: in questo studio i bracci trattati
con lacosamide 400 mg/die e 600 mg/die hanno mostrato un incremento del tasso di responder e una
riduzione della frequenza di crisi dal basale significativamente maggiore rispetto al placebo [6]. La
differenza tra i bracci trattati con lacosamide 200 mg/die e placebo non è risultata, invece,
statisticamente
significativa.
Due ulteriori studi di fase III (SP754 e SP755) sono stati, quindi, condotti in parallelo per confermare
questi risultati in una popolazione più ampia di pazienti, in terapia concomitante con fino ad un massimo
di
tre
farmaci
antiepilettici.
Lo studio SP755 [8] è stato condotto in Europa e Australia e ha valutato l’efficacia di lacosamide 200 e
400 mg/die come terapia aggiuntiva vs placebo su un totale di 485 pazienti: in questo studio è stata
osservata con entrambi i dosaggi una riduzione statisticamente significativa nella frequenza delle crisi dal
basale ma solo il braccio trattato con il dosaggio 400 mg/die ha mostrato un incremento statisticamente
significativo
nella
percentuale
di
responder
rispetto
al
placebo.
Il secondo studio di fase III (SP754) [7] è stato condotto negli Stati Uniti e ha valutato l'efficacia di
lacosamide ai dosaggi 400 e 600 mg/die come terapia aggiuntiva vs placebo su un totale di 405 pazienti:
sia per quanto riguarda la riduzione della frequenza di crisi dal basale che per quanto riguarda la
percentuale di responder è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa per entrambi i
dosaggi rispetto al placebo. La risposta era più evidente per le crisi tonico cloniche con generalizzazioni
secondarie che rappresentano la tipologia di crisi maggiormente disabilitanti e sono potenzialmente
pericolose.
Nell'analisi combinata dei tre studi [9] il trattamento con lacosamide ha portato ad aumento della
percentuale dei responder al 50% e una riduzione della frequenza delle crisi dal basale statisticamente
significativi per tutti i tre dosaggi testati rispetto al placebo. Per quanto riguarda gli endpoint secondari si
è riscontrato un aumento significativo dei responder al 75% solo nei bracci trattati con i due dosaggi più
elevati mentre con il dosaggio 200 mg/die non è stata raggiunta la significatività statistica. Il 2,7% dei
pazienti del gruppo lacosamide 200 mg/die, nel 3,3% di quelli del gruppo 400 mg/die e del 4,8% di quelli
del gruppo 600 mg/die non ha avuto alcuna crisi per tutto il periodo di mantenimento vs lo 0,9% di quelli
del
gruppo
placebo.
La Scientific Discussion EMA [1] sottolinea che, dai risultati dell’analisi combinata lacosamide riduce la
frequenza delle crisi parziali complesse e delle crisi con generalizzazioni secondarie ma non sembra
ridurre quella delle crisi parziali semplici. Inoltre, il dosaggio 600 mg/die ha mostrato una efficacia, in
relazione ai due endpoint primari, simile a quella riscontrata con il dosaggio di 400 mg/die a fronte di un
profilo di sicurezza peggiore: per questo motivo il rapporto rischio beneficio di lacosamide 600 mg/die è
stato considerato negativo e la posologia autorizzata per lacosamide è solamente di 200-400 mg/die.
Una analisi esplorativa post hoc [10] sui dati relativi ai 1308 pazienti degli studi registrativi ha valutato
l'efficacia e la tollerabilità di lacosamide nei pazienti in trattamento con almeno un antiepilettico
"tradizionale" bloccante dei canali del sodio (carbamazepina, lamotrigina, fenitoina e derivati). In questo
sottogruppo di pazienti (82% dei pazienti totali) l'aggiunta di lacosamide ha ridotto significativamente la
frequenza delle crisi rispetto al placebo (p< 0,01 con tutti e tre i dosaggi testati) e ha aumentato la
percentuale di responder al 50% (p< 0,01 solo per i dosaggi 400 e 600 mg/die) e di responder al 75%
(p< 0,05 solo per il dosaggio 600 mg/die), con risultati simili a quelli osservati negli studi di fase II e III.
Una riduzione della frequenza delle crisi e un incremento delle percentuali di pazienti responder al 50 e al
75% (p<0.01 per i dosaggi 400 mg/die e 600 mg/die) sono stati osservati anche nel restante 18% di
pazienti che non assumeva alcun antiepilettico "tradizionale" bloccante dei canali del sodio all'interno del
suo
regime
terapeutico.
I risultati delle estensioni in aperto non sono ancora stati pubblicati. Una analisi ad interim di uno studio
di fase II su 370 pazienti, principalmente uno studio di safety, ha riscontrato che la riduzione nella
frequenza delle crisi dal basale e la percentuale di responder al 50% sono stati mantenuti nel tempo nei
pazienti
che
hanno
portato
a
termine
i
due
anni
di
trattamento
[11].
Non sono disponibili studi di confronto diretto con altri farmaci antiepilettici aventi la medesima
indicazione terapeutica. Tuttavia, confronti indiretti suggeriscono che la terapia aggiuntiva con
lacosamide sia meno efficace rispetto ad una terapia aggiuntiva con zonisamide o con pregabalin [12].
Formulazione
endovenosa
Per quanto riguarda la formulazione endovenosa sono disponibili solo due studi di fase II/III condotti su
un totale di 199 pazienti al fine di stabilire la durata di infusione più appropriata e per fornire dati in
merito a sicurezza e tollerabilità della somministrazione ev [13-14].
FORMULAZIONE ORALE
Pazienti e
Referenza
trattamento
Disegno
Fase
Misure di
esito
Risultati principali
Jadad
score
percentuale di responder:
418 pz di età > 18
anni in trattamento
concomitante con
max due
RCT multicentrico
antiepilettici
in doppio cieco, a
Ben
randomizzati a
gruppi paralleli
Menachem ricevere L
controllato con
E. et al [6] 200mg/die, 400
placebo
mg/die, 600
analisi ITT
mg/die oppure
L 200 mg/die: 32.7%
(p=ns)
L 400mg/die: 41.1%*
L 600 mg/die: 38.1%*
Endpoint I:
percentuale di
responder e
IIb riduzione della
frequenza di
crisi rispetto al
basale.
placebo come
terapia aggiuntiva
placebo: 21.9%
riduzione della frequenza
di crisi rispetto al basale:
L 200 mg/die: 26%
(p=ns)
5
L 400mg/die: 39%*
L 600 mg/die: 40%*
placebo: 10%
*statisticamente
significativo rispetto a
placebo.
405 pz di 16-70
anni
Chung S
et al. [7]
RCT in doppio
cieco controllato
con placebo a
gruppi paralleli.
randomizzati nel
rapporto 1:2:1 a
ricevere placebo, L tre fasi:
400 mg/die, L 600
mg/die in rapporto -monitoraggio
(8 settimane)
1:2:1
-titolazione dose
percentuale di responder:
III
Endpoint I:
percentuale di
responder e
riduzione della
frequenza di
crisi rispetto al
basale.
L 400mg/die: 38.1%*
L 600 mg/die: 41.2%*
placebo: 18.3%
riduzione della frequenza
di crisi rispetto al basale:
L 400mg/die: 37.3%*
5
l'82.1% dei pz
assumeva almeno
due antiepilettici in
aggiunta al
trattamento
assegnato tra
cui levetiracetam
(39.1%),
lamotrigina
(36.1%) e
zonisamide
(14.7%); il 27.1%
dei pz
assumeva tre
farmaci.
(6 settimane)
L 600 mg/die: 37.8%*
-mantenimento
(12 settimane):
dose fissa.
placebo: 20.8%
*statisticamente
significativo rispetto a
placebo.
analisi ITT
pz con generalizzazioni
secondarie: tasso di
responder: 56.0% con L
400 mg/die e 70.2% con
L 600 vs 33.3% placebo;
riduzione della frequenza
di crisi rispetto al basale:
59.4% con L 400 mg/die
e 93.0% con L 600
vs 14.3% placebo .
percentuale di responder:
RCT in doppio
cieco controllato
con placebo a
gruppi paralleli.
Halasz P.
et al. [8]
485 pz di 16-70
anni
L 200mg/die: 35.0%
(p=ns)
tre fasi:
-monitoraggio
randomizzati a
(8 settimane)
ricevere placebo, L
-titolazione dose
200 mg/die, L 400
(6 settimane)
mg/die.
-mantenimento
(12 settimane):
dose fissa.
analisi ITT
III
Endpoint I:
percentuale di
responder e
riduzione della
frequenza di
crisi rispetto al
basale.
L 400 mg/die: 40.5%*
placebo: 25.8%
riduzione della frequenza
di crisi rispetto al basale:
5
L 200mg/die: 35.3%
(p=ns)
L 400 mg/die: 36.4%*
placebo: 20.5%
*statisticamente
significativo rispetto a
placebo
percentuale di responder:
L 200 mg/die: 34.1%*
L 400mg/die: 39.7%*
L 600 mg/die: 39.6%*
*statisticamente
significativo rispetto a
placebo ( 22.6%)
Chung S
[9]
1.294 pz difficili da analisi combinata
studi precedenti
trattare
riduzione della frequenza
di crisi rispetto al
basale:significativa per
Endpoint
tutti i tre dosaggi (P <
I: percentuale
0,05 per la dose 200
di responder e
5
II/III riduzione della mg/die, P < 0,001 per
400 e 600 mg/die)
frequenza di
rispetto al placebo
crisi rispetto al
aumento dei responder al
basale.
75% nei gruppi trattati
con i due dosaggi più
elevati (P < 0,001).
pz senza alcuna crisi per
tutto il periodo di
mantenimento: 2,7% L
200 mg/die, 3,3% L 400
mg/die e 4,8% L 600
mg/die contro vs 0,9%
placebo.
FORMULAZIONE ENDOVENOSA
Pazienti e
Referenza
Disegno
trattamento
60 pz che avevano
partecipato ad
estensioni in aperto
degli studi
registrativi
randomizzati in
rapporto 2:1 a
Biton [13] ricevere lacosamide
ev e placebo os bid
oppure placebo ev e
lacosamide os bid
dose 200-600
mg/die
Fase
Misure di
esito
Risultati principali
27% dei pz ha
manifestato un evento
avverso
eventi avversi di
intensità da lieve a
moderata
RCT multicentrico,
doppio cieco,
double dummy
eventi più
sicurezza
e
comuni: cefalea,
tre fasi: fase di
capogiri, diplopia,
screening, fase di II/III tollerabilità
trattamento e
farmacocinetica reazioni al sito di
iniezione
fase di
valutazione a fine
la somministrazione di
trattamento
L era associata ad un
piccolo incremento
infusioni della durata
nell'intervallo PR
di 30 o 60 minuti
dell'ECG
per 2 giorni
nessun pz è uscito
dallo studio
Krauss
[14]
160 pz che avevano
partecipato ad
estensioni in aperto studio per
degli studi SP615,
identificare la
SP756 e SP774
durata di
infusione di L più
L ev allo stesso
appropriata
dosaggio di L os
(96% dei pz: L 200- fase di screening
600 mg/die; 7 pz
+ fase di
700-800 mg/die).
trattamento
infusioni della durata
di 10, 15 o 30 minuti
per 2-5 gg
Jadad
score
3
eventi avversi di
intensità da lieve a
moderata e
generalmente dose
correlati.
sicurezza e
II/III
tollerabilità
eventi più
comuni: cefalea,
capogiri, sonnolenza,
reazioni al sito di
iniezione
1
2 pz sono usciti
dallo studio: un pz a
causa di grave
bradicardia e un pz a
causa di prolungamento
dell'intervallo PR.
L: lacosamide
Dati di sicurezza
Nell'analisi combinata dei tre studi registrativi [1] il 62 % dei pazienti randomizzati al gruppo lacosamide
ha manifestato almeno un evento avverso vs il 35 % di quelli trattati con placebo. Gli eventi avversi più
comuni correlati al trattamento riguardavano il sistema nervoso centrale e il tratto gastrointestinale,
erano solitamente di intensità da lieve a moderata e miglioravano con la riduzione della dose.
Negli studi registrativi disturbi associati alla dose massima autorizzata sono stati capogiri (29,5% vs. 8%
con placebo), cefalea (13.8% vs. 8.8%), nausea e vomito (19.8% vs. 6.9%), diplopia e visione offuscata
(19.9% vs. 4.1%), anomalie della coordinazione (7.2% vs. 1.6%), sonnolenza (8.1% vs. 4.7%), tremori
(6.2% vs. 4.1%) e affaticamento (7.2% vs. 5.5%). La percentuale di pazienti che ha sospeso la terapia a
causa di eventi avversi è stata di 8% e 17% per i pazienti trattati con lacosamide 200 e 400 mg/die
(dosaggi registrati) 29% per i pazienti trattati con 600 mg/die (dosaggio non approvato) e 5% per i
pazienti
trattati
con
placebo.
Durante gli studi clinici sono stati riportati casi potenziali di reazioni di ipersensibilità multi organo: un
paziente ha sviluppato epatite sintomatica e nefrite, due pazienti rash cutaneo e aumento enzimi epatici,
un paziente miocardite ed epatite per cui in in questi casi il trattamento deve essere interrotto. Sono
state, inoltre, riscontrate anormalità nei test di funzionalità epatica: incrementi della ALT fino a ≥3 volte il
limite superiore della norma si sono verificati nello 0,7% (7/935) dei pazienti trattati con lacosamide vs
0%
(0/356)
dei
pazienti
trattati
con
placebo.
L'utilizzo di lacosamide è stato, inoltre, associato ad un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo PR
dell’ECG per cui si possono manifestare alcuni eventi avversi quali bradicardia, sincope e blocco
atrioventricolare
(AV).
Nel database complessivo dei pazienti esposti a lacosamide è stata osservata una correlazione della dose
con il prolungamento dell’intervallo PR, con un conseguente aumento del rischio di blocco AV, verificatosi
nel 5.6% dei pazienti trattati con placebo, 3.6 % con lacosamide 400 mg/die e 21.2% con lacosamide
800 mg/die (dosaggio non autorizzato). Nel medesimo database sono stati registrati 43 episodi di sincope
e
109
episodi
di
dolore
toracico.
Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di bradicardia e di blocco AV di secondo e terzo
grado associati al trattamento con lacosamide per cui si raccomanda cautela nei pazienti con problemi
cardiaci gravi (es. pazienti con difetti preesistenti della conduzione cardiaca o con gravi cardiopatie) e
pazienti in trattamento con farmaci in grado di prolungare l'intervallo PR (es: carbamazepina,
lamotrigina,
pregabalin)
o
con
farmaci
antiaritmici
di
classe
I.
Reazioni avverse gravi si sono riscontrate nel 3,8% dei pazienti trattati con placebo e nel 6,5% dei
pazienti trattati con lacosamide negli studi registrativi; considerando anche i primi risultati delle
estensioni in aperto tale percentuale aumenta a 15.2% e tale incremento è probabilmente correlato alla
maggior
durata
dell’esposizione
al
trattamento
[1].
In uno degli studi di estensione in aperto a lungo termine il 61% dei 370 pazienti coinvolti ha assunto il
farmaco per 2 anni di seguito: le reazioni indesiderate più frequenti sono state capogiri (37%), cefalea
(18%) e anormalità nella coordinazione (13%) mentre gli eventi avversi gravi più frequenti sono stati
convulsioni (5%) e stato epilettico (2%). 33/370 pazienti (9%) hanno interrotto la terapia per la
comparsa
di
effetti
indesiderati.
La Scientific Discussion segnala un totale di 11 decessi negli studi con lacosamide che lo sperimentatore
non ha ritenuto correlati al trattamento: 4 osservati negli studi su pazienti con crisi parziali (n=1338) e 7
osservati negli studi condotti su pazienti con dolore neuropatico (n=1628), indicazione non ancora
autorizzata. Tra questi, vanno segnalati 5 decessi per motivi cardiaci e due suicidi.
Analogamente ad altri antiepilettici, lacosamide può potenzialmente aumentare il rischio di rischio di
ideazione e comportamento suicidari per cui i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di
depressione. Nel database complessivo comprendente 12 studi controllati con placebo, si riscontrano 4
suicidi nei bracci trattati con lacosamide vs nessun episodio nel braccio trattato con placebo per cui l’EMA
ha chiesto alla ditta di fornire report dettagliati che chiariscano il nesso di causalità.
Nel Risk Management Plan approvato dal CHMP è prevista l’implementazione di uno studio osservazionale
di sicurezza (SP942) durante il quale verranno monitorati in maniera particolare gli eventi cardiovascolari
(blocco AV, sincope, bradicardia, prolungamento dell’intervallo PR) e psichiatrici (depressione,
comportamenti
suicidari).
Per quanto riguarda, infine, il potenziale di interazione farmacologica, secondo quanto riportato nell’RCP
lacosamide non sembra influenzare in maniera significativa le concentrazioni plasmatiche di acido
valproico, carbamazepina, metformina, digossina, omeprazolo, etinilestradiolo e levonorgestrel. Tuttavia,
il trattamento concomitante con altri farmaci antiepilettici noti per essere degli induttori enzimatici
(carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale, a diversi dosaggi) ha ridotto l'esposizione sistemica
complessiva di lacosamide del 25%.
Formulazione endovenosa
Nei due studi condotti su 220 pazienti con epilessia parziale, gli eventi avversi a seguito della infusione
endovenosa di lacosamide della durata di 15, 30 e 60 minuti sono stati simili, eccetto per le reazioni
locali, a quelli rilevati con la somministrazione orale.
Il primo RCT multicentrico, in doppio cieco, double - dummy ha valutato sicurezza e tollerabilità di
lacosamide ev in sostituzione della somministrazione orale al medesimo dosaggio (200-600 mg/die) in 60
pazienti con crisi parziali con o senza generalizzazioni secondarie che avevano portato a termine lo studio
registrativo e hanno preso parte all’estensione in aperto [13]. I pazienti eleggibili sono stati randomizzati
in rapporto 2:1 a ricevere lacosamide ev e placebo os bid oppure placebo ev e lacosamide os bid per due
giorni: il trattamento parenterale veniva somministrato tramite infusione endovenosa della durata di 30 o
60 minuti. In questo studio il profilo di sicurezza e tollerabilità di lacosamide ev è risultato simile a quello
di lacosamide orale: eventi avversi sono stati riscontrati nel 27% dei pazienti arruolati ed erano di entità
da lieve a moderata. Gli eventi avversi più frequenti sono stati capogiri, cefalea, sonnolenza e dolore al
sito di iniezione.
Il secondo studio (studio SP757) [14] ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di lacosamide
somministrata in tre diversi tempi di infusione come sostituto a breve termine della formulazione orale:
rispetto al trial precedente è stato incluso un numero maggiore di pazienti (n=160), sono state valutate
durate di infusione più brevi (30, 15 e 10 minuti), sono state somministrate dosi superiori (dose massima
di 800 mg/die) e, soprattutto, il medicinale è stato somministrato per un numero di giorni superiore (fino
a cinque giorni). Questo studio è stato condotto su pazienti che avevano partecipato ad estensioni in
aperto di studi clinici con lacosamide orale: i soggetti arruolati sono stati ospedalizzati e, dopo una prima
fase di screening, hanno ricevuto una infusione di lacosamide ogni 12 ore per 2-5 giorni, alla stessa
identica dose fissa precedentemente assunta per via orale. Complessivamente, la formulazione
endovenosa è risultata ben tollerata come sostituto temporaneo della formulazione orale; gli eventi
avversi riscontrati sono stati di intensità da lieve a moderata e generalmente erano dose correlati. Gli
eventi più comuni sono stati cefalea, capogiri, diplopia. Due pazienti sono usciti dallo studio a causa di
eventi avversi (grave bradicardia e prolungamento dell'intervallo PR dell’ECG).
Altri report HTA
Lo Scottish Medicine Consortium ha pubblicato un report in cui raccomanda l'utilizzo di lacosamide solo
per pazienti refrattari ad altri antiepilettici e la sua prescrizione dovrebbe essere riservata a medici
esperti in epilessia [11]. La formulazione ev può essere una alternativa nei pazienti per i quali non è
temporaneamente possibile la somministrazione orale. Il documento riporta un’analisi costo-utilità
presentata dalla ditta nella domanda di registrazione del prodotto [11]. L’analisi è stata fatta ponendo a
confronto lacosamide come terapia aggiuntiva rispetto agli antiepilettici tradizionali in pazienti con
epilessia refrattaria, utilizzando un albero decisionale come modello di simulazione per stimare costi ed
esiti su un orizzonte temporale di due anni. Il modello economico ha utilizzato i dati ottenuti dall’analisi
combinata dei due studi cardine di fase III. Nella base case analisi il produttore ha stimato un costo per
QALY pari a 20.017£, con un costo per evento evitato di 112£. Secondo lo Scottish Medicines Consortium
l’orizzonte temporale e i comparator utilizzati erano adeguati. Tuttavia, i valori di utilità utilizzati
nell’analisi potrebbero sovrastimare il guadagno di utilità associato ad una riduzione del 50% della
frequenza delle crisi rispetto ai valori riportati in letteratura per stati di salute comparabili: ciò potrebbe
inficiare i risultati dell’analisi a favore del trattamento più efficace ossia lacosamide. In ogni caso, i valori
di utilità utilizzati nel modello sono stati accettati in altre analisi farmaco economiche.
Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) [15] esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco per l'indicazione in esame (% di rimborso: 65%). Per quanto riguarda
il giudizio in merito al valore terapeutico, l’agenzia ha attribuito un miglioramento (Amélioration du
Service Medical Rendue, ASMR) di livello V, ossia nessun miglioramento*
Il documento del NICE [5] riporta un'analisi di costo efficacia basata su un modello analitico decisionale
nella quale lacosamide è risultata più costosa e più efficace di placebo con un rapporto incrementale costo
efficacia (ICER) di £64.730. Nella analisi economica condotta per la stesura delle Linee guida lacosamide,
pregabalin, tiagabina e zonisamide sono risultati, invece, più costosi e meno efficaci rispetto a
levetiracetam e oxcarbamazepina. Pertanto, il NICE ritiene che questi medicinali debbano essere riservati
ai pazienti per i quali gli altri antiepilettici sono controindicati oppure sono risultati non efficaci o non
tollerati. Tra l’altro le linee guida ricordano che i dati a lungo termine con lacosamide, pregabalin,
tiagabina e zonisamide sono limitati.
*Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V,
dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
Analisi economiche
Una analisi costo utilità, condotta in Svezia, ha confrontato lacosamide come terapia aggiuntiva rispetto a
nessun trattamento aggiuntivo in pazienti con epilessia parziale non controllata, utilizzando un albero
decisionale come modello di simulazione per stimare costi ed esiti su un orizzonte temporale di due anni
[16]. In questa analisi è stato stimato un costo incrementale per QALY guadagnato tra 27.641€ (24 mesi)
a 30.254€ (6 mesi). Poiché questi valori ricadono nel range dei Willingness to pay per QALY guadagnato
riportati in letteratura il trattamento con lacosamide in questa analisi è risultato essere costo efficace.
Metodologia
Referenza / tipo di
Confronti
analisi
Pazienti /
Nazione
time horizon
terapia
aggiuntiva
Bolin K, et Analisi costo con
Svezia
al. [16]
utilità
lacosamide
vs nessun
trattamento
Misura
Punto
efficacia
di
/Misura di
vista
costo
pazienti con
crisi parziali non
controllate con SSN
o senza
generalizzazioni
secondarie
QALY
guadagnati
Risultati
(espressi come
€/1000 pz)
costo
incrementale/QALY
crisi evitate / guadagnato:
30.254 a 6 mesi,
costi diretti
29.305 a 12 mesi,
sanitari
(trattamento, 28.651 a 18 mesi
aggiuntivo
orizzonte
temporale: due
anni
gestione del
paziente, altri
costi diretti
sanitari)
e 27.641 a 24
mesi.
costo incrementale
per crisi evitata:
394 a 6 mesi, 190
a 12 mesi, 169 a
18 mesi e 156 a 24
mesi.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
Il costo di un anno di terapia con lacosamide 400 mg/die os è inferiore a levetiracetam orale e
zonisamide somministrati alla dose massima riportata in scheda tecnica.
Il costo di un giorno di trattamento con lacosamide ev è molto elevato ed è pari a 72€/die
somministrando 400 mg/die. Il costo è comunque inferiore rispetto al trattamento ev di levetiracetam
utilizzato al dosaggio massimo.
Costo terapia orale
Principio attivo Dosaggio[22]
Costo all'ospedale
Costo all'ospedale per
per giorno di terapia anno di terapia
Spreco di
farmaco
Lacosamide
200-400 mg/die 2,20-4,39€
802 -1.604€
Levetiracetam
1.000-3.000
mg/die
650 -1.897€
-
Zonisamide
100-500 mg/die 0,92-4,62€
337 - 1687 €
-
Pregabalin
150-600 mg/die 0,90-2,70€
329 - 988€
-
Topiramato
200-400 mg/die 0,97-1,94€
369-710€
-
Oxcarbamazepina
900-3000
mg/die
0,41-1,38€
150-504€
100-500 mg/die 0,54-2,70€
197-986€
Lamotrigina
1,78-5,20€
Note
-
-
Costo terapia endovenosa
Principio attivo Dosaggio[22]
Lacosamide
Levetiracetam
200-400 mg/die
Costo all'ospedale giorno di terapia Spreco di farmaco Note
36,16-72,33€
1.000-3.000 mg/die 36,00-108,00€
-
Conclusioni
Il farmaco non presenta studi di confronto diretto e non è possibile quindi stabilire la reale innovatività ed
il
benefecio
clinico
rispetto
alle
altre
terapie
disponibili.
I dati di sicurezza hanno evidenziato, nello studio di confronto verso placebo, 4 casi di suicidio nei
pazienti che assumevano il farmaco rispetto a nessun caso nel braccio di confronto. Per questo motivo è
stato previsto nel programma di sorveglianza del farmaco (Risk Managment Plan) uno studio
osservazionale per monitorare i potenziali eventi avversi del farmaco. Al fine di chiarire i reali vantaggi
del farmaco rispetto alle alternative sarebbero quindi necessari studi di confronto attivo oltre ai risultati
dello studio osservazionale, al momento ancora in corso, per approfondire il profilo di sicurezza del
farmaco.
Bibliografia
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Lacosamide è un nuovo antiepilettico indicato nel trattamento aggiuntivo delle crisi parziali con o senza
generalizzazione secondaria, non controllate con altri farmaci a partire dai 16 anni di età. Questo
medicinale è disponibile sia in forma orale (fascia di rimborsabilità A) che endovenosa (fascia di
rimborsabilità C), formulazioni che si sono dimostrate tra loro bioequivalenti.
Inquadramento della patologia
L'epilessia è uno dei disturbi neurologici più frequenti, ha un'incidenza annuale pari a 24-53 abitanti su
100.000 nei paesi industrializzati ed è caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti. Le crisi focali o parziali
interessano un’area specifica di un solo emisfero cerebrale: possono essere semplici (senza disturbo di
coscienza), complesse (con disturbo di coscienza) e con generalizzazione secondaria.
Linee guida di trattamento esistenti
Le nuove linee guida del NICE, disponibili on line ancora nella versione preliminare, raccomandano come
prima linea carbamazepina, oxcarbamazepina, lamotrigina o sodio valproato. Se il primo farmaco non è
efficace o non è tollerato è, allora, necessario utilizzare un secondo medicinale e, in caso di fallimento di
quest’ultimo, considerare una terapia associata. L’utilizzo di lacosamide deve essere, comunque, riservato
ai pazienti per i quali gli altri antiepilettici sono controindicati oppure sono risultati non efficaci o non
tollerati.
Dati di efficacia
L'efficacia di lacosamide in formulazione orale è stata valutata esclusivamente in studi clinici randomizzati
controllati con placebo per una durata di 12 settimane. Nei tre studi solo i bracci trattati con 400 mg/die
e 600 mg/die hanno mostrato un incremento del tasso di responder e una riduzione della frequenza di
crisi dal basale significativamente maggiore rispetto al placebo. Nell'analisi combinata dei tre studi anche
il braccio trattato con 200 mg/die ha ottenuto un miglioramento statisticamente significativo per entrambi
gli endpoint primari. I risultati delle estensioni in aperto degli studi registrativi non sono ancora stati
pubblicati né sono disponibili studi di confronto diretto con altri farmaci antiepilettici aventi la medesima
indicazione terapeutica. Tuttavia, confronti indiretti suggeriscono che la terapia aggiuntiva con
lacosamide sia meno efficace rispetto ad una terapia aggiuntiva con zonisamide o con pregabalin. Le
evidenze a supporto dell’efficacia della formulazione endovenosa sono molto limitate e provengono da
due soli studi il cui obiettivo principale era valutare la farmacocinetica e la tollerabilità a breve termine.
L’utilizzo delle fiale non richiede titolazione della dose e potrebbe essere, eventualmente, utile per
garantire la continuità della terapia nei pazienti che non possono assumere la formulazione orale.
L’infusione deve essere, tuttavia, somministrata da personale specializzato.
Dati di sicurezza
Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento riguardavano il sistema nervoso centrale e il tratto
gastrointestinale, erano solitamente di intensità da lieve a moderata e miglioravano con la riduzione della
dose. La tossicità cardiovascolare (blocco AV, sincope, bradicardia, prolungamento dell’intervallo PR) e gli
eventi avversi psichiatrici (depressione, comportamenti suicidari) sono tra gli effetti avversi gravi rilevati:
nel Risk Management Plan approvato dal CHMP è, pertanto, prevista l’implementazione di uno studio
osservazionale di sicurezza durante il quale verranno monitorati in maniera particolare eventi di questa
tipologia. Non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine.
Altri report HTA
Lo Scottish Medicine Consortium ha pubblicato un report in cui raccomanda l'utilizzo di lacosamide solo
per pazienti refrattari ad altri antiepilettici e la sua prescrizione dovrebbe essere riservata a medici
esperti in epilessia. La formulazione ev può essere una alternativa nei pazienti per i quali non è
temporaneamente possibile la somministrazione orale.
L'agenzia francese Has-France ha espresso parere favorevole all'utilizzo del farmaco, attribuendo nessun
miglioramento nel valore terapeutico (Amelioration de Service Medicale Rendue, livello V*).
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
Il costo di un anno di terapia con lacosamide 400 mg/die os è, inferiore a levetiracetam orale e
zonisamide somministrati alla dose massima riportata in scheda tecnica.
Il costo di un giorno di trattamento con lacosamide ev è molto elevato ed è pari a 72€ per 400 mg/die ma
è, comunque, inferiore a quello di levetiracetam somministrato alla dose massima.
Conclusioni
Il farmaco non presenta studi di confronto diretto e non è possibile quindi stabilire la reale innovatività ed
il
benefecio
clinico
rispetto
alle
altre
terapie
disponibili.
I dati di sicurezza hanno evidenziato, nello studio di confronto verso placebo, 4 casi di suicidio nei
pazienti che assumevano il farmaco rispetto a nessun caso nel braccio di confronto. Per questo motivo è
stato previsto nel programma di sorveglianza del farmaco (Risk Managment Plan) uno studio
osservazionale per monitorare i potenziali eventi avversi del farmaco. Al fine di chiarire i reali vantaggi
del farmaco rispetto alle alternative sarebbero quindi necessari studi di confronto attivo oltre ai risultati
dello studio osservazionale, al momento ancora in corso, per approfondire il profilo di sicurezza del
farmaco.
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