Dipartimento Biomedico di Medicina Interna e Specialistica
_____________________________________
LA CLINICA DELLA BPCO E IL RAZIONALE DI UNA NUOVA
OPZIONE TERAPEUTICA
Nicola Scichilone
Clinical outcomes in chronic respiratory diseases
Diagnosis
Life threat
Intensity
Symptoms Emerge
Treatment
Age
Le diverse “storie naturali” all’interno della BPCO:
Fenotipo enfisematoso
Tipo A o “pink puffer”
Fenotipo bronchitico
Tipo B o “blue bloater”
“Cachessia polmonare”
Le diverse “storie naturali” all’interno della
BPCO
Mucus hypersecretion
Airway inflammation
Persistence
of
symptoms
Remodeling
Spirometric impairment
Hypoxemia
Impact of COPD exacerbations on the natural
history of the disease
0.95
No exacerbation
0.8
0.6
*
1-2
0.4
*
*
>/= 3
0.2
decline in FEV1
Probability of surviving
1.0
• < 2.92 Exacerbations/yr
• > 2.92 Exacerbations/yr
0.9
0.85
0.8
0.75
10
20
30
40
50
60
Time (months)
Soler-Cataluna JJ et al. Thorax 2005
0
1
2
Years
3
4
Donaldson et al, Thorax 2002
STABILITY OF THE FREQUENT-EXACERBATION PHENOTYPE
IN PATIENTS WITH COPD
Year 1
Year 3
Year 2
Patients with no
exacerbation
0
20 40 60 80 100
0
20 40 60 80 100
0
20 40 60 80 100
Patients with 1
exacerbation
Patients with ≥ 2
0
20 40 60 80 100
Percent
exacerbations
20 40 60 80 100
Percent
2%
2%
1%
5%
3%
1%
0
0
23
%
6%
2%
6%
3%
2%
0
0
20 40 60 80 100 3%
0
20 40 60 80 100
0
20 40 60 80 100
20 40 60 80 100
Percent
20 40 60 80 100
Percent
0
20 40 60 80 100
0
20 40 60 80 100
0
20 40 60 80 100
Percent
2%
2%
2%
2%
3%
2%
1%
1%
2%
2%
3%
1%
4%
12
%
Hurst J.R. et al., N Engl J Med 2010
Criticità delle definizioni
• COPD is a chronic disease with daily symptoms
especially during physical activity, and some have
acute severe worsenings
• Asthma is disease that vary in degree of obstruction
and symptoms during the day (nocturnal asthma),
the seasons and specific and non-specific exposures
Nella realtà…
• Asma e BPCO sono difficili da distinguere a causa
della variabilità dei sintomi e dell’ostruzione
bronchiale
• La BPCO può mostrare una significativa risposta al
broncodilatatore, e presenta spesso gradi variabili di
iperreattività bronchiale.
REVIEW
Clinical implications of airway hyperresponsiveness in COPD
Nicola Scichilone
Salvatore Battaglia
Alba La Sala
Vincenzo Bellia
Istituto di Medicina Generale e
Pneumologia, Cattedra di Malattie
dell’Apparato Respiratorio ,
Università di Palermo , Palermo, Italy
Abstract: COPD represents one of the leading causes of mortality in the general population.
This study aimed at evaluating the relationship between airway hyperresponsiveness (AHR)
and COPD and its relevance for clinical practice. We performed a MEDLINE search that
yielded a total of 1919 articles. Eligible studies were defined as articles that addressed specific
aspects of AHR in COPD, such as prevalence, pathogenesis, or prognosis. AHR appears to be
present in at least one out of two individuals with COPD. The occurrence of AHR in COPD is
influenced by multiple mechanisms, among which impairment of factors that oppose airway
narrowing plays an important role. The main determinants of AHR are reduction in lung
function and smoking status. We envision a dual role of AHR: in suspected COPD, specific
Sintomi della BPCO: impatto sugli stili di vita
2807 pazienti BPCO
Price D et al. International Journal of COPD 2013
Sintomatologia percepita dal paziente
146 pazienti BPCO
Kinsman RA et al. Chest 1983
Dispnea, l’importanza di indagare
1991 soggetti affetti o a rischio di BPCO
Roche N et al. Presse Med, 2009
Variabilità circadiana dei sintomi nella BPCO:
European and American survey
†
% patients
*
*p<0.001 vs all other times of day; †p<0.001 vs midday
Partridge et al, Curr Med Res Opin 2009
Disturbi del sonno nei pazienti anziani
con ostruzione bronchiale
Bellia et al. Sleep 2003
% patients bothered at night by COPD
Presenza di sintomi notturni in funzione della
gravità di BPCO
Severity of COPD (most recent FEV1)
Price et al, World Asthma & COPD Forum 2011
COPD assessment test
Global Strategy for Diagnosis, Management
and Prevention of COPD
Combined Assessment of
COPD
When assessing risk, choose the highest risk
according to GOLD grade or exacerbation history
Patient
Characteristic
Spirometric
Classification
Exacerbations
per year
mMRC
CAT
A
Low Risk
Less Symptoms
GOLD 1-2
≤1
0-1
< 10
B
Low Risk
More Symptoms
GOLD 1-2
≤1
>2
≥ 10
C
High Risk
Less Symptoms
GOLD 3-4
>2
0-1
< 10
D
High Risk
More Symptoms
GOLD 3-4
>2
>2
≥ 10
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention
of COPD - 2013
Assessment of comorbidities
COPD patients are at increased risk for:
•
•
•
•
•
•
Cardiovascular diseases
Osteoporosis
Respiratory infections
Anxiety and Depression
Diabetes
Lung cancer
These comorbid conditions may influence mortality and
hospitalizations and should be looked for routinely, and
treated appropriately.
Prevalence of cardiovascular diseases is
increased in COPD
Curkendall et al., Ann Epidemiol 2006
Storia naturale della BPCO nei pazienti con
malattia cardiovascolare associata
CV disease
No CV disease
Mannino Eur Resp J 2008
LA CLINICA DELLA BPCO:
IL RAZIONALE DI UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA
Razionale per la terapia inalatoria
Somministrazione sistemica
Somministrazione locale
Alta dose
Bassa dose
Organo
target
Sangue
Sangue
Effetti
sistemici
Effetti
sistemici
Escrezione
Organo
target
Escrezione
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD
Manage Stable COPD: Pharmacologic Therapy
Patient
First choice
Second choice
Alternative Choices
A
SAMA prn
or
SABA prn
LAMA
or
LABA
or
SABA and SAMA
Theophylline
B
LAMA
or
LABA
LAMA and LABA
SABA and/or SAMA
Theophylline
LAMA and LABA
PDE4-inh.
SABA and/or SAMA
Theophylline
ICS and LAMA or
ICS + LABA and LAMA or
ICS+LABA and PDE4-inh. or
LAMA and LABA or
LAMA and PDE4-inh.
Carbocysteine
SABA and/or SAMA
Theophylline
C
D
ICS + LABA
or
LAMA
ICS + LABA
or
LAMA
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e
prevenzione della BPCO
Trattamento della BPCO stabile: obiettivi del
trattamento
 Ridurre i sintomi
 Migliorare la tolleranza allo sforzo
 Migliorare la qualità della vita
 Prevenire l’ evoluzione della malattia
 Prevenire e trattare le riacutizzazioni
 Ridurre la mortalità
Ridurre i
sintomi
Ridurre il
rischio
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Bersagli del trattamento
COPD
Exacerbations
Airflow obstruction
 Ventilatory
requirement
Tachypnea
Air trapping
Anxiety
Hypoxemia
Deconditioning
Hyperinflation
Dyspnea
Patient
Centered
Outcomes
Activity
limitation
Poor health-related quality of life
Anzueto 2007 mod
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD
Manage Stable COPD: Pharmacologic Therapy
Patient
First choice
Second choice
Alternative Choices
A
SAMA prn
or
SABA prn
LAMA
or
LABA
or
SABA and SAMA
Theophylline
B
LAMA
or
LABA
LAMA and LABA
SABA and/or SAMA
Theophylline
LAMA and LABA
PDE4-inh.
SABA and/or SAMA
Theophylline
ICS and LAMA or
ICS + LABA and LAMA or
ICS+LABA and PDE4-inh. or
LAMA and LABA or
LAMA and PDE4-inh.
Carbocysteine
SABA and/or SAMA
Theophylline
C
D
ICS + LABA
or
LAMA
ICS + LABA
or
LAMA
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD
Manage Stable COPD: Pharmacologic Therapy
Patient
First choice
Second choice
Alternative Choices
A
SAMA prn
or
SABA prn
LAMA
or
LABA
or
SABA and SAMA
Theophylline
B
LAMA
or
LABA
LAMA and LABA
SABA and/or SAMA
Theophylline
LAMA and LABA
PDE4-inh.
SABA and/or SAMA
Theophylline
ICS and LAMA or
ICS + LABA and LAMA or
ICS+LABA and PDE4-inh. or
LAMA and LABA or
LAMA and PDE4-inh.
Carbocysteine
SABA and/or SAMA
Theophylline
C
D
ICS + LABA
or
LAMA
ICS + LABA
or
LAMA
Broncodilatatori approvati negli ultimi 5 anni e in
sviluppo per la terapia della BPCO
Drug
Class
Route
Development
stage
Glycopyrronium
LAMA
Inhaled, QD
Approved
Aclidinium
LAMA
Inhaled, BID
Approved
Vilanterol
LABA
Inhaled, QD
Phase II
LABA
Inhaled, QD
Phase III
LABA
Inhaled, QD
Approved
Olodaterol
Indacaterol
QD = once daily; BID = twice daily
“Which treatments work best?”
Quanto la popolazione dei megatrial è
rappresentativa dei pazienti real-life?
Scichilone et al. Respiration 2013
Efficacia comparativa dei farmaci per la
BPCO
IN MEDICINE:
Efficacy:
how well a treatment works in clinical trials or
laboratory trials
Effectiveness: how well a treatment works in practice
Recettori cardiaci
Gli antimuscarinici
• I recettori M2 sono localizzati
sulle fibre nervose presinaptiche
e fungono da inibitori a feedback
di ACh. Recettori M2 sono anche
presenti a livello cardiaco dove si
ritiene
siano
implicati
nella
modulazione
di:
attività
pacemaker,
conduzione
atrioventricolare,
forza
contrattile;
• Il blocco di questi recettori causa
un aumento del rilascio di Ach.
questo meccanismo spiega i
fenomeni
di
broncocostrizione
paradossa rilevati con ipratropio,
antimuscarinico non selettivo.
Effetti dei broncodilatatori sulla funzione
respiratoria nella BPCO
Time after administration, h
Donohue et al., Chest 2002
Effetti dei broncodilatatori sulla qualità
di vita nella BPCO
Donohue et al., Chest 2002
Brusasco et al., Thorax 2003
Effetti dell’aclidinio e del tiotropio sul FEV1
Beier et al, COPD 2013
Aclidinio:
antagonista selettivo dei recettori M3
Preganglionic
nerve
Parasympathetic
ganglion
Ach
Ach
• Aclidinium’s
affinity at
M3 receptors
results in
rapid onset
and long
duration of
action2
Aclidinium
Postganglionic
nerve
M2
Ach
Ach
Aclidinium
Acl
M3
Airway smooth muscle
1Belmonte,
2Gavaldà
Proc Am Thorac Soc 2005 .
et al, J Pharmacol Exp Ther 2009
Aclidinium dissocia lentamente dai recettori M3
Il tempo di dissociazione dai recettori M3 risulta
approssimativamente
6 volte più prolungato di quello dai recettori M2
Composto
M2
M3
M 3 / M2
(h)
(h)
Rapporto
[3H]Aclidinio
4,7
29,2
6,2
[3H]Tiotropio
15,1
62,2
4,1
[3H]Ipratropio
0,08
0,47
5,9
I dati riportati si riferiscono ai valori di T½ , emivita di residenza
Gavaldà A et al. JPET 2009
L’aclidinio è rapidamente idrolizzato nel plasma
% rimanente di
composto
120
100
80
60
Aclidinio
rapidità di idrolisi
dell'aclidinio 2,4
minuti
40
Ipratropio
Tiotropio
20
0
0
12
24
36
Tempo (minuti)
48
Sentellas S, et al, Eur J Pharm Sci 2010
60
Profilo di tollerabilità dell’aclidinio:
ATTAIN
AEs
Placebo
(n=273)
Aclidinium
200 µg BID
(n=277)
Aclidinium
400 µg BID
(n=269)
Any
156 (57.1)
151 (54.5)
144 (53.5)
Serious AEs
15 (5.5)
12 (4.3)
15 (5.6)
Fatal events
1 (0.4)
1 (0.4)
1 (0.4)
COPD exacerbation
56 (20.5)
44 (15.9)
38 (14.1)
Headache
22 (8.1)
30 (10.8)
33 (12.3)
Nasopharyngitis
23 (8.4)
32 (11.6)
30 (11.2)
Rhinitis
7 (2.6)
4 (1.4)
9 (3.3)
Diarrhoea
3 (1.1)
5 (1.8)
8 (3.0)
Hypertension
9 (3.3)
5 (1.8)
7 (2.6)
Back pain
10 (3.7)
12 (4.3)
5 (1.9)
AEs occurring in >3% patients
Data reported as n (%) of patients
Jones et al, Eur Respir J 2012
Studi sull’Aclidinio Bromuro
Studi di Fase III
•
ACCORD COPD
33)
– Uno studio di Fase III della durata di 12 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’Aclidinio Bromuro 200
µg e 400 µg BID vs placebo (n=561)
•
ACCORD COPD II2 (LAS 38)
– Uno studio di Fase III della durata di 12 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’Aclidinio Bromuro 200
µg e 400 µg BID vs placebo seguito da un’estensione di 9 mesi per valutare la sicurezza dell’Aclidinio Bromuro
400 µg (n=544)
•
ATTAIN3 (LAS 34)
– Uno studio di Fase III della durata di 24 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’Aclidinio Bromuro 200
µg e 400 µg BID vs placebo (n=828)
•
LAS 39 4
– Uno studio di Fase IIIb della durata di 6 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’Aclidinio Bromuro 400
µg BID in confronto al Tiotropio bromuro 22,5 µg QD (n=414)
I1 (LAS
Studi di Fase IIa
•
LAS 235
– Uno studio di Fase IIa della durata di 2 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’Aclinidio Bromuro 400
µg BID in confronto al Tiotropio bromuro 22,5 µg QD (n=30)
1Kerwin
EM et al, COPD 2012 2Almirall, dati in archivio
3Jones PW et al, Eur Respir J 2012 4Beier J et al, COPD 2012
5Fuhr R et al. Chest 2012
ACCORD – ATTAIN
Disegno degli studi
Studi controllati a bracci paralleli condotti, in condizioni di doppia cecità,
in pazienti con BPCO da moderata a grave
Studio ACCORD(1)
Periodo di trattamento
Numero pazienti
Aclidinio 200 µg BID
Run-in
Follow-up
Trattamento (settimane)
Aclidinio 400 µg BID
561
12
Placebo BID
V1
-2 sett.
Screening
V3
Sett. 1
V4
Sett. 4
V5
Sett. 8
V2
Sett. 0
V6
Sett. 12
Endpoint
primario
Randomizzazione/baseline
V7
Sett. 14
Contatto
telefonico /
visita
Studio ATTAIN(2)
Periodo di trattamento
Aclidinio 200 µg BID
Run-in
Follow-up
Aclidinio 400 µg BID
828
24
Placebo BID
V1
-2 sett.
Screening
V4
Sett.4
V6
Sett. 12
V2
Sett. 0
V8
Sett. 24
Endpoint
primario
V9
Contatto
telefonico /
visita
Randomizzazione/baseline
Endpoint primario: variazione, dal basale a fine trattamento, del FEV1 pre-dose
1Kerwin
EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836
Miglioramento del FEV1 pre-dose
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
*
100
*
*
*
124
mL
50
86 mL
Studio ACCORD(1)
0
-50
*p<0.001 vs placebo
-100
0
4
8
Settimane di trattamento
Studio ATTAIN(2)
12
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
150
Cambiamenti dal basale
del
FEV1 predose (mL)
Cambiamenti dal basale
del
FEV1 predose (mL)
150
Aclidinio 200 µg BID
100
*
*
*
*
*
*
50
128
mL
0
99 mL
-50
*p<0.001 vs placebo
-100
0
4
8
12
16
Settimane di trattamento
20
24
Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane
1Kerwin
EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836
Effects of glycopirronium and tiotropium on FEV1
NVA237
1.55
1.50
91 mL*
83 mL*
1.478
1.471
97 mL*
Placebo
83 mL*
Tiotropium
134 mL*†
84 mL*
108 mL*
89 mL*
1.469
1.455
1.458
1.45
1.408
1.412
1.392
1.388
1.40
1.372
1.35
1.324
1.303
1.30
1.25
1.20
n=500
n=250
Day 1
n=245
n=513
n=245
Week 12
n=253
n=451
n=219
n=233
Week 26
n=416
n=196
n=210
Week 52
Primary endpoint
Kerwin E et al. Eur Resp J 2012
Miglioramento del FEV1 di picco
*
250
*
*
*
*
200
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
150
146 mL
192
mL
Studio ACCORD(1)
Aclidinio 200 µg BID
100
50
*p<0.001 vs placebo
0
0
4
8
Settimane di trattamento
Studio
ATTAIN(2)
12
300
Cambiamenti dal basale
del
FEV1 di picco (mL)
Cambiamenti dal basale
del
FEV1 di picco (mL)
300
250
**
*
*
*
200
209
mL
150
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
100
Aclidinio 200 µg BID
185 mL
50
*p<0.001 vs placebo
0
0
4
8
12
16
Settimane di trattamento
20
24
Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane
1Kerwin
EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836
Interventions to improve nocturnal
airflow limitation: tiotropium
Tiotropium pm (n=35)
Tiotropium am (n=37)
Placebo (n=33)
FEV1 (L) at the end of Week 6
1.3
1.2
1.1
1.0
0.9
0.8
0.7
-3
0
9am
3
6
9
3pm
12
9pm
15
18
3am
21
24
9am
Time (hours)
am, morning; FEV1, forced expiratory volume in 1 second; pm, evening
Calverley et al, Thorax 2003
Interventions to improve nocturnal airflow
limitation: tiotropium and formoterol
Randomised, open-label, crossover study in patients (n=95)
with stable COPD
Tiotropium q.d.
Tiotropium q.d. + formoterol b.i.d.
Tiotropium q.d. + formoterol q.d.
24 h baseline
FEV1 (L) at the end of
Week 2
1.5
1.4
* *
1.3
*
*
*
1.2
*
1.1
1.0
0.9
-2
0
9am
2
4
6
3pm
8
10
12
9pm
Time (hours)
*p<0.05 for tiotropium q.d. + formoterol b.i.d. vs tiotropium q.d. + formoterol q.d.
b.i.d., twice daily; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; q.d., once daily
14
16
18
3am
20
22
24
9am
van Noord et al, Chest 2006
Aclidinio fornisce una broncodilatazione
persistente
Tiotropium 18 µg QD
Aclidinium 400 µg BID
Change from baseline FEV1
(mL)
9 am
9 pm
**
**
Placebo
*
***
***
*
*
**
9 am
**
*
*
Evening
dose
Time (h)
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 aclidinium vs tiotropium
Fuhr et al, Chest 2012
Aclidinio migliora i sintomi notturni
Change from baseline
at Week 12
ACCORD COPD I
0.2
Placebo
Aclidinium 400 µg BID
0.0
-0.2
-0.4
***
***
**
-0.6
Breathlessness Cough
Sputum
production
***
Wheezing
Kerwin et al, COPD 2012
Aclidinio migliora i sintomi diurni:
ACCORD COPD I
Severity for the first hour
Impact on
on getting up in the
morning activities‡
morning†
Change from baseline at
Week 12
0.0
-0.1
-0.2
-0.3
***
-0.4
***
Placebo
Aclidinium 400 µg
BID
Kerwin et al, COPD 2012
Miglioramento della QdV
Variazione vs basale
(SGRQ)
0
0
Settimane di trattamento
4
8
12
***p<0.001 vs placebo
-1
-2
-4
MCID
***
-5
-6
Studio ACCORD(1)
2.5
-3
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
***
***
Aclidinio 200 µg BID
Studio
ATTAIN(2)
Variazione vs basale
(SGRQ)
0
0
4
Settimane di trattamento
8
12
16
20
24
**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo
-2
MCID
-4
Differenza
clinicamente
significativa
**
-6
-8
4.6
***
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
***
MCID, minimum clinically important difference
Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane
1Kerwin
EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836
Miglioramento della limitazione attività
Sesta settimana di
trattamento
Limitazione attività
Differenza dal placebo
nella variazione vs basale
0.0
-0.1
-0.2
NS
**
*
-0.3
Aclidinio 400 µg BID
Tiotropio 18 µg UID
**p<0.01 vs placebo, *p<0.05 vs tiotropio
NS= non significativo vs placebo
Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato vs placebo e tiotropio in condizioni di doppia cecità mediante la
tecnica del double-dummy.
Pazienti randomizzati: 414 affetti da BPCO moderata-grave.
Beier J et al. COPD 2013
Durata del trattamento: 6 settimane
Tiotropium Significantly Delayed Time to First
Exacerbation
Probability of COPD exacerbation (%)
50
Tiotropium
Salmeterol
45
17%
Risk
difference
40
35
30
25
20
*Cox regression adjusted for (pooled) centre and treatment.
15
Hazard ratio = 0.83*
(95% CI, 0.77, 0.90)
P<0.001 (log-rank test)
10
5
0
0
30
60
90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Time to event (days)
No. of patients at risk:
Tiotropium
3707 3369 3136 2955 2787 2647 2561 2455 2343 2242 2169 2107 1869
Salmeterol
3669 3328 3028 2802 2605 2457 2351 2251 2137 2050 1982 1915 1657
Vogelmeier C et al N Engl J Med 2011
Aclidinium riduce il tasso di riacutizzazioni
(24 settimane): ATTAIN
1.6
COPD exacerbations
(/pt/year)
Placebo
Aclidinium 400 µg BID
1.39
1.2
29%
0.98*
0.8
0.60
0.4
0.40*
33%
0.0
Healthcare Resource
Utilization criteria
EXACT
criteria
*p<0.05 vs placebo
Jones et al, CHEST 2012
Fenotipi della BPCO: dalla clinica alla
terapia
Tinetti et al, American J Med 2004