Bisogni e problemi delle cure primarie
inquadramento
1 anno di lavoro di un MMG
con 1500 pazienti
10944 accessi totali al servizio MG
5331 presso il personale
di segreteria/infermiera
5613 visite mediche
10904 problemi affrontati
2.
CONNETTIVITI E VASCULITI (MALATTIE REUMATICHE
SISTEMICHE)
2.1
Lupus eritematoso
2
.
3
Miositi
Polimiosite /
dermatomiosite
Lupus eritematoso sistemico
Dermatomiosite
(Polimiosite) associata a
neoplasia
Lupus associato a deficit congeniti del complemento
Lupus indotto da farmaci *
Miosite da corpi inclusi
Lupus discoide fisso
Dermatomiosite
amiopatica
Lupus cutaneo subacuto
Altre forme di miosite
Lupus neonatale
2.2.
Miosite granulomatosa
Sindromi sclerodermiche
Sclerosi sistemica
Miosite eosinofilica
Sclerodermia circoscritta
Miosite focale o nodulare
Morfea
Miosite ossificante
Sclerodermia lineare
Fascite diffusa con o senza eosinofilia
Sindromi sclerodermiche da agenti ambientali e chimici
Sindrome eosinofilia – mialgia
Scleredema
Scleromixedema
2
.
4
.
Sindrome di Sjögren e
forme correlate
Sindrome di Sjögren
primitiva
Sindrome di Sjögren
associata ad altre
malattie autoimmuni
Sindrome sicca associata
ad altre malattie
2.5.
Sindromi da sovrapposizione (overlap)
Connettivite mista
2.6.
Connettiviti indifferenziate
2.7.
Vasculiti sistemiche (Primitive)
Polimiosite – Sclerodermia
Arterie di grosso e medio calibro
Arterite di Takayasu
Arterite gigantocellulare di Horton
Lupus eritematoso sistemico – Sindrome di Sjögren *
Arterie di medio calibro
Panarterite nodosa
Sindrome Rhupus (Artrite reumatoide – Lupus eritematoso sistemico)
Vasi di medio e piccolo calibro
Sclerolupus (Sclerosi sistemica – Lupus eritematoso sistemico)
Granulomatosi di Wegener
Sindrome di Churg – Strauss
Sclerosi sistemica – Cirrosi biliare primitiva – Sindrome di Sjögren
Altre sindromi da sovrapposizione
Poliangioite microscopica
Vasi di piccolo calibro
Crioglobulinemia mista essenziale
Angioite cutanea leucocitoclasica
Porpora di Schönlein – Henoch
Vasculite orticarioide
Porpora ipergammaglobulinemica benigna
Eritema elevatum diutinum
Altre vasculiti
Malattia di Behçet
Malattia di Kawasaki
Sindrome di Cogan
Vasculite linfocitaria benigna
2.8.
Primitiva
Vasculiti overlap o non
classificabili
Vasculiti sistemiche
(Secondarie)
Associata ad altre malattie
2.9.
Associata ad arterite gigantocellulare di Horton
Ad agenti infettivi e vaccini
Artrite reumatoide
2.1
Eritema nodoso
0
.
2.1
Panniculiti
1
2.1
Policondriti
2
.
Connettiviti
Neoplasie
Pseudovasculiti
Polimialgia reumatica
Primitiva
A farmaci e tossici
Associate ad altre condizioni
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Dalla complessità di tale classificazione si evince la grossa difficoltà
per il riconoscimento precoce delle “connettiviti”.
Il medico di medicina generale può comunque sospettare la presenza di
una connettivite quando si trovino determinati dati del laboratorio generale,
più mirati e più specifici per questo gruppo di malattie,che consentano di
confermare una diagnosi sospetta,di determinarne la gravità, di sorvegliare
il decorso della malattia, di valutare la efficacia della terapia e, in molti
casi, di studiare in via prospettica la prognosi o la possibile comparsa di
temibili complicanze a carico di qualsiasi organo (polmone, rene,vasi,etc).
E’ possibile, infatti, sfruttando una griglia di parametri di laboratorio
"specifici" pervenire ad una diagnosi abbastanza precisa del tipo di
malattia.
Le connettiviti sono malattie acquisite ad eziologia autoimmune del tessuto connettivo,
che hanno alla base la caratteristica di aver perso la tolleranza immunologica verso
qualche antigene self.
Le forme principali di connettiviti sono:
• Artrite reumatoide (articolazioni)
• S. di Sjogren (ghiandole esocrine)
• Sclerosi sistemica (cute)
• Polimiosite (muscoli)
• Connettivite mista
• LES
Tutte queste forme di malattia hanno alcuni aspetti in comune:
- Clinici:
o artriti e artralgie
o febbre
o lesioni cutanee di vario tipo
o fenomeno di Raynaud
- Laboratoristici:
o iperglobulinemia
o aumento della VES
o anemia non emolitica
o leucopenia
o diminuzione della proteidemia complementare
o Lupus Band Test positivo (immunofluorescenza di biopsia cutanea che
evidenzia immunocomplessi alla giunzione dermo-epidermica)
o Fattore reumatoide
o Ab anti nucleo
“CONOSCI IL LUPUS, CONOSCI LA MEDICINA
INTERNA”
Per molti anni è stata opinione comune che i cosiddetti “reumatismi”
interessassero quasi esclusivamente le articolazioni. Solo negli ultimi anni,
grazie anche a una maggiore conoscenza dei meccanismi eziopatogenetici e
immunopatologici che sono alla base dell’insorgenza e dello sviluppo delle
patologie del connettivo, la Reumatologia ha visto riconosciuto un ruolo centrale
nell’ambito della Medicina Interna.
Diagnosi e laboratorio
- ANA (anti nuclear antiobodies) sono il parametro più
affidabile presente nel 95% dei malati con lupus ma non
sono specifici. Relativamente specifici sono invece gli
anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA)
ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia
in fase attiva.
- CH50 (test di attivazione del complemento) è la misura
più specifica dell’attività complementare ma è soggetto a
molti errori di laboratorio.
Per la diagnosi di LES devono essere soddisfatti almeno 4
degli 11 criteri riportati qui di seguito:
1. Rash malare
2. Lupus discoide
3. Fotosensibilità
4. Ulcere al cavo orale
5. Artrite
6. Sierositi
7. Nefropatia
8. Danno neurologico
9. Alterazioni ematologiche
10. Disordini immunologici
11. Anticorpi antinucleo
SNC:Tutti i distretti possono essere interessati,sia le meningi
che i nervi,che il midollo spinale
Sistema vascolare: una delle complicanze piu’ temuta è il verificarsi di
trombosi in ogni distretto.
Invece che alle vasculiti sembrano legate all’associazione fra anticorpi
antifosfolipidi e processi coagulativi.
Inoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli
immunocomplessi e l’iperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono
provocare coronaropatia con angina instabile
DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE
Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del
muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato
linfocitario. Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute, mentre nella
dermatomiosite c’è anche un caratteristico rash cutaneo. Un terzo di questi casi si
associa ad altre connettiviti, un decimo a neoplasie maligne.
L’eziologia più probabile sembra una reattività crociata, legata ad aplotipi HLA DR3
e DRw52, di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie, capace già da solo
di dare alcuni quadri di miosite. Di importanza rilevante è sicuramente la presenza
di un danno vascolare mediato dai CD8 che produce e precede la distruzione del
tessuto muscolare.
Ci sono 5 tipi di malattia:
1. Polimiosite idiopatica primitiva
2. Dermatomiosite idiopatica primitiva
3. Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia
4. Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile)
5. Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia
SINDROME DI SJOGREN
Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che
colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole
esocrine, e determina xerostomia (bocca secca) e
secchezza oculare. Un terzo dei pazienti ha anche sintomi
extraghiandolari. La malattia può essere primitiva o
associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni.
Colpisce le donne di mezza età (F>M 9:1)
Clinica
La principale manifestazione è la mancanza di secrezione
oculare e salivare, che provoca la secchezza di questi
organi. A questo si associano una serie di manifestazioni
legate all’interessamento di altre ghiandole e di siti
extraghiandolari. Infine sono presenti dei sintomi sistemici.
SCLERODERMIA (SCLEROSI SISTEMICA)
Malattia autoimmune molto variabile, caratterizzata da una
fibrosi progressiva dalla cute, dei vasi sanguigni e di organi
come il polmone, il rene, il tubo digerente e il cuore. La gravità
delle lesioni e l’interessamento sistemico variano nei pazienti.
Esistono comunque due grandi raggruppamenti clinici, quello
della sclerodermia cutanea diffusa, che si manifesta con
ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento
viscerale più grave, e la sclerodermia cutanea limitata, con
ispessimento della cute delle estremità e del volto e prognosi
più favorevole (cioè CREST: Calcinosi, fenomeno di Raynaud,
Esofago ipomobile, Sclerodattilia e Teleangectasia).
Infine c’è la sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo.
La sopravvivenza è legata alla gravità delle manifestazioni a
carico del cuore, dei reni e del polmone. La sclerosi sistemica
può manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni
di altre connettiviti. Questi quadri clinici sono stati denominati
Overlap Syndrome.
SCLERODERMIA
Sono le manifestazioni vascolari, evento
precoce che si manifesta con il
fenomeno di Raynauld, che producono
l’attivazione dei fibroblasti. Queste
interessano prima di tutto le arterie di
piccolo calibro, le arteriole e i capillari
cutanei degli organi interessati dai processi
patologici.
Danno della cellula endoteliale􀃆
ispessimento dell’intima 􀃆 ostruzione
vasale 􀃆 stato di ischemia cronica
dell’organo interessato. Il danno vascolare
può anche essere osservato nei capillari
cutanei con la capillarografia.
CONNETTIVITE MISTA
Malattia caratterizzata dall’associazione di
manifestazioni del LES, della sclerodermia,
della polimiosite e dell’artrite reumatoide.
La presenza di anticorpi anti RNP
plasmatici permette di catalogarla come
una malattia a se’.
Insorge preferenzialmente nella secondaterza decade e colpisce di più le donne.
I meccanismi patogenetici sono quelli delle
malattie da cui deriva.
Esordio classico: fenomeno di Raynaud, mani gonfie, artralgia, mialgia e astenia.
Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o
anni.
• Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia.
• Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremità distali e del volto,
mai del tronco
• Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilità
• Dolori, rigidità e tumefazioni delle articolazioni periferiche
• Deformità delle mani come nell’AR ma senza erosione ossea
• Lesioni muscolari tipiche della polimiosite, con alterazioni dell’EMG e
aumento degli enzimi muscolari
• 85% dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico.
Abbastanza comune la pleurite.
• 25% presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve.
• 70% manifestazioni gastroenteriche, alterazioni dello sfintere esofageo e
reflusso gastrico
• 30% pericardite e disturbi del cuore
• Anemia da disordine cronico
• Test di Coombs + nel 60% dei pazienti ma rara l’anemia emolitica
• Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti
• Anticorpi anti U1 RNP, specifici per una proteina di 70KD legata all’RNA a
basso peso molecolare.
La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è un disordine acquisito
di origine ignota, caratterizzato da trombosi arteriose e/o venose e
complicanze della gravidanza che si associano alla presenza nel
sangue degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) (1).
Gli aPL allungano i tempi di coagulazione dei tests fosfolipide-dipendenti
della coagulazione (si parla in questo caso di anticoagulante tipo lupus,
LAC) (2), oppure sono evidenziati mediante metodiche ELISA che utilizzano
la cardiolipina o altri fosfolipidi a carica netta negativa come antigeni in fase
solida (anticorpi anticardiolipina, aCL) (3).
In realtà, gli aPL non reagiscono direttamente con i fosfolipidi, bensì sono
diretti contro proteine plasmatiche che hanno affinità per le superfici a carica
netta negativa. Tra queste proteine, le più importanti sono la ß2-glicoproteina
1 (ß2GP1)(4) e la protrombina (PT) (5), che sono il bersaglio antigenico
della maggior parte degli aPL.
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Nel tempo la sindrome si è dunque evoluta come
concetto di patologia autoimmune che riguarda
equilibri immunologici dell’intero organismo, non
relativi solo ai meccanismi che regolano la
coagulazione. L’insieme delle manifestazioni correlabili
con la sindrome è cambiato
e si sono studiati possibili legami esistenti con
espressioni neurologiche di natura apparentemente
diversa (somiglianti a quelle ad esempio della sclerosi
multipla, dell’epilessia ecc), con alterazioni
aterosclerotiche precoci. Esistono inoltre
coinvolgimenti noti delle valvole cardiache, della pelle
(livedo reticularis, ulcerazioni), ematologici (diminuito
numero di piastrine nel sangue) e sintomi specifici
differenti in rapporto agli organi coinvolti (reni, cuore,
cervello, arti, ecc)
Le Vasculiti sono caratterizzate da un processo infiammatorio che interessa la parete dei
vasi sanguigni che conduce ad alterazioni del flusso ematico e a danno dell'integrità del
vaso. I vasi coinvolti possono essere di diverso tipo o calibro con conseguenze su uno o
più organi o apparati. Le sindromi cliniche che ne derivano sono per lo più conseguenza
dell'ischemia tissutale, del danno vasale e dell'infiammazione sistemica con febbre,
anoressia e calo ponderale
La distinzione tra vasculiti PRIMITIVE e SECONDARIE nasce dal fatto che queste
ultime sono coesistenti a malattie ben caratterizzate da un punto di vista patogenetico e
sierologico mentre le prime non hanno alcuna di queste caratteristiche. Alla luce di
questa definizione rimangono numerosi dubbi se alcune vasculiti fino ad ora considerate
primitive come la GW non debbano, alla luce della caratterizzazione degli ANCA, essere
considerate secondarie. Comunque, nella maggioranza dei casi, un test specifico per la
diagnosi di vasculite manca e la diagnosi deve ancora essere basata sulla dimensione
dei vasi interessati e sulla presenza di quadri clinici e di laboratorio assolutamente non
specifici.
VASCULITI
-dei vasi di grosso calibro:
-dei vasi di medio calibro:
Arterite di Horton
Arterite di Takayasu
Poliarterite nodosa
M.di Kawasaki(bambini)
-dei vasi di piccolo calibro:
ANCA
-M.di Behcet
anticorpi diretti contro componenti citoplasmatici
dei granulociti neutrofili
Anca + Micropoliarterite
MISCELLANEA:
-M.di Burger
Granulomatosi di Wegener
Malattia di Churc Strauss
Anca - Crioglobulinemia mista
Porpora di Schonlein-Henoch
Manifestazioni cliniche delle vasculiti
Sintomi generali: febbre, astenia, calo ponderale, ipertensione arteriosa. La
febbre può essere continua, remittente o intermittente, può esserci
febbricola o temperatura elevata con caratteri da far pensare ad una
infezione o ad una sepsi, per cui spesso vengono allestiti esami colturali.
Apparato muscolo-scheletrico: artriti, artralgie, mialgie.
Cute: noduli, ulcere, gangrene distali, porpora, eritema nodoso o multiforme,
orticaria, livedo reticularis.
Rene: proteinuria, ematuria (spesso microscopica), insufficienza renale.
Cuore: cardiomegalia, angina, infarto, scompenso.
Apparato digerente: dolori addominali, nausea, vomito, segni di ischemia
intestinale, perforazione.
Sistema Nervoso Centrale: disturbi psichici, cefalea, convulsioni, accidenti
cerebrovascolari.
Sistema Nervoso Periferico: neuropatie sensitive e/o motorie, mononeurite
multipla.
Altri organi: occhi (uveite, irite, iridociclite, ischemia o emorragia retiniche),
testicoli (PAN classica), polmoni (Malattia di Wegener e Malattia di ChurgStrauss).
CONCLUSIONI
Rimane comunque saldo il concetto del precoce riconoscimento delle Connettiviti
per una più efficace e corretta “Clinical governance” del paziente affetto da tali
patologie ed il MMG rimane il primo”Filtro”essenziale,nel sospetto,per l’invio ai
livelli specialistici piu’ idonei all’inquadramento nosografico.
“IL MMG: APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI ”
L’approccio alle CONNETTIVITI rappresenta un ulteriore e forse più complesso
“problem solving” per il Medico di Medicina Generale rispetto alle artriti
trattate nel precedente I° Seminario,in quanto ancora più variegato il corteo
sintomatologico ed il più delle volte di difficile interpretazione in diagnosi differenziale.