BPCO
IMPORTANZA DELLA BRONCODILATAZIONE
PERSISTENTE NELLE 24 ORE
DR. ERALDO BERARDI
Riccione 17 Maggio 2015
DEFINIZIONE DI BPCO

La BPCO, malattia frequente, prevenibile e trattabile,
è caratterizzata da una limitazione persistente al
flusso aereo, che è in genere evolutiva e si associa ad
una aumentata risposta infiammatoria cronica agli
inquinanti inalatori a carico delle vie aeree e dei
polmoni

Riacutizzazioni dei sintomi e comorbidità croniche
contribuiscono alla gravità complessiva nel singolo
paziente
Quando sospettare la BPCO?
(quando va richiesta una spirometria nel sospetto di BPCO ?)
Esclusivamente in pz. sintomatici e a rischio ?
Anche in pz. con soli fattori di rischio?
Diagnosi di BPCO
•
•
Il sospetto clinico di BPCO dovrebbe essere preso in considerazione in
tutti i pazienti che presentano dispnea, tosse cronica o espettorazione e/o
una storia di esposizione ai fattori di rischio per la patologia
Considerare la presenza di BPCO ed eseguire la spirometria se uno dei
seguenti indicatori è presente in un individuo di età superiore a 40 anni.
• Dispnea :
• Persistente
• Evolutiva (peggiora nel tempo)
• Peggiora solitamente con lo sforzo
• Tosse cronica:
• Può essere intermittente e può essere non produttiva
• Produzione cronica di escreato:
• Qualsiasi tipo di espettorazione cronica può indicare la presenza
di BPCO
• Storia di esposizione ai fattori di rischio
Questi indicatori non sono diagnostici di per sé, ma la presenza di
più indicatori chiave aumenta la probabilità diagnostica.
Therapeutic Options: COPD Medications
Beta2-agonists
Short-acting beta2-agonists
(SABA)
Long-acting and ultra-long acting beta2-agonists
(LABA) (U-LABA)
Anticholinergics
Short-acting anticholinergics (SAMA)
Long-acting and ultra-long acting anticholinergics (LAMA) (U-LAMA)
Combination Long-acting beta2-agonists + anticholinergic in one inhaler
Methylxanthines i.v. and oral route (retard)
Inhaled corticosteroids
(ICS)
Combination long-acting beta2-agonists + corticosteroids in one inhaler
Systemic corticosteroids
(CS)
Phosphodiesterase-4 inhibitors
(ROFLUMILAST)
© 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
BPCO: i broncodilatatori
Migliorano il FEV1 , riducono
l’iperinsufflazione ( VR) attenuano cioè
la dispnea incrementando la tolleranza
durante l’attività fisica
Belman MJ et al; AJRCCM 1996;153:967-975
La terapia broncodilatatrice nella BPCO
provoca desufflazione polmonare
DESUFFLAZIONE
 Flusso aereo
BRONCODILATATORE
 Aumento del flusso – FEV1 (poco o molto poco)
 Riduzione dei volumi – FRC e RV (aumento IC e VC-FVC)
 Diminuzione della dispnea cronica e durante sforzo - IC
 Aumento della tolleranza all’esercizio - IC
Mod. da Beeh et al. Adv Ther 2010 27 (3)
Broncodilatatori: architrave della terapia della
BPCO
… parallelamente a un invariato uso di steroidi inalatori c’è stato
un aumentato uso di broncodilatatori a lunga durata di azione e si è osservato
un aumento significativo della sopravvivenza
Trattamento alla dimissione
1996-7 (%)
2003-4 (%)
p value
Beta 2 agonisti (breve durata)
97,6
78,5
0,0001
Beta 2 agonisti (lunga durata)
1,2
77,9
0,0001
Ipratropio bromuro
89
58,1
0,0001
Tiotropio
0

33,1
0,0001
Corticosteroidi inalatori
87,4
=
84,9
0,3
Corticosteroidi sistemici
2,4
2,3
0,6
Statine
1,6
16,9
0,001
ACE inibitori
27,6
27,3
0,5
0
7,6
0,001
Betabloccanti
1,6
5,8
0,57
Antiaggreganti
16,5
30,2
0,004
Antagonisti dell’angiotensina II
Modificata da: Almagro P, et al. Thorax 2010;65(4):298-302

Lo studio PACO
La variabilità dei sintomi nella BPCO
•
•
•
•
Studio osservazionale pan-europeo
2441 pazienti con BPCO grave reclutati da GP e pneumologi
FEV1<50% predetto
No riacutizzazioni nei 3 mesi precedenti
Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.
®: ha riportato sintomi di
L’inalatore
Genuair
Il 92,5% dei
pazienti
misure
dinei
sicurezza
incorporate
BPCO
7 giorni
precedenti l’intervista
1.
LA DISPNEA E’ IL SINTOMO PIU’ COMUNE
2.
2/3 DEI PAZIENTI CON BPCO SINTOMATICA RIPORTA
VARIABILITÀ DEI SINTOMI
Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.
Pazienti (%)
Partridge 2009
•
•
Il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi
della BPCO.
Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior momento della
giornata.
Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043
Lo studio ASSESS
I sintomi lungo le 24 ore
• Studio osservazionale multicentrico
• 743 pazienti
• Descrizione della prevalenza e gravità
dei sintomi notturni, del primo mattino
e diurni e loro correlazione
I risultati: prevalenza dei sintomi di BPCO
nelle 24 ore
o La maggior parte dei pazienti in trattamento per BPCO resta
sintomatica nelle 24 ore
90.5%
Dei pazienti trattati ha avuto sintomi durante
almeno 1 momento della giornata
1
Più del 50%
Dei pazienti ha avuto sintomi nelle
24 ore, nonostante un trattamento
di mantenimento regolare
1
Miravitlles M, Worth H, Soler-Cataluña JJ, et al. 2014.
Lange 2014,
BPCO: la dispnea notturna può peggiorare la prognosi
I pazienti con
dispnea notturna
mostrano più:
-Riacutizzazioni
-Ricoveri
-Mortalità
6616 pazienti BPCO –
Survey mediante questionari su sintomi notturni
Lange P, Marott JL, Vestbo J, Nordestgaard BG. Eur Respir J 2014;43:1590–1598
Broncodilatatori e declino funzionale
*P<0.0001 vs. control.
* *
* *
*
*
*
*
*
*
* *
*
*
*
* (n=2516)
(n=2374)
*
*
(n=2494)
(n=2363)
0
01
Giorno 30
(steady state)
6
12
18
24
30
36
42
48
Mese
I broncodilatatori garantiscono una sostenuta
broncodilatazione del tempo ma non modificano il declino
funzionale
Tashkin D P et al N Engl J Med, 2008
Effetto dei LAMA sulla funzione
FEV1 (L)
A
1.8
Giorno 1
Glycopirronium (n=144)
1.7
Placebo (n=79)
1.6
Tiotropium (n=76)
1.5
1.4
1.3
1.2
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Time post-dose (hours)
Fuhr et al. Chest 2012; 141: 745
Kerwin E et al. GLOW 2 Eur Resp J 2012
Tempo (ore)
Intervento di broncodilatazione in
pazienti moderati (GOLD 2)
Declino del FEV1 (ml/anno)
Tiotropium
Control
-40
-41
-42
-43
-44
-45
-46
-47
-48
-49
-50
-43
-49
L’intervento farmacologico di broncodilatazione precoce,
ovvero negli stadi più lievi, si associa ad un minor declino
funzionale
Decramer et al. Lancet 2009
Aclidinio migliora il trough FEV1:
ATTAIN study
Variazioni del trough FEV1 (mL)
rispetto al basale
150
Placebo
Aclidinio 400 µg BID
100
***
***
***
***
***
***
50
128 mL
0
-50
-100
***p0.001 vs placebo
0
4
8
12
16
20
24
Settimane di trattamento
Jones et al, Eur Respir J 2012
Effect of LABA on general health status
Kornmann O, Dahl R., Centanni S et al ERJ 2010
Effetto dei LAMA su dispnea e QoL
D’Urzo A et al. Resp Res 2011; 12:156
Beeh KM et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012; 7:503–513
Effetto di aclidinio su QoL: ATTAIN study
•
Variazioni dal basale del punteggio del St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)
su 24 settimane. I valori al di sotto della linea tratteggiata sono miglioramenti statisticamente
significativi
Jones PW et al, Eur Resp J 2012
Studio di 6-settimane, randomizzato, doppio-cieco, placebo
controllato di confronto tra Aclidinio vs Tiotropio nella BPCO
Variazioni rispetto al basale e placebo
Totale
Mancanza
di fiato
Sintomi
toracici
Tosse ed
espettorato
Aclidinio 400 μg BID
Tiotropio 18 QD
Beier et al. COPD 2013
Studio di 6-settimane, randomizzato, doppio-cieco, placebo
controllato di confronto tra Aclidinio vs Tiotropio nella BPCO
Aclidinio 400 μg BID
Impatto sui sintomi mattutini
Tiotropio 18 QD
Espettorato
Fiato corto
Wheeze
Tosse
Variazioni rispetto al basale e placebo
Tutti
Beier et al. COPD 2013
Studio di 6-settimane, randomizzato, doppio-cieco, placebo
controllato di confronto tra Aclidinio vs Tiotropio nella BPCO
Impatto su sintomi notturni e attività
Limitazione nelle
attività
Risvegli
Notturni
Gravità p < 0,01 per aclidinio
vs placebo
Variazioni rispetto al basale e placebo
Variazioni rispetto al basale e placebo
Gravità
Aclidinio 400 μg BID
Tiotropio 18 QD
p < 0,05 per aclidinio vs
tiotropio
Beier et al. COPD 2013
Farmacologia di Tiotropio e Aclidinio
Farmacologia di aclidinio e tiotropio a confronto
Parametro
ACLIDINIO
TIOTROPIO
Studi in vitro sul legame recettorialea
Affinità di legame (K, nmol/L)
M1
M2
M3
M4
M5
Tempo di residenza (h)
M2
M3
0.10
0.14
0.14
0.21
0.16
0.13
0.13
0.19
0.30
0.18
4.69
29.24
15.11
62.19
Studi in vivo sulla broncoprotezioneb
Insorgenza d’azione (ore)
0.5
1.3
Durata d’azione (ore)
29
64
a Sono stati utilizzati recettori muscarinici umani ricombinanti
b È stato utilizzato un modello di broncocostrizione indotta
dall’acetilcolina in cavie anestetizzate; “broncoprotezione” si
riferisce all’inibizione della broncocostrizione indotta
dall’acetilcolina
ACL= aclidinio: K= costante di inibizione; TTP= tiotropio
Gavaldà A et al J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 740–751.
Frampton JE Drugs 2012,72 (15):1999-2011
 Il tempo di dissociazione dal
recettore M3 è stato
approssimativamente 6 volte più
lungo rispetto al tempo di
dissociazione dal recettore M2 1
•
Aclidinio ha una ridotta emivita di
residenza a livello del recettore M2,
mostrando pertanto una selettività
cinetica M3/M2. 1
Profilo di sicurezza di aclidinio:
ATTAIN Study
Placebo
(n=273)
Aclidinio
200 µg BID
(n=277)
Aclidinio
400 µg BID
(n=269)
156 (57.1)
151 (54.5)
144 (53.5)
SAE (Serious Adverse
Events)
15 (5.5)
12 (4.3)
15 (5.6)
Eventi fatali
1 (0.4)
1 (0.4)
1 (0.4)
Riacutizzazione di
BPCO
56 (20.5)
44 (15.9)
38 (14.1)
Mal di testa
22 (8.1)
30 (10.8)
33 (12.3)
Nasofaringite
23 (8.4)
32 (11.6)
30 (11.2)
Rinite
7 (2.6)
4 (1.4)
9 (3.3)
Diarrea
3 (1.1)
5 (1.8)
8 (3.0)
Ipertensione
9 (3.3)
5 (1.8)
7 (2.6)
Mal di schiena
10 (3.7)
12 (4.3)
5 (1.9)
AEs
Qualsiasi
AE occorsi in >3% patients
Dati reportati come numero e (%) di pazienti
Jones et al, Eur Respir J 2012
Aclidinio non ha effetti sull’intervallo QT
I nuovi LAMA hanno buon profilo di sicurezza “cardiologico”
20
Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 1
Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 3
Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 1
Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 3
Moxifloxacina 400 mg Giorno 1
Moxifloxacina 400 mg Giorno 3
QTcI (msec)
15
10
soglia: 5 msec
5
0
-5
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
Tempo dopo la somministrazione (ore)
Studi di Fase I, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e farmaco attivo su 272 soggetti sani. I soggetti sono stati
randomizzati al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg, Aclidinio Bromuro 800 μg, placebo, o moxifloxacina 400 mg (in aperto) al giorno per 3 giorni.
Lasseter KC, et al, J Clin Pharmacol 2011;51:923-932.
Aclidinio è rapidamente idrolizzato nel plasma
umano
% rimanente di composto
120
100
80
60
Aclidinio
Rapidità di idrolisi
dell'aclidinio
2,4 minuti
40
Ipratropio
Tiotropio
20
0
0
24
36
Tempo (minuti)
12
Composto
48
Emivita (ore)
Ratto
Cavia
Cane
Uomo
Aclidinioa
0,19 (11,7)
0,64 (38,3)
0,03 (1,8)
0,04 (2,4)
Tiotropio
1,2
1,9
1,2
1,6
Ipratropio
>6
>6
>6
>6
a
60
Studi in vitro su
plasma umano
Nelle parentesi l’emivita è espressa in minuti
Sentellas S, et al, Eur J Pharm Sci 201039: 283–290.
L’esposizione sistemica ad aclidinio
non varia con l’età
Aclidinium 200 µg
Aclidinium 400 µg
Young patients (n=12), Day 1
40
Plasma concentration on
Days 1 and 3 (pg / mL)
Elderly patients (n=12), Day 1
Young patients (n=12), Day 3
Elderly patients (n=12), Day 3
30
Young patients (n=12), Day 1
90
80
Elderly patients (n=12), Day 1
Young patients (n=12), Day 3
70
Elderly patients (n=12), Day 3
60
50
20
40
30
10
Limit of quantification
20
Limit of quantification
10
0
0
0
4
Young: aged 40–59 years
Elderly: aged 70 years
8
12 16
Time (hours)
Aclidinio : profilo di PK simile in:
• giovani/anziani
• dopo dose singola/allo steady state
20
24
0
4
8
12 16
Time (hours)
20
24
de la Motte et al, Int J of Cl Pharm and Ther 2012
Farmacocinetica lineare non
dipendente dal tempo
LAMA: Biodisponibilità e Safety Renale
F. Immodificato in urine (% dose g)
Biodisponibilità (% dose g)
400
18
5
50
400
18
5
Aclidinio:
Nessun aggiustamento
Tiotropio:
Livelli plasmatici biod x 2 in moderata-grave
Moderata-grave: da impiegare se vantaggi superano i rischi
Glicopirronio:
Livelli plasmatici biod x 1,4 lieve-moderata; x 2,2 grave-terminale
I.R Grave o terminale: da impiegare se vantaggi superano i rischi
Eklira® Genuair®, Spiriva®, Spiriva® Respimat®, Seebri® Breezhaler®, Riassunti delle caratteristiche del prodotto
50
LAMA: Tollerabilità
Tachicardia
Secchezza fauci
Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. JPET 2009;331:740-751; Gavalda A, Ramos I, Carcasona C et al. Pulm Pharmacol Ther. 2014 Jun 10.
Eklira Genuair, Spiriva, Spiriva Respimat, Seebri Breezhaler, Riassunti delle caratteristiche del prodotto
GRAZIE A VOI
DELL’ATTENZIONE
Dal paziente Sintomatico al Riacutizzatore:
Broncodilatatori / Corticosteridi inalatori
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
Trattamento farmacologico della BPCO stabile
GOLD 4
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
C
D
ICS + LABA
o
LAMA
ICS + LABA
e/o
LAMA
A
B
SAMA prn
o
SABA prn
LABA
o
LAMA
>2
1
0
Riacutizzazioni/anno
Prima scelta
mMRC 0-1
mMRC > 2
CAT < 10 Sintomi CAT > 10
© 2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
opzioni terapeutiche: terapia combinata
•
Il trattamento regolare con steroidi inalatori combinati con
broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione è più
efficace dei singoli componenti nel migliorare la funzionalità
respiratoria e la qualità di vita, e nel ridurre la frequenza di
riacutizzazioni in pazienti con BPCO moderato-grave
© 2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
ICS/LABA e funzione polmonare
L’associazione ICS/LABA migliora la funzione polmonare in pazienti con BPCO grave
FEV1 medio (% del valore al basale)
BUD/FOR
Formoterolo
Budesonide
Placebo
115
110
105
100
95
90
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Tempo dalla randomizzazione (mesi)
p<0,001 BUD/FOR vs placebo e budesonide;
p<0,001 formoterolo vs placebo; p<0,05 budesonide vs placebo
Szafranski W et al. Eur Respir J 2003; 21: 74-81
ICS/LABA in COPD: i dati degli studi clinici
randomizzati controllati
ICS/LABA riducono riducono le riacutizzazioni in pazienti con BPCO grave
con frequenti riacutizzazioni
5
1.8
1.6
1.4
1.3
1.2
1
0.97
1.05
1.04
**
**
***
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Flu+Sal
Fluticasone
Salmeterol
Placebo
Hazard rate del tempo alla prima grave
riacutizzazione vs placebo (%)
Numero medio/ paziente/anno
2
Budesonide/
Formoterolo
Budesonide
Formoterolo
+1.5%
0
–5
–7.5%
–10
–15
**p<0.01 vs placebo
–20
p=0.033 Bud/Form vs budesonide
p=0.003 Bud/Form vs formoterolo
–25
–30
–28.5%
**
–35
Calverley et al., Eur Resp J 2003
Calverley et al., Lancet 2003
Studio PATHOS: Studio Real Life
Providing Answers To Healthcare by Observational Studies
•
E’ uno studio di “real life” condotto su un’ampia popolazione di pazienti con BPCO
•
Lo studio si prefigge lo scopo di valutare l’efficacia delle combinazioni BUD/FORM e
FLU/SAL nel ridurre le riacutizzazioni in pazienti BPCO
•
Lo studio “real life” consente di studiare pazienti eterogenei per caratteristiche cliniche
incluso la presenza di comorbidità che spesso vengono esclusi dagli studi randomizzati
controllati
•
Lo studio si basa su un rigoroso metodo statistiche che ha consentito di rendere
confrontabili le due popolazioni di pazienti con BPCO studiate (2700 pazienti circa per
gruppo: ovvero il gruppo in trattamento con BUD/FORM e gruppo FLU/SAL).
Larsson et al. J Int Med 2013
Confronto tra associazione Budesonide/Formoterolo
vs Fluticasone/Salmeterolo in studio Real Life
Tasso di riacutizzazioni
Exacerbation/year
1,2
1,0
0,8
1,09
RR = 0.74 (CI: 0.69, 0.79)
p<0.0001
0,80
- 26,6%
0,6
0,4
0,2
0,0
BUD/FORM (n=2734)
FLU/SAL (n=2734)
Larsson et al. J Int Med 2013
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
opzioni terapeutiche: terapia combinata
•
Il trattamento regolare combinato con steroidi inalatori
broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione
aumenta il rischio di polmonite
©2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Rischio di polmonite per la combinazione
Budesonide/Formoterolo vs Fluticasone/salmeterolo in
studio Real Life
Janson et al. BMJ 2013
ICS e Polmoniti
Fluticasone/Salmeterolo vs Budesonide/Formoterolo
Analisi Cochrane
Study/ subgroup
FLU/SAL
Mahler 2002
SCO100470
Hanania 2003
TRISTAN
O’Donnell 2006
Kardos 2007
TORCH
Ferguson 2008
Anzueto 2009
Subtotal (95% CI)
Combination
n/N
LABA
n/N
Odds ratio
M-H, Random, 95% CI
2/165
2/518
0/178
7/358
0/62
23/507
303/1546
29/394
26/394
4122
0/160
4/532
1/177
9/372
0/59
7/487
205/1542
15/388
10/403
4120
4.91 (0.23, 103.04)
0.51 (0.09, 2.81)
0.33 (0.01, 8.15)
0.80 (0.30, 2.18)
Not estimable
3.26 (1.39, 7.67)
1.59 (1.31, 1.93)
1.98 (1.04, 3.75)
2.78 (1.32, 5.84)
1.75 (1.25, 2.45)
Total events: 392 (Combination), 251 (LABA)
Heterogeneity: Tau2 = 0.06; Chi2 = 10.03, df = 7 (P=0.19); I2 =30%
Test for overall effect: Z = 3.23 (P = 0.001)
BUD/FORM
Calverley 2003
Tashkin 2008
Rennard 2009
Subtotal (95% CI)
8/254
10/558
37/988
1800
7/255
5/284
17/495
1034
1.15 (0.41, 3.23)
1.02 (0.34, 3.01)
1.09 (0.61, 1.96)
1.09 (0.69, 1.73)
Total events: 55 (Combination), 29 (LABA)
Heterogeneity: Tau2 = 0.00; Chi2 = 0.03, df = 2 (P=0.99); I2 = 0%
Test for overall effect: Z = 0.37 (P = 0.71)
Total (95% CI)
5922
5154
Total events: 447 (Combination), 280 (LABA)
Heterogeneity: Tau2 = 0.04; Chi2 = 12.84, df = 10 (P=0.23); I2 = 22%
Test for overall effect: Z = 3.32 (P = 0.0009)
Test for subgroup differences: Chi2 = 2.62, df = 1 (P=0.11), I2 = 62%
1.55 [ 1.20, 2.01 ]
0.01
0.1
Favours
combination
Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD006829
1
10
Favours
LABA
100
FEBBRAIO 2015:
Aggiornamento scheda tecnica
budesonide/formoterolo
Symbicort RCP, FEB 2015
Differenze tra BUD e FLU che possono spiegare la diversa insorgenza
di polmoniti
Lipofilicità: BUD < FLU
Microgram
ml water
Time
Budesonide*
320
20
6 min
Fluticasone**
500
3500
>8 h
*delivered dose **metered dose
A) Cumulative expectorated sputum (g)
Miller-Larsson et al. AJRCCM (2000). 162: 1455
B) Expectorated ICS in sputum
(% estimated lung deposited dose)
Potential 5-fold difference
in sputum concentration
4-6h after dosing
BUD è assorbita più rapidamente nel tessuto delle vie aeree mente FLU rimane più
a lungo a livello del lume delle vie aeree
Dalby et al. Respir Res 2009; 10:104
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
opzioni terapeutiche: terapia combinata
•
L’aggiunta a un trattamento regolare con steroidi inalatori +
broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione di un
anticolinergico (tiotropio) sembra portare ulteriori benefici
©2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Studio 3 mesi di Bud/form + TIO vs TIO in BPCO
Effetto sulle riacutizzazioni
•
Riacutizzazioni gravi con uso orale di steroidi, visite in pronto soccorso e
ospedalizzazioni. Poison regression.
PBO = placebo; TIO = tiotropium
Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;