TERAPIA DELL’EMORRAGIA DA
VARICI ESOFAGEE/GASTRICHE
Roberto de Franchis
U.O.C. di Gastroenterologia, Ospedale Luigi Sacco, Polo Universitario di Milano
QUAL É IL RISCHIO D’EMORRAGIA
Gestione iniziale: prevenzione
delle complicanze - infezioni
DA ROTTURA DI VARICI ESOFAGEE
E DI MORTE IN UN PAZIENTE CIRROTICO ed encefalopatia epatica
Le infezioni batteriche sono molto frequenti nei cirrotici
CON IPERTENSIONE PORTALE?
sanguinanti (3): le più comuni sono la peritonite batte-
COME SI GESTISCE IL CIRROTICO
SANGUINANTE?
La gestione del paziente cirrotico sanguinante può
essere divisa in 3 fasi: a) gestione iniziale, che comprende le misure di rianimazione, la protezione delle vie
aeree e la prevenzione di complicanze come le infezioni;
b) terapia primaria, che comprende l’uso di farmaci
vasoattivi e la terapia endoscopica; c) terapia di salvataggio, che si applica ai pazienti in cui la terapia primaria, vasoattiva ed endoscopica, fallisce.
Gestione iniziale: protezione delle vie
aeree e correzione dell’ipovolemia
Lo scopo delle misure di rianimazione è di mantenere
l’ossigenazione tissutale correggendo l’ipovolemia iniziale e l’anemia. Se l’emorragia è massiva e/o il paziente
è obnubilato o incosciente, è necessario proteggere le
vie aeree con l’intubazione tracheale (3). La correzione
dell’ipovolemia deve tener conto da un lato del rischio
di insufficienza d’organo da ipoperfusione e dall’altro del
rischio di provocare la continuazione o la ripresa dell’emorragia da eccessiva espansione della volemia. Un
trial randomizzato e controllato ha dimostrato che i pazienti trasfusi conservativamente, mirando ad un’emoglobina di 7-8 g/dL, hanno una probabilità di successo
del trattamento significativamente superiore a quella di
pazienti trasfusi più liberalmente, mirando ad un livello
di emoglobina di 8-9 g/dL (4). Non c’é alcuna evidenza
che la correzione dei difetti dell’emostasi con plasma
fresco congelato o fattori pro-coagulanti sia efficace nel
migliorare il tasso di controllo del sanguinamento o nel
ridurre il rischio di recidiva emorragica precoce (3).
rica spontanea, la batteriemia, infezioni urinarie e polmonari.
Una meta-analisi di 8 trial di confronto tra terapia antibiotica e nessuna terapia o placebo ha dimostrato che
la terapia antibiotica riduce il tasso di infezioni del 60%
e la mortalità del 27%.
Gli antibiotici più usati negli studi sono i chinolonici.
Un recente studio (6) in pazienti cirrotici sanguinanti di
classe B o C di Child ha confrontato la norfloxacina per
os (400 mg x 2/die) con ceftriaxone e.v. (1 g/die), ed ha
mostrato che il ceftriaxone era più efficace della norfloxacina nel prevenire le infezioni, mentre la mortalità non
era significativamente diversa tra i 2 gruppi.
L’emorragia può spesso precipitare l’insorgenza di encefalopatia epatica. Non esistono studi randomizzati
che documentino l’efficacia di alcuna terapia nel prevenire o trattare un episodio di encefalopatia epatica acuta
nei cirrotici sanguinanti.
PREVENZIONE
DELLE COMPLICANZE: INFEZIONI
ED ENCEFALOPATIAEPATICA (5)
La profilassi antibiotica è parte integrante della terapia dei cirrotici con emorragia digestiva
superiore e deve essere instaurata al momento del ricovero.
I chinolonici orali sono raccomandati per la
maggioranza dei pazienti.
Il ceftriaxone endovena deve essere preso in
considerazione nei pazienti con cirrosi avanzata, in situazioni ospedaliere con elevata prevalenza di infezioni resistenti ai chinolonici e
nei pazienti già in trattamento con chinolonici.
Sulla base dei dati disponibili non è possibile
emettere raccomandazioni sulla profilassi e la
terapia dell’encefalopatia epatica nei cirrotici
sanguinanti.
CORREZIONE DELL’IPOVOLEMIA E DELL’ANEMIA (5)
Lo scopo della rianimazione è di conservare la perfusione tissutale. Il ripristino della volemia deve
essere intrapreso per ristabilire e mantenere la stabilità emodinamica.
La trasfusione di emazie concentrate dovrebbe avvenire in maniera conservativa, mirando ad un livello
di emoglobina di 7-8 g/dL, anche se la politica trasfusionale nei singoli pazienti deve considerare anche
altri fattori come le co-morbidità, l’età, lo stato emodinamico e la persistenza del sanguinamento.
Sulla base dei dati disponibili non si possono fare raccomandazioni sulla correzione della coagulopatia e della piastrinopenia.
Giorn Ital End Dig 2012;35:13-16
Un paziente con cirrosi epatica e varici esofagee ha una
probabilità di sanguinare per rottura delle varici di circa
il 20% entro 2 anni dalla diagnosi di varici. Il paziente
che sanguina ha ancora oggi una probabilità di morire
oscillante tra il 10 e il 20% (1). Se il paziente sopravvive
al sanguinamento e non viene trattato per prevenire il
rischio di recidiva emorragica, ha una probabilità di risanguinare entro un anno dell’ordine del 60% (1). Il rischio di recidiva emorragica è massimo nelle prime 6
settimane dall’episodio acuto (2).
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TERAPIA DELL’EMORRAGIA DA VARICI ESOFAGEE/GASTRICHE
Si possono identificare i pazienti
ad alto rischio di fallimento della terapia?
I fattori prognostici più frequentemente identificati come
predittivi del fallimento della terapia (mancato arresto del
sanguinamento, recidiva emorragica o morte) entro la
quinta giornata sono un gradiente porto-epatico di >20
mmHg, la classe C di Child e la presenza di sanguinamento in atto al momento dell’endoscopia. Altri fattori
prognostici sono una pressione arteriosa sistolica <100
mm Hg, l’eziologia non alcolica della cirrosi, le infezioni,
elevati livelli di AST, un’elevata necessità di trasfusioni e
la trombosi portale. La classe C di Child, un MELD >18, il
mancato controllo del sanguinamento o il risanguinamento precoce sono i fattori prognostici più frequentemente
associati alla mortalità a 6 settimane.
VALUTAZIONE DELLA PROGNOSI (5)
Un gradiente porto-epatico di >20mmHg, la classe C di Child e la presenza di sanguinamento
in atto al momento dell’endoscopia sono i fattori prognostici più frequentemente identificati
come predittivi del fallimento della terapia entro
5 giorni.
La classe C di Child, un MELD ≥18, il mancato
controllo del sanguinamento o il risanguinamento precoce sono i fattori prognostici più frequentemente associati alla mortalità a 6 settimane.
R. de Franchis > Terapia dell’emorragia da varici esofagee/gastriche
14
1
Terapia primaria: farmaci vasoattivi
I farmaci vasoattivi vengono usati con l’obiettivo di ridurre la
pressione ed il flusso sanguigno portale, e quindi controllare il sanguinamento e prevenire il risanguinamento precoce.
I farmaci disponibili in commercio (terlipressina, somatostatina, octreotide, vapreotide) si sono tutti dimostrati efficaci,
in combinazione con la terapia endoscopica, nel migliorare
il controllo dell’emorragia e nel ridurre le recidive emorragiche precoci rispetto alla terapia endoscopica o alla terapia
vasoattiva usate da sole. Non esistono confronti “testa a
testa” validi tra i vari farmaci.
A che dosaggio vanno usati
i farmaci vasoattivi?
La terlipressina viene somministrata alla dose di 2 mg
e.v. in bolo lento ogni 4 ore; dopo il controllo del sanguinamento la dose viene ridotta a 1 mg ogni 4-6 ore. La
somatostatina viene somministrata con in bolo iniziale di
250 µg, eventualmente ripetibile, seguito da una infusione continua di 250 µg/ora. Un dosaggio doppio di somatostatina (500 µg/ora) può talvolta essere impiegato per
ottenere una maggior riduzione della pressione portale e
una migliore emostasi. Octreotide e vapreotide vengono
entrambe somministrate con un bolo di 50 µg seguito da
una infusione di 50 µg/ora (3).
Quando va iniziata la terapia
con farmaci vasoattivi?
Tre trial hanno valutato la somministrazione precoce di
farmaci vasoattivi, prima dell’endoscopia terapeutica,
confrontandola alla terapia endoscopica da sola, ed hanno dimostrato una incidenza di sanguinamento attivo al
momento dell’endoscopia significativamente più bassa
rispetto ai pazienti trattati con la sola terapia endoscopica. Tuttavia, non esistono studi di confronto tra l’inizio della
somministrazione dei farmaci vasoattivi prima dell’endo-
scopia e dopo l’endoscopia, e quindi non è noto se sia più
vantaggioso iniziare i farmaci vasoattivi prima dell’endoscopia rispetto ad iniziarli immediatamente dopo l’endoscopia.
Per quanto tempo va protratta
la terapia con farmaci vasoattivi?
Nei diversi trial pubblicati, la durata della terapia vasoattiva varia da 8 ore a 6 giorni. Non esistono studi pubblicati
di confronto tra diverse durate della terapia vasoattiva.
La prassi prevalente è di continuare questa terapia per
5 giorni.
TERAPIA CON FARMaCI VASOATTIVI (5)
Nel sospetto d emorragia da varici, i farmaci vasoattivi debbono essere iniziati il prima possibile, prima dell’endoscopia.
I farmaci vasoattivi (terlipressina, somatostatina,
octreotide, vapreotide) debbono essere usati in
combinazione con la terapia endoscopica, e continuati fino a 5 giorni.
Terapia primaria: endoscopia
Circa il 30% dei cirrotici sanguinanti sanguinano da lesioni
diverse dalle varici; perciò, l’endoscopia è essenziale per
determinare la causa del sanguinamento.
Quando va eseguita l’endoscopia?
Nella maggior parte dei pazienti con emorragia digestiva
superiore non varicosa, le linee guida internazionali raccomandano di eseguire l’endoscopia diagnostica ed eventualmente terapeutica entro 24 ore (3).
Per quanto riguarda l’emorragia da varici, non esistono
trial randomizzati che confrontino diversi tempi di esecuzione dell’endoscopia. Nel 2009 sono stati pubblicati 2
studi retrospettivi su serie di casi, che sono giunti a conclusioni opposte. Nel primo (7), che ha valutato 210 pazienti emodinamicamente stabili con emorragia da varici,
la percentuale di emostasi, l’incidenza di risanguinamento
e la mortalità non differivano significativamente tra i pazienti endoscopizzati entro 12 ore e quelli endoscopizzati
dopo 12 ore dall’ingresso in ospedale. Tuttavia, in questo
studio i pazienti erano estremamente selezionati ed i criteri
usati per decidere il momento dell’endoscopia non erano
specificati. Nel secondo studio (8) sono stati inclusi 311
cirrotici consecutivi sanguinanti. A un’analisi multivariata,
l’endoscopia eseguita a più di 15 ore dall’ingresso del paziente in ospedale era un fattore di rischio indipendente
per la mortalità.
Alla luce di questi dati contrastanti sembra opportuno
eseguire l’endoscopia appena le condizioni del paziente lo
permettono. Questa prassi permette di ottenere importanti
informazioni prognostiche e di instaurare tempestivamente
la terapia endoscopica più appropriata.
Quale terapia endoscopica?
Due trial randomizzati e controllati (9-10) hanno confrontato la scleroterapia e la legatura endoscopica in pazienti
acutamente sanguinanti.
In entrambi gli studi la legatura si dimostrò significativamente più efficace della scleroterapia nell’ottenere il controllo del sanguinamento.
Nello studio di Villanueva (10), l’effetto favorevole della legatura endoscopica fu più marcato nei pazienti non
sanguinanti attivamente al momento dell’endoscopia,
TIMING DELL’ENDOSCOPIA
E TRATTAMENTO ENDOSCOPICO (5)
I pazienti con sanguinamento gastroenterico e
segni suggestivi di cirrosi dovrebbero essere
sottoposti ad endoscopia il prima possibile dopo
il ricovero (entro 12 ore).
In tutti i pazienti con sanguinamento digestivo
superiore di cui le varici esofagee sono la causa
è indicato eseguire terapia endoscopica.
La legatura è la terapia endoscopica raccomandata nel sanguinamento varicoso acuto, anche
se la scleroterapia può essere usata se la legatura è tecnicamente difficile.
Che fare nei pazienti ad alto rischio?
Due trial (11,12) randomizzati e controllati suggeriscono
che l’uso precoce dello shunt porto-sistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) può essere un trattamento iniziale appropriato nei pazienti ad alto rischio di fallimento della
terapia standard.
Nel primo studio (11) 52 pazienti con gradiente venoso
porto-epatico (HVPG) > 20 mmHg furono randomizzati,
dopo un trattamento iniziale con scleroterapia, a TIPS non
ricoperto entro 24 ore vs. continuazione del trattamento
standard.
I pazienti trattati con TIPS mostrarono un controllo del
sanguinamento significativamente superiore ed una mortalità significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati
convenzionalmente.
Nel secondo studio (12), 63 pazienti di classe C di Child
(con Child score <14) o di classe B con sanguinamento
attivo all’endoscopia, inizialmente trattati con terapia endoscopica e vasoattiva, furono randomizzati entro 24 ore
a TIPS ricoperto con politetrafluoroetilene (PTFE) versus
legatura endoscopica + beta-bloccanti.
Durante un follow-up di 16 mesi, il controllo del sanguinamento, la prevenzione delle recidive emorragiche e la
sopravvivenza ad un anno furono significativamente superiori nei pazienti trattati con TIPS.
USO PRECOCE DEL TIPS (5)
L’uso precoce del TIPS (entro 72 ore; idealmente entro 24 ore) dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti ad alto rischio di fallimento della terapia convenzionale (es. classe C di
Child con score <14 o classe B di Child con sanguinamento attivo all’endoscopia), dopo un trattamento farmacologico ed endoscopico iniziale.
Terapia primaria: varici gastriche
Le varici gastriche che sanguinano più di frequente sono
le varici gastroesofagee di tipo 2 (GOV 2 secondo Sarin),
che si estendono dall’esofago verso il fondo gastrico, e le
varici isolate del fondo (IGV 1) e dell’antro (IGV 2) gastrico.
Queste varici sanguinano meno frequentemente di quelle
esofagee, ma il sanguinamento è spesso più grave.
Come trattare le varici gastriche
acutamente sanguinanti?
La terapia di prima linea per queste varici è l’iniezione
di adesivi tissutali (es. N-butil-2-cianoacrilato), che si è
mostrata superiore alla legatura endoscopica, in un trial
randomizzato e controllato, sia nel controllo del sanguinamento attivo che nella prevenzione delle recidive emorragiche. Le varici gastroesofagee di tipo 1 (GOV 1), che si
estendono dall’esofago verso la piccola curva dello stomaco, possono essere trattate sia con la legatura che con
gli adesivi tissutali.
TRATTAMENTO DELLE VARICI
GASTRICHE SANGUINANTI (5)
La terapia endoscopica con adesivi tissutali
(es. N-butil-2-cianoacrilato) è raccomandata per
il sanguinamento acuto da varici gastriche isolate (IGV 1 e 2) e per le varici gastroesofagee
di tipo 2 (GOV 2) che si estendono dall’esofago
verso il fondo gastrico.
Sia la legatura endoscopica che gli adesivi tissutali possono essere usati nel sanguinamento di varici gastroesofagee di tipo 1 (GOV 1).
Terapia di salvataggio
Nel 10-20% dei pazienti l’emorragia varicosa non risponde al trattamento farmacologico ed endoscopico iniziale.
Se possibile, si può tentare un secondo trattamento endoscopico, ma se questo fallisce occorre mettere in atto
altri tipi di terapia.
Come gestire i pazienti in cui
la terapia di prima linea fallisce?
La sonda di Sengstaken-Blakemore è stata utilizzata per
molti anni come terapia di salvataggio. Tuttavia, essa può
essere usata solo come misura temporanea fino all’instaurazione di una terapia definitiva.
L’efficacia immediata della sonda è elevata, ma il suo
uso è gravato da un’alta incidenza di complicanze anche
fatali, tanto più frequenti quanto più a lungo la sonda è
mantenuta in sede, e da un’elevata incidenza di risanguinamento alla rimozione della sonda.
Due recenti studi (13,14) hanno valutato l’uso di stent metallici ricoperti di PTFE auto espandibili in pazienti il cui
sanguinamento non poteva essere gestito con la terapia
standard.
Nello studio più grande, condotto su 34 pazienti, si ottenne la cessazione del sanguinamento e la prevenzione del
risanguinamento nel 100% dei casi. In 7 pazienti si ebbe
migrazione dello stent, che fu riposizionato endoscopicamente 1-2 giorni dopo. Gli stent vennero rimossi entro
1-14 giorni, e l’unica complicanza osservata fu un’ulcera
esofagea.
Il TIPS e lo shunt chirurgico sono molto efficaci nel controllare l’emorragia acuta, ma a causa del deterioramento
della funzione epatica e dell’encefalopatia la mortalità rimane elevata.
In generale, il TIPS è la terapia di prima scelta come terapia di salvataggio, perché la maggior parte di questi
pazienti sono cattivi candidati chirurgici. Una revisione di
13 serie di pazienti trattati con TIPS di salvataggio (15)
ha confermato sia l’elevata efficacia emostatica del TIPS
(in media 94,2%) sia l’elevata mortalità di questi pazienti
(32% a 30-42 giorni).
Giorn
Ital2 OTTOBRE
End Dig 2012;35:13-16
LUNEDì
- I SESSIONE
sottolineando il fatto che nei pazienti con sanguinamento
attivo la legatura endoscopica può risultare tecnicamente
difficile. In entrambi gli studi l’incidenza di eventi avversi
gravi ed il fabbisogno di trasfusioni furono significativamente più elevati con la scleroterapia che con la legatura.
15
15
TERAPIA DELL’EMORRAGIA DA VARICI ESOFAGEE/GASTRICHE
TERAPIA DI SALVATAGGIO NEI FALLIMENTI DELLA TERAPIA DI PRIMA LINEA (5)
Il tamponamento con sonde deve essere usato solo nei sanguinamenti massivi come “ponte” temporaneo fino a che non sia possibile instaurare una terapia definitiva (per un massimo di 24 ore e preferibilmente in un’unità di terapia intensiva).
Dati non controllati suggeriscono che gli stent metallici autoespansibili ricoperti di PTFE possano essere
un’opzione praticabile nell’emorragia esofagea varicosa refrattaria, benché questa metodica richieda ulteriore valutazione.
Un sanguinamento che persiste nonostante la terapia combinata farmacologica ed endoscopica può essere gestita al meglio mediante TIPS con stent ricoperti di PTFE.
Il risanguinamento durante i primi 5 giorni può essere gestito con un secondo tentativo di terapia endoscopica. Se il risanguinamento è grave, l’opzione migliore è probabilmente il TIPS con stent ricoperti di PTFE.
Figura 1: algoritmo terapeutico per l’emorragia varicosa acuta - 2011
Rianimazione
Valutazione iniziale
Sanguinamento
(Anamnesi, esame obiettivo,
esami ematochimici, colture)
Endoscopia
Emorragia
non varicosa
R. de Franchis > Terapia dell’emorragia da varici esofagee/gastriche
16
1
Trattare secondo la causa
dell’emorragia
Eseguire legatura o scleroterapia
e continuare farmaci vasoattivi
fino a 5 giorni
Emorragia varicosa
TIPS precoce se
HVPG > 20 mmHg
o alto rischio clinico
Successo
prevenire ab ingestis, accesso venoso +
centrale e perif., emogasanalisi, ossipulsimetria, trasfusioni - Ht 24%; Hb 7-8 g/dL
iniziare farmaci vasoattivi
+
profilassi antibiotica
Successo
Fallimento
Fallimento
Iniziare profilassi del risanguinamento
Corrispondenza
Roberto de Franchis
U.O.C. di Gastroenterologia
Ospedale Luigi Sacco
Polo Universitario
Via G. B. Grassi, 74 - 20157 Milano
Tel. + 39 02 3904 3300
Fax + 39 02 5031 9838
e-mail: [email protected]
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