Ruolo del fegato nella nutrizione
•Centro di distribuzione dei nutrienti per tutti gli altri organi
•Annulla le fluttuazioni del metabolismo determinate dall’assunzione
intermittente del cibo
•Funge da deposito per alcuni micronutrienti, che rilascia al bisogno
(ferro, vit A)
Metabolismo epatico del
glucosio
•GLUT2, è insulino-indipendente
•Glucochinasi, è insulino-dipendente
•Esprime la glucosio 6-fosfatasi (1) e
il glucosio è esportato nel sangue
•Non consuma quantità rilevanti di
glucosio ai fini energetici, ma lipidi
•Sintetizza TAG e colesterolo che
esporta con le VLDL
Metabolismo epatico
degli amminoacidi
•Gluconeogenesi
•Ciclo dell’urea
Ciclo glucosio/alanina
Negli intervalli prolungati tra i pasti
ha la funzione di regolare le variazioni delle
concentrazioni di glucosio ematico
Proteine muscolari vengono demolite
e gli amminoacidi trasformati
in glucosio nel fegato
Il deficit di proteine nel muscolo
sarà ripristinato col pasto successivo
tessuto adiposo
legati ad albumina
Metabolismo epatico
degli acidi grassi
•Sono la principale fonte
di energia per il fegato
•Li esporta come fonte
energetica per altri tessuti
•Li utilizza come precursori di
colesterolo e acidi biliari
•Con l’eccesso, può formare
corpi chetonici, che esporta
(non esprime la
beta-chetoacil-CoA transferasi)
cuore,
muscolo scheletrico
cuore,
cervello
Tessuto adiposo
•Utilizza glucosio (trasportatore GLUT4) e acidi grassi come fonte di energia
•Utilizza glucosio eccedente per sintesi di TAG; immagazzina TAG provenienti dalla dieta
• Per bassi livelli di glucosio ematico , stimolato dal glucagone, manda in circolo acidi grassi non
esterificati
Muscolo scheletrico
•Utilizza acidi grassi, corpi chetonici (a bassa attività) e glucosio (attività moderata) ematici
•GLUT4, insulino-dipendente
•Eccedenza di glucosio conservata come glicogeno (presente in asse quantità)
•Attività intensa, mobilizza glucosio dal glicogeno di riserva per fosforolisi con produzione di
lattato (anaerobiosi), e utilizza la fosfocreatina
•Degrada amminoacidi a catena ramificata
Muscolo cardiaco
•utilizza acidi grassi, corpi chetonici,
glucosio ematico
•metabolismo esclusivamente aerobio
Ciclo di Cori
Controllo dell’iperlattacidemia
da parte del fegato
Cervello
•bassa espressione degli enzimi della beta-ossidazione
•gli acidi grassi non attraversano la barriera ematoencefalica
•contiene poco glicogeno
•richiede quindi un continuo apporto di glucosio (120 g/die), consumo 130 mg/min,
35-50% del consumo totale di glucosio
•utilizza beta-idrossibutirrato
•metabolismo aerobio molto attivo
(usa il 20% dell’O2 totale consumato a riposo)
Il beta-idrossi butirrato
come fonte di energia nel
mitocondrio
La tioforasi non è
presente nel fegato
tioforasi o
Effetto dell’insulina sulla concentrazione di glucosio nel sangue,
assunzione del glucosio da parte delle cellule,
conservazione sotto forma di glicogeno e TAG
Effetto metabolico
Proteina bersaglio
Assunzione glucosio (muscolo,
tessuto adiposo)
Trasportatore glucosio GLUT4
Assunzione glucosio (fegato)
Glucochinasi (espressione)
Sintesi glicogeno (fegato, muscolo)
 Glicogeno sintasi (defosforilata)
Demolizione del glicogeno (fegato,
muscolo)
Glicogeno fosforilasi
Glicolisi
 Produzione AcetilCoA
(fegato, muscolo)
PFK-1 (tramite PFK-2)
Piruvato deidrogenasi
Sintesi ac grassi (fegato)
 AcetilCoA carbossilasi
Sintesi triacilgliceroli (adiposo)
 Lipoproteina lipasi
Effetto del glucagone sulla concentrazione di glucosio nel sangue
produzione e rilascio di glucosio da parte del fegato
Effetto metabolico
Proteina bersaglio
Demolizione del glicogeno (fegato)
glicogeno fosforilasi*
Sintesi glicogeno (fegato)
Glicogeno sintasi*
Glicolisi (fegato)
 PFK-1**
Gluconeogenesi (fegato)
 FBPasi2**
 Piruvato chinasi*
 PEP carbossilasi (sintesi)
Mobilizzazione di acidi grassi (adiposo)
TAG lipasi*
Fosforilazione della perilipina*
 Chetogenesi
 Acetil CoA carbossilasi
*Effetti mediati da fosforilazione cAMP-dipendente
** Effetti mediati dalla diminuzione di fruttosio 2,6 bisfosfato, inibitore della gluconeogenesi
e attivatore della glicolisi
Stato di buona nutrizione: fegato LIPOGENICO
l’insulina favorisce la conversione del glucosio in eccesso in glicogeno (muscolo e fegato)
e TAG (tessuto adiposo) (accumulo di riserve)
Digiuno
Stato di digiuno: fegato GLUCOGENICO
1) Dopo 4-5 ore dal pasto e
nel digiuno notturno (7-8
ore dall’ultimo pasto):
degradazione del glicogeno
2) Dopo 24 ore:
gluconeogenesi
•Le proteine muscolari ed
epatiche vengono consumate
•I TAG del tessuto adiposo
vengono demoliti e
acidi grassi e glicerolo
vengono inviati al fegato per
gluconeogenesi
Il fegato diventa la
fonte
principale
di
glucosio per il cervello
Digiuno prolungato o diabete mellito non controllato
Concentrazione plasmatica di acidi grassi, glucosio e
corpi chetonici durante la prima settimana di digiuno
Disponibilità di sostanze nutrienti in un uomo di 70 kg
all’inizio di un digiuno
(il tempo di sopravvivenza è stato calcolato
considerando un consumo basale di 1880 kcal/giorno)
Riserve utilizzabili
Uomo 70 kg
TAG (adiposo)
Proteine
(principalmente
muscolo)
Glicogeno (muscolo,
fegato)
Sostanze circolanti
(glucosio, ac grassi,
TAG, etc)
Totale
Peso (kg)
15
6
Equivalente
calorico
(migliaia di kcal)
Tempo di
sopravvivenza
stimato (mesi)
141
24
0,225
0,90
0,023
0,10
166
3
Disponibilità di sostanze nutrienti in un uomo obeso di
140 kg all’inizio di un digiuno
(il tempo di sopravvivenza è stato calcolato
considerando un consumo basale di 1880 kcal/giorno)
Riserve utilizzabili
Uomo 140 kg
TAG (adiposo)
Proteine
(principalmente
muscolo)
Glicogeno (muscolo,
fegato)
Sostanze circolanti
(glucosio, ac grassi,
TAG, etc)
Totale
Peso (kg)
80
8
Equivalente
calorico
(migliaia di kcal)
Tempo di
sopravvivenza
stimato (mesi)
752
32
0,23
0,92
0,025
0,11
785
14
La sintesi degli enzimi lipogenici è
indotta dal glucosio
Epatocita
L’eccesso di glucosio nella dieta si
trasforma in grasso
ChRE (elementi di risposta ai carboidrati)
regioni regolatorie dei geni per la
•Piruvato chinasi
•Acetil CoA carbossilasi
•Acido grasso sintasi
Fosforilazione di Ser e Thr
Legano il fattore di trascrizione ChREBP
(proteina legante gli elementi
di risposta ai carboidrati)
Defosforilazione di Ser
PP2A fosfoproteina fosfatasi
Mlx proteina partner di ChREBP
Defosforilazione di Thr
La sintesi di SRE-BP-1c
(membro della famiglia delle proteine leganti gli elementi regolatori dello sterolo)
è stimolata dall’insulina e inibita dal glucagone
SRE-BP-1c attiva la sintesi di glucochinasi, lipoproteina lipasi,
acetilCoA carbossilasi, acido grasso sintasi