ELEMENTI DI
EZIOPATOGENESI
DELLE
MALATTIE UMANE
Corso di Laurea
Magistrale in Farmacia
Manifestazioni sistemiche
della flogosi
• Febbre
• Leucocitosi
• Proteine di fase acuta
American College of Chest Physicians e Society of Critical Care
Medicine (ACCP/SCCM) 1991/2003
INFEZIONE
Evento legato all’ingresso e alla colonizzazione
da parte di microrganismi di sedi dell’ospite normalmente sterili.
La risposta infiammatoria che ne consegue realizza una condizione di
malattia localizzata o sistemica con danno cellulare o tissutale.
BATTERIEMIA
Batteri presenti nel sangue (evidenziati da emocultura).
SETTICEMIA
E’ sinonimo di batteriemia, ma spesso viene utilizzato per indicare
condizioni clinicamente più gravi.
Presenza di microrganismi o delle loro tossine nel sangue
Definizione di S.I.R.S e SEPSI
Consensus Conference American college of chest Physicians and society of Critical Care Medicine
Infection
Trauma/pancreatiti ecc
SIRS
Sepsis
Severe Sepsis
SIRS = Systemic Inflammatory
Response Syndrome
Risposta infiammatoria sistemica a insulti
non specifici,caratterizzata dalla presenza
di  2 dei seguenti criteri:
Temperatura 38oC or 36oC
Freq. Card. 90 batt/min
Freq. resp. 20/min paCO2 < 32mmhg
Leucociti 12,000/mm3 o 4,000/mm3o >10%
neutrofili immaturi
Adapted from: Bone RC, et al. Chest 1992;101:1644
Opal SM, et al. Crit Care Med 2000;28:S81
SIRS secondaria a un
processo infettivo
accertato o presunto
Sepsi con 1 segni di
danno organo
Cardiovascolare
(Ipotensione
refrattaria)
Renale
Respiratorio
Epatico
Ematologico
Sist Nervoso Centrale
Acidosi Metabolica
Shock
SEPSI
SEVERA
SHOCK
SETTICO
Ipotensione secondaria a sepsi (Pa < 90 mmHg o 40 mmHg
inferiore alla pressione abituale del paziente) che non
risponde alla riespansione di liquidi e che si associa a
disfunzione d’organo (sepsi severa).
La
possibilità
di
correggere
l’ipotensione
farmacologicamente (sostanze inotrope o vasopressorie)
non esclude la diagnosi di shock settico
SHOCK SETTICO
REFRATTARIO
MOF/MODS
Multi Organ Failure/
Multi Organ
Disfunction Syndrome
Shock settico che persiste da almeno
un’ora
e che non risponde alla
somministrazione
di
liquidi
e
vasopressori
Alterata funzione di 2 o più organi in
paziente critico.
Incapacità a mantenere l’omeostasi
senza interventi.
Fase acuta
Fase acuta
Con il termine fase acuta ci si riferisce ad un
insieme di modificazioni fisiologiche che iniziano
subito dopo un’infezione o un trauma fisico.
La
fase
acuta
è
caratterizzata
da
febbre,
cambiamenti nella permeabilità vascolare e da
modificazioni dei profili biosintetici, metabolici e
catabolici di molti organi.
Fase acuta
E' importante considerare la fase acuta come un
processo omeostatico, dinamico che coinvolge,
oltre al sistema immunitario, anche il sistema
cardiovascolare e nervoso centrale.
La fase acuta dura in media pochi giorni.
Fase acuta
Le alterazioni a carico del sangue durante il processo
flogistico sono anche a carico della componente plasmatica,
oltre che quella cellulare, che va incontro a modificazioni nel
suo contenuto proteico. Le proteine plasmatiche di nuova
sintesi o quelle di cui la sintesi è aumentata vengono definite
proteine di fase acuta (per la precocità, qualche ora, della
loro comparsa). Queste proteine vengono sintetizzate e
secrete nel sangue dagli epatociti, una volta che essi sono
stati stimolati da citochine, soprattutto IL-1, Il-6 e TNF.
Fase acuta
In circostanze normali, il fegato sintetizza e mantiene costante
la concentrazione di un gruppo caratteristico di proteine
plasmatiche, molte delle quali svolgono importanti funzioni.
La risposta della fase acuta include un repentino aumento di
alcune di queste proteine epatiche, che non vengono
normalmente prodotte in condizioni fisiologiche, di globuline e
glicoproteine, che tutte insieme sono responsabili dell’aumento
della velocità di sedimentazione degli eritrociti (V.E.S.).
Fase acuta
Proteine della fase acuta o reattanti positivi sono
quelle proteine che aumentano la loro sintesi in
conseguenza di uno stimolo infiammatorio.
L'entità della risposta della fase acuta è correlata alla
severità dello stato infiammatorio.
Proteine della fase acuta sono state definite quelle la cui
concentrazione aumenta minimo del 25% in seguito allo
stimolo infiammatorio.
Fase acuta
Queste proteine sono state divise in tre gruppi, in base
all’entità dell’aumento di concentrazione al quale sono
sottoposte durante la fase acuta.
Il I gruppo comprende quelle proteine che aumentano fino al
50%, come la ceruloplasmina e i componenti del
complememto C3 e C4, il II gruppo quelle che aumentano
circa 2-4 volte, come a1-glicoproteina acida, a1-antitripsina,
aptoglobina e fibrinogeno e il III gruppo quelle che
aumentano 1000 volte (i reattanti maggiori della fase acuta),
come la proteina C-reattiva e la sierica amiloide A.
Fase acuta
Reagenti della fase acuta
Il più affidabile fra questi è il dosaggio quantitativo della
proteina C-reattiva (PCR). Una concentrazione di 1 mg/dl
(misurata mediante nefelometria) ha nello stesso tempo una
percentuale di falso-positivo e falso-negativo di circa il 10%.
Nel corso di una giornata si verificano livelli elevati, con picchi a
2 o 3 giorni e cadute ai valori normali entro 5 o 10 giorni nei
neonati che guariscono clinicamente.
Fase acuta
Fase acuta
I reattanti negativi sono, invece, quelle proteine
che
diminuiscono
plasmatica
durante
la
la
loro
fase
concentrazione
acuta,
come
l’albumina, in modo da consentire al fegato di
aumentare la sua capacità di sintesi dei reattanti
positivi.
Fase acuta
ricoprono un ampio intervallo di attività che
contribuiscono alla difesa dell'ospite,
possono neutralizzare direttamente gli agenti
infiammatori,
aiutano a minimizzare l'estensione del danno
tissutale,
partecipano alla riparazione e rigenerazione del
tessuto.
Fase acuta
C'è un rapido aumento nella concentrazione plasmatica di molti
componenti della cascata del complemento, l'attivazione dei quali
porta all'accumulo locale di neutrofili, macrofagi, e proteine
plasmatiche.
Queste ultime partecipano all'uccisione degli agenti infettivi,
all'eliminazione dei detriti cellulari e alla riparazione dei tessuti
danneggiati.
Componenti della coagulazione, come il fibrinogeno, giocano un
ruolo essenziale nella cicatrizzazione della ferita.
Fase acuta
Inibitori delle proteasi neutralizzano le idrolasi
lisosomali rilasciate in conseguenza della infiltrazione
di macrofagi attivati e neutrofili, controllando così
l'attività della cascata di enzimi proinfiammatori
menzionata sopra.
Fase acuta
Gli aumentati livelli plasmatici di alcune proteine leganti i
metalli aiutano a prevenire la perdita di ferro che
normalmente è presente durante un'infezione; inoltre
sembra
che
proteine
leganti
i
metalli
potrebbero
contribuire a regolare la sintesi di altre proteine della fase
acuta.
Fase acuta
Le proteine di trasporto svolgono funzioni importanti: per
esempio l’aptoglobina e l’emopessina servono a rimuovere il
ferro, che viene rilasciato come prodotto di degradazione
dell’emoglobina, dalla circolazione, finchè la transferrina è
presente in concentrazione ridotta.
Queste proteine servono a ridurre la disponibilità di ferro
libero,
che
è
microrganismi.
un
importante
fattore
di
crescita
dei
Conta del numero di globuli bianchi
Conta delle piastrine
Emocolture
Analisi delle urine e urinocultura
VES
Proteine di fase acuta
Conta dei GB, formula leucocitaria
e striscio
I GB sono fisiologicamente presenti nella concentrazione di 4000- 8000/ mm3.
L’intensità della leucocitosi è correlata alla gravità della patologia infiammatoria:
-assoluta, quando è a carico di tutti i tipi di leucociti
-relativa, solo di alcuni
Nella maggior parte delle infezioni, l’aumento riguarda i soli PMN neutrofili
(neutrofilia), mentre nelle flogosi allergiche e da elminti si trova una spiccata
eosinofilia. L’aumento di PMN basofili (basofilia) è una evenienza rara, mentre la
monocitosi si ha in alcune infezioni croniche
(tubercolosi) e nelle fasi della
convalescenza, come la linfocitosi (infezioni croniche e nella convalescenza).
Conta dei GB, formula leucocitaria e striscio
Se la flogosi è molto grave e persistente nel tempo, possono comparire in circolo anche
forme immature e in qualche caso, dopo un lungo periodo di neutrofilia, si può
verificare la riduzione del numero dei neutrofili circolanti fino a meno di 3000/mm3
Conta delle piastrine
Il numero delle piastrine può ridursi qualche ora o qualche giorno prima
dell'inizio di una sepsi clinica, ma molto spesso resta elevato per almeno
un giorno dopo che il soggetto ha manifestato la malattia.
Questa è
talvolta accompagnata da altre manifestazioni di attivazione della
reazione a cascata della coagulazione (Coagulazione Intravasale
Disseminata CID), come aumento dei prodotti di degradazione della
fibrina, diminuzione del fibrinogeno, allungamento del tempo di
protrombina.
SIGNIFICATO ED UTILITA’ DELLE
PROTEINE DI FASE ACUTA NELLA
CLINICA
Le proteine di fase acuta mettono in evidenza un
qualsiasi danno tissutale altrimenti non rilevabile
inducono il clinico a cercarne:
-le cause
-il tempo di insorgenza di questo stato di malattia
-la sua durata
-la sua estensione
PRIMA DIFFICOLTA’
Selezione delle proteine di FA in quanto il tempo d’insorgenza dallo stimolo
lesivo, la velocità di aumento della concentrazione plasmatica ed il picco
raggiunto dalle diverse proteine, differiscono notevolmente.
SECONDA DIFFICOLTA’
Differente risposta della fase acuta nelle diverse malattie, sia in termini
qualitativi che quantitativi.
TERZA DIFFICOLTA’
metodo di misurazioni che non per tutte le determinazioni proteiche sono
veloci, semplici, accurati e poco costosi.
VELOCITÀ
DI
ERITROSEDIMENTAZIONE
(VES)
Se il sangue periferico prelevato è reso incoagulante e lasciato in una
provetta, i suoi globuli rossi tendono a sedimentare spontaneamente.
Già gli antichi greci osservarono che gli eritrociti del sangue periferico di
persone gravemente ammalate sedimentavano al fondo del contenitore
più rapidamente degli eritrociti di persone normali con formazione di un
deposito scuro chiamato “bile nera”
L’influenza del campo gravitazionale terrestre è osservabile con particelle
sufficientemente pesanti, se queste sono sospese in un mezzo fluido e la velocità
finale di caduta è determinata dal bilanciamento tra forza gravitazionale e
resistenza di attrito del mezzo fluido al movimento della particella.
La velocità gravitazionale delle emazie nel campo gravitazionale terrestre
dipende dal peso specifico delle emazie, che è superiore di poco a quello del
mezzo in cui sono sospese, il plasma.
La velocità di sedimentazione secondo la legge di Stokes, per particelle ideali sferiche, è il
doppio del quadrato del raggio.
Questa legge può essere ritenuta valida anche nel caso di particelle non sferiche e molto
concentrate come i globuli rossi, che tendono ad aggregarsi o come si dice ad “impilarsi”,
cioè a formare degli ammassi simili a pile di monete (detti in francese rouleaux) allineati
lungo un singolo asse perpendicolare al piano della cellula.
Tanto più le emazie si organizzano in questo modo, tanto più aumenta la loro velocità di
sedimentazione
Pertanto la VES non indica soltanto una variazione delle proteine del plasma,
ma riflette anche le variazioni dell’ematocrito e dipende dalla deformità ed
aggregabilità delle emazie.
Infatti la sedimentazione dipende anche da:
-concentrazione delle particelle
-dalla temperatura (in genere sopra 20 C la legge di Stokes non funziona)
-dalle variazioni di densità delle particelle.
La tendenza delle emazie ad aggregarsi dipende in parte dalla loro forma e dimensione:
le normali emazie biconcave tendono ad aggregarsi più facilmente delle emazie
caratteristiche di alcune anemie, (con sferocitosi, acantocitosi, falcemia) in cui si
dovrebbe avere un ritardo di VES.
Anche la concentrazione delle emazie, che condiziona la viscosità
del sangue, tende ad influenzare la VES:
-la policitemia fa aumentare la viscosità e quindi la tendenza delle
emazie a rimanere in sospensione ritardando la VES,
-al contrario le anemie gravi accelerano la VES (in assenza di altri
fattori se l’ematocrito è inferiore al 20%)
La poca predisposizione delle emazie normali ad aggregarsi
dipende principalmente dal fatto che le forze di Van der Waals che
dovrebbero favorire la coesione tra le emazie, sono bilanciate o in
parte superate dalle cariche negative della membrana cellulare,
(potenziale zeta) che tendono a respingere le emazie tra di loro.
Le proteine fibrose asimmetriche (fibrinogeno α e γ-globuline)
fanno aumentare la viscosità e quindi si dovrebbero opporre alla
sedimentazione, ma poiché determinano una ragnatela tra le
particelle, formando grossi aggregati che con le loro cariche
positive diminuiscono il potenziale zeta,
favoriscono la sedimentazione.
La determinazione della VES come test clinico è stato introdotto negli anni ’20
ed è da considerare un test diagnostico aspecifico ed indiretto di presenza di
risposta della fase acuta.
Durante la fase acuta aumenta nel plasma la quantità di proteine ad alto peso
molecolare, soprattutto fibrinogeno, molecola lunga ed asimmetrica ed in parte
anche molecole poco simmetriche come le globine, che fanno aumentare la
velocità di sedimentazione delle emazie.
Poiché il tempo di risposta del fibrinogeno è di 24-48 ore dall’inizio
dell’infiammazione, l’aumento della VES non coincide con l’insorgenza del
processo patologico, e tenderà a normalizzarsi alcuni giorni dopo l’effettiva
regressione della fase acuta.
La VES si effettua sul sangue,
reso incoagulabile e messo in
una pipetta graduata di piccolo
calibro in posizione verticale,
determinando, dopo 60 minuti,
la
misura
in
millimetri
dell'altezza della colonna che si è
formata.
ha un alta percentuale di falso-negativo (specialmente se
associata alla CID e nella sua prima evoluzione) e un lento
ritorno alla normalità, ben oltre il tempo di cura clinica.
Da un punto di vista fisico i globuli rossi vengono spinti
a sedimentare dalla forza di gravità, proporzionale alla
massa e al volume cellulare, contrastata dalla forza di
galleggiamento; la massa perciò aumenta quando le
cellule si aggregano.
1-3 mm in
1 ora per
l’uomo
4-7 mm
per la
donna
I bambini tendono ad avere valori
più alti del normale, anche superiori
a 20.
L'aggregazione è di norma ostacolata dalla carica
negativa della superficie, che fa sì che gli eritrociti si
respingano tra loro: è possibile però che tale negatività
si neutralizzi quando sono presenti nel plasma proteine
a carica positiva che favoriscono perciò l'impilamento
delle
emazie.
Si spiega in tal modo l'aumento della VES nelle
situazioni fisiologiche o patologiche che implicano un
aumento di fibrinogeno e globuline plasmatiche
La VES e’ un indice aspecifico di malattia e non costituisce
nemmeno un indice specifico di fase acuta
INFATTI L’AUMENTO DELLA VES SI HA PER
Patologie
infettive
batteriche
virali
micotiche
sistemiche
Processi
infiammatori non
infettivi
artrite reumatoide
fratture
traumi
intervento
chirurgico
ustioni
porpora
anafilattoide
artrite acuta
temporale
polimialgia
reumatica
Processi
necrotici
infarto del
miocardio
pancreatite acuta
Neoplasie
linfomi
leucemie
neuroblastomi
tumori
mestastatizzati
Altri processi
patologici
anemie gravi
sindromi uremicoemolitiche
emorragie
gastrointestinali
ipotiroidismo
gravidanza
NORMALE O LIEVE
AUMENTO
DIMINUZIONE
TUBERCOLOSI
POLMONARE ATTIVA
ANEMIE
IPERCROMICHE
TIFO
TALASSEMIA MINOR
BRUCELLOSI
POLICITEMIA
EPATITE VIRALE
IPOFIBRINOGENEMIA
ALTRE MALATTIE VIRALI
NON COMPLICATE
AFIBRINOGENEMIA
ALLERGIE
APPENDICE ACUTA
TOXOPLASMOSI
ACQUISITA
LINFOGRANULOMA
BENIGNO
Dosaggio delle proteine di fase acuta (proteina C reattiva, CRP,
aptoglobina, procalcitonina, etc.) che identificano oltre il 75%
delle infezioni.
Proteine sieriche
Indagine di laboratorio, spesso sottovalutata, ma di rilevante
importanza nell’iter diagnostico e prognostico di alcune patologie.
Mediante tale metodica, le proteine sieriche, in un mezzo a pH
basico, sottoposte ad un campo elettrico costante, tendono a migrare
verso il polo positivo con una differente velocità di migrazione
(direttamente proporzionale alla carica elettrica e inversamente
proporzionale alla massa molecolare), dividendosi in “bande” o
“zone” di migrazione.
Proteine sieriche
Proteine sieriche
Sul protidogramma di un individuo
normale si ritroveranno quindi diversi
picchi e curve: il primo, più alto e
stretto è quello di albumina, seguito da
quello molto basso di α1 globuline, e da
quelli di α2, di β1, di β2 globuline; al
termine del grafico si vanno a
posizionare le γ globuline con una
curva bassa e larga.
Aumenti o diminuzioni in altezza o nel
numero di tali “picchi”, sono quindi da
mettere in relazione all’aumento o alla
diminuzione patologica o fisiologica
delle proteine che le compongono.
Proteine sieriche
proteina negativa della fase acuta
infiammatoria,
diminuisce
anche
quando il fegato infiammato o
neoplastico non è in grado di
sintetizzarla in modo adeguato.
Proteine sieriche
Questo gruppo di proteine comprende le
proteine positive della fase acuta (α1antitripsina, siero amiloide A, aptoglobina,
α1-antichimotripsina, α2-macroglobuline e
ceruloplasmina) la cui produzione viene
considerevolmente aumentata nel primo
periodo dell’infiammazione (soprattutto le
alfa1).
Proteine sieriche
Proteine
positive
della
fase
acuta
infiammatoria: proteina C reattiva.
Proteine con funzione di trasporto per lipidi,
metalli,
ormoni:
transferrina,
betalipoproteine.
Proteine dell’infiammazione cronica (aumento
in
una/tre
settimane):
complemento,
immunoglobuline (IgM).
Proteine sieriche
A
questo
essenzialmente
gruppo
le
appartengono
immunoglobuline
che
vengono prodotte in seguito a infiammazioni
croniche e in risposta ad agenti batterici,
micotici, virali e parassitari.
Proteina C Reattiva
Trovata nel siero di pazienti affetti da polmonite pneumococcica, possedeva la
capacità di legarsi (reagire) con il polisaccaride C di Streptococcus pneumoniae
E’ una molecola di riconoscimento che possiede la proprietà di formare legami specifici
Ca-dipendenti con molti substrati, agisce come opsonina per batteri, parassiti e complessi
immuni.
Attiva la via classica del complemento, si lega alla cromatina, agli istoni ed a piccole
particelle riboproteiche.
In pratica, il suo legame a cellule o a detriti nucleari, contribuisce ad eliminare materiale
che potrebbe far persistere l’infiammazione e produrre reazioni specifiche autoimmunitarie
contro antigeni nucleari.
Proteina C Reattiva
La PCR è una proteina della fase acuta, sintetizzata dal
fegato, principalmente in risposta alla IL-6.
E’ prodotta non solo in corso d'infezioni ma anche
durante molti altri tipi d'infiammazione.
I suoi livelli aumentano entro 4-8 ore dalla comparsa di
un processo infiammatorio, raggiungendo i valori di
picco entro 1-3 giorni dall’evento iniziale per poi
diminuire rapidamente una volta risolto lo stato
infiammatorio.
Proteina C Reattiva
Secondo
alcuni
autori
è
possibile
che
nella
valutazione di una possibile infezione batterica, un
livello elevato di PCR non si evidenzi fino a 12-24 ore
dopo la comparsa dei segni clinici e per questo si
consiglia, specie per l’età neonatale, di ricorrere a
misurazioni in serie della PCR.
Proteina C Reattiva
A differenza della VES, che è un artefatto in
vitro e fornisce una misurazione solo indiretta
del processo infiammatorio, la PCR è una
proteina serica il cui aumento corrisponde alla
fisiopatologia e testimonia direttamente la
flogosi.
Proteina C Reattiva
La sua determinazione risulta quindi utile nel corso
di processi infiammatori acuti e di infezioni
batteriche e virali, con incrementi decisamente
significativi in quelle batteriche (se l’infezione virale è
molto “flogistica” come nella tonsillite da adenovirus o
nella mononucleosi, anche la risposta di laboratorio in
termini di VES e CRP, è importante.)
Proteina C Reattiva
La CRP non è solo la proteina dell'infezione:
aumenta anche negli stati infiammatori (malattie
reumatiche) anche se non con le caratteristiche di
aspecificità della VES (non aumenta nel lupus
eritematoso sistemico).
Proteina C Reattiva
La PCR, a differenza della VES, costituisce una spia di infezione sia nel
LES che nella leucemia, entrambe malattie febbrili nelle quali può essere
difficile stabilire quanta parte della febbre è dovuta alla malattia di base
e quanta all'infezione. Inoltre poichè si normalizza rapidamente al venir
meno della flogosi (emivita di 1 giorno), consente anche di verificare
l'efficacia della terapia.
Proteina C Reattiva
la VES può essere influenzata dalla grandezza, dalla forma e
dal numero di eritrociti e concentrazione di immuno-globuli
il valore della VES si modifica lentamente
i valori della VES aumentano con l'età
la PCR cambia concentrazione rapidamente
la PCR risponde in poche ore agli stimoli infiammatori
dopo la guarigione del processo infiammatorio il ritorno ai
valori normali è veloce
l'ampiezza dei valori della PCR è più larga
Proteina C Reattiva
La sua determinazione risulta molto utile nel corso
di processi infiammatori acuti e di ausilio alla clinica
nel tentativo di differenziare le infezioni batteriche
da quelle virali.
Poiché la PCR ha un’emivita di un giorno, si
normalizza al venir meno della flogosi; il suo
dosaggio consente di monitorare l’andamento della
malattia e di valutare l’efficacia della terapia
instaurata.
Aptoglobina
L'aptoglobina è una glicoproteina di trasporto (alfa-2-globulina) che
lega in maniera irreversibile l'emoglobina libera.
Il complesso covalente emoglobina-aptoglobina viene eliminato dal
circolo dai macrofagi presenti nel fegato e nella milza, che
provvedono al recupero degli aminoacidi della globina e del ferro
dell'eme.
Aptoglobina
La funzione fisiologica dell'aptoglobina è quella di recupero del ferro
quando i globuli rossi, al termine della loro vita in circolo, vengono
distrutti (emolisi fisiologica).
L'aptoglobina si trova in quasi tutti i liquidi corporei; è sintetizzata nel
fegato. In condizioni normali la concentrazione di aptoglobina in circolo
risulta dall'equilibrio tra la sintesi epatica e l'eliminazione: se la funzione
di sintesi del fegato è normale, una diminuzione della concentrazione
indica un'aumentata eliminazione e quindi un aumento dell'emolisi.
Aptoglobina
La concentrazione di aptoglobina è perciò inversamente proporzionale
all'entità dell'emolisi; quando la capacità di legare emoglobina è
superata, l'emoglobina resta libera nel sangue e viene eliminata con le
urine.
L'aptoglobina si comporta anche con "proteina di fase acuta", aumenta
negli stati infiammatori: in presenza contemporanea di infiammazione
ed emolisi la concentrazione di aptoglobina è perciò più difficile da
interpretare.
Procalcitonina
Più
di
recente
studiosi
francesi
hanno
pubblicato esperienze attestanti che possiamo
annoverare fra le proteine della fase acuta la
procalcitonina (PCT), la quale possiede
caratteristiche
tali
da
potersi
affiancare
validamente alla determinazione della PCR.
Procalcitonina
Proteina di 116 aa, precursore della
calcitonina, che viene prodotta
principalmente dalle cellule C della
tiroide in risposta all'ipercalcemia; in
condizioni normali si ritrova nel siero in
quantità bassissime (5-50 pg/ml).
Altre sedi di produzione
macrofagi, monociti, fegato
Procalcitonina
Il meccanismo con il quale essa aumenta e il suo
ruolo fisiologico in risposta all'infiammazione non
sono ben conosciuti; si pensa che essa sia prodotta
dal fegato e dalle cellule mononucleate del sangue
periferico, modulate dai lipopolisaccaridi e dalle
citochine formatesi prima e durante la sepsi.
Procalcitonina
In corso di:
infezioni batteriche gravi
sepsi
shock settico
MODS
sono state ritrovate nel sangue alte
concentrazioni di precursori della calcitonina
senza che vi sia un aumento dei livelli di
calcitonina
Procalcitonina
Procalcitonina
Procalcitonina
Il livello di PCT è risultato più
sensibile e più specifico per
differenziare le infezioni batteriche
dalle infiammazioni non batteriche
Procalcitonina
I livelli di PCT sono progressivamente maggiori
a seconda della
presenza di sepsi, sepsi severa o shock settico.
Procalcitonina
PROCALCITONINA: RANGE DI RIFERIMENTO
Procalcitonina
Rapida normalizzazione
dei valori alla risoluzione
del quadro infettivo.
Non sono importanti i
valori assoluti quanto
piuttosto la riduzione dei
valori di PCT del 50% per
almeno 3 giorni.
Procalcitonina
Uno dei vantaggi della PCT è quello di essere secreta entro 4-6
ore dalla stimolazione, raggiungendo il picco solo dopo 36 ore.
Essa aumenta significativamente nel sangue in conseguenza
delle infezioni batteriche: i suoi livelli ematici non sono
modificati nelle infezioni virali e nelle flogosi non infettive.
Valore predittivo positivo 90%, contro il 44-83% della PCR.
L'esame viene consigliato per la sua alta sensibilità e specificità;
esiste una correlazione diretta fra il grado di positività della
PCT e la gravità della lesione.
Sieroamiloide A
Principale proteina di fase acuta rilasciata in circolo in risposta a
qualunque reazione infiammatoria o in seguito a danno tissutale,
infezione, o trauma di ogni genere.
Modello simile e concentrazioni concordanti con la PCR: picco
massimo nell’arco delle 24 ore che successivamente decresce in
modo rapido, per tornare ai valori normali nell’arco di una
settimana.
Sieroamiloide A
SAA è un nome collettivo dato ad una famiglia di proteine
polimorfiche che sono codificate da geni multipli in diverse
specie animali.
I geni SAA hanno un’organizzazione in parte comune ai geni
di altre apolipoproteine.
I geni SAA umani sono tutti aggregati sul braccio corto del
cromosoma 11
Sieroamiloide A
La concentrazione di SAA aumenta di 500-2000 volte durante
la fase acuta con un picco a 9 ore e la sua sintesi è indotta,
oltre che nel fegato, anche nel rene, ileo, polmone, milza,
cuore, testicoli e macrofagi.
La persistente produzione di SAA nelle infiammazioni croniche
porta, ma non sempre, ad amiloidosi secondaria (o reattiva)
che complica moltissime malattie infiammatorie croniche o
ricorrenti.
Sieroamiloide A
Dopo un trauma chirurgico: aumento progressivo con picco il
secondo giorno dopo l’intervento chirurgico e normalizzazione
dopo 6 giorni, se non subentrano complicanze infettive o
infiammatorie
Comportamento post-operatorio della SAA differente da quello
della PCR, che non sempre aumenta nel decorso post-operatorio
Sieroamiloide A
Funzioni della SAA considerate benefiche
durante la fase acuta
 L’induzione della produzione di collagenasi da parte di
fibroblasti sinoviali di coniglio e quindi azione favorente la
riparazione del danno
 Il legame dei lipopolisaccaidi dei batteri e loro eliminazione
 Inibizione della produzione di sostanze che inducono febbre e
inibizione dell’attivazione piastrinica.
Sieroamiloide A
Vol. 87, No. 2, 2005
February 2005
Serum Amyloid A Protein Is a Useful Inflammatory Marker during
Late-Onset Sepsis in Preterm Infants
Shmuel Arnona, Ita Litmanovitza, Rivka Regeva, Sofia Bauera, Monica
Lisb, Ruth Shainkin-Kestenbaumb, Tzipora Dolfina
Sieroamiloide A
Valuta il comportamento della SAA in corso di LOS
Compara la dinamica della SAA con quella degli altri markers
infiammatori, come la CRP e l’IL-6
Si propone di valutare la convenienza dell’utilizzo della SAA
come strumento diagnostico per LOS durante la prima ora
Sieroamiloide A
La SAA presenta una differenza
significativa tra il gruppo di
pazienti con sepsi e quello senza
evidenza di sepsi, sia al tempo 0,
sia dopo 24 ore.
La CPR presenta una differenza
significativa solo a partire dalle
24 ore.
L’IL-6 presenta un rialzo molto
precoce, che però si normalizza
rapidamente, non consentendo
di differenziare i due gruppi.
Sieroamiloide A
La SAA è l’unico
marker in grado di
diagnosticare la sepsi
entro le prime 24 ore
Sieroamiloide A
La SAA presenta un elevato valore predittivo negativo, suggerendo la
possibilità di escludere la diagnosi di LOS in presenza di valori bassi di
SAA.
Tuttavia è evidente come solo combinando i risultati di più markers si
migliori l’accuratezza diagnostica.
Sieroamiloide A
CLIN. CHEM. (1993) Vol. 39, No. 2, 293-297
“Monitoring Both Serum Amyloid Protein A and C-Reactive Protein as
Inflammatory Markers in Infectious Diseases”
Tetsuo Nakayama, Satomi Sonoda,Takashi Urano,Toshiyuki Yamada
and Masahiko Okada
Questo studio ha esaminato i valori di SAA e CRP come markers di
infezione virale e batterica.
Dai risultati è emerso che entrambi i markers aumentano nella fase
acuta dell’infezione ed in seguito diminuiscono nella fase di
convalescenza; sono state evidenziate però delle differenze in corso di
infezione virale e batterica.
Sieroamiloide A
I pazienti con infezione batterica
hanno
presentato
un
aumento,
durante lo stato acuto dell’infezione,
sia della SAA che della CRP.
I pazienti con infezione virale delle basse vie
respiratorie hanno presentato un aumento
della sola SAA (ad eccezione dell’infezione da
Adenovirus che mostrava un incremento di
entrambi i markers).
Sieroamiloide A
I valori della SAA tendono poi a normalizzarsi durante il periodo di
convalescenza in modo più rapido rispetto all’analogo decremento
osservato nei pazienti con infezione batterica.
I pazienti con infezione virale che presentavano un aumento sia della
SAA che della CRP, sviluppavano in seguito una complicanza di
natura batterica.
Quindi, SAA sembra essere un utile marker clinico di infiammazione
nelle infezioni virali acute, sia con che senza
innalzamenti significativi della PCR