Le incretine: ruolo nella
fisopatologia del diabete
di tipo 2
Francesco Angelico
I Clinica Medica
La Sapienza Università, Roma
Fisiopatologia del
Diabete tipo 2
Fisiopatologia del diabete tipo 2

La resistenza insulinica e il difetto della
secrezione di insulina sono i due elementi
chiave nella patogenesi del diabete di tipo 2
Fisiopatologia del diabete tipo 2
Il difetto della cellula Beta

Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della
funzione e della massa delle B-cellule

Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi
avevano in media solo il 50% della funzione normale della Bcellula

Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il
40% della massa cellulare delle B-cellule nei diabetici
Fisiopatologia del diabete tipo 2
Altri fattori

Altri due fattori:
- Glucagone
- Svuotamento gastrico
Fisiopatologia del diabete tipo 2
Il glucagone

In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti non
diabetici non solo aumentano la secrezione di insulina, ma,
allo stesso tempo, riducono quella di glucagone dalle cellulealfa

La ridotta secrezione di glucagone si accompagna ad una
ridotta produzione di glucosio nel fegato, che insieme alla
risposta insulinemica, causa un modesto aumento
postprandiale della glicemia

Nel diabete tipo 2 la secrezione di glucagone non è ridotta e
può addirittura essere aumentata
Fisiopatologia del diabete tipo 2
Lo svuotamento gastrico

Numerosi fattori possono regolare la velocità dello
svuotamento gastrico.

La maggior parte dei soggetti con diabete tipo 2 hanno
uno svutamento gastrico accelerato rispetto ai non
diabetici
Fisiopatologia del diabete tipo 2
Glucagon-like peptide-1 GLP-1

Il difetto di GLP1 è un’altra importante componente della
fisiopatologia del diabete di tipo 2 che contribuisce a:
- deficit secretorio di insulina
- eccesso di glucagone plasmatico
- iperglicemia postprandiale
Fisiopatologia del diabete tipo 2
Resistenza
insulinica
Alterata azione
delle incretine
GLP-1
Pre-diabete
Diabete tipo 2
Ridotta
secrezione
insulinica
Cosa sono le incretine ?

Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta
all’assunzione di alimenti Svolgono un ruolo
importante sulla regolazione dell’omeostasi glicemica

Due ormoni:
- Gastric inhibitory polypeptide (GIP)
- Glucagon-like peptide-1 (GLP-1).
Cosa sono le incretine ?
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

E’ un peptide che viene secreto in risposta all’assunzione
di un pasto dalle cellule L dell’ileo e del colon

Recettori per il GLP-1 sono presenti nelle isole
pancretiche, nel tessuto nervoso o in altre sedi

Il GLP-1 è metabolizzato dall’enzima dipeptidyl
peptidase-IV (DPP-IV)
Cosa sono le incretine ?
Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP)

E’ secreto dalle cellule K del tratto prossimale
dell’intestino.

Tuttavia, i pazienti con diabete tipo 2 sono
resistenti alla sua azione (elevati livelli plasmatici)
GLP-1 e GIP

GLP-1 e GIP svolgono un ruolo importante
nell’elaborazione dei nutrienti che entrano nell’intestino.
Entrambi sono prodotti in risposta all’ingestione degli
alimenti.

Una delle principali azioni delle incretine è l’aumento
della produzione di insulina postpandiale.
Le incretine

L’effetto incretina determina il 6070% della secrezione insulinica in
risposta a un pasto
Effetti fisiologici del GLP-1
SNC
Promuove la sazietà e riduce l’appetito
Fegato
riduce HGO mediante
inibizione della
secrezione di glucagone
Stomaco
rallenta lo svuotamento
gastrico
Beta-cellula
Alpha-cellula
inibisce secrezione di
glucagone
Stimola la secrezione insulinica
glucosio-dipendente
promuove
proliferaz./sopravvivenza
Inibisce apoptosi
GLP-1 è secreto dalle cellule L dell’intestino
Azioni del GLP-1







Stimolazione della secrezione insulinica indotta da
glucosio
Soppressione della secrezione di glucagone
Riduzione della produzione epatica di glucosio
Riduzione dello svuotamento gastrico
Aumento della massa di beta-cellule
Promozione della crescita delle isole pancreatiche
Riduzione della apoptosi
Azioni delle incretine
 Senso sazietà
 Appetito
 Introito cibo
 Introito acqua
 Proliferazione
 Apoptosi
 GLUT-2
 Attività
Gluco-Kinasi
Afferenze
vagali
 Glucagone
 Secrezione insulinica
 Svuotamento gastrico
 Secrezione acida
 Sintesi insulinica
 Sensibilità al glucosio
GIP
GLP-1
Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705
La secrezione di GLP-1 è ridotta nel T2DM
Risposte del glucagone e del GLP-1 al test del pasto (240 minuti)†
25
* * * *
20
*
*
15
Glucagone (pmol/L)
GLP-1 (pmol/L)
20
*
10
*
5
*P <0.05, T2DM vs. NGT
0
15
10
5
0
0
60
120
180
240
0
Tempo (min)
T2DM (n=54)
†Il
P <0.001, T2DM vs. NGT
pasto ha avuto inizio al tempo 0 ed è finito in 10-15 minuti.
60
120
Tempo (min)
IGT (n=15)
NGT (n=33)
180
240