Patologie epatiche ed approccio
di laboratorio
• Ittero
• Colestasi
• Alterazioni dei test di
funzionalità epatica
• Insufficienza epatica
• Epatiti virali acute
• Steatosi epatica e
epatite alcolica
• Epatiti croniche
• Cirrosi
Bilirubina
 prodotto di degradazione dell’emoglobina (200-300 mg/die)
 principale pigmento della bile
 si forma nei macrofagi di milza e midollo dalla emoglobina (Fe
riciclato!)
 bilirubina (insolubile!) veicolata dall’albumina raggiunge il fegato,
viene coniugata con ac. glucuronico (bil. diretta) ed escreta nella
bile  intestino  feci
 batteri intestinali ossidano bil. a urobilinogeno
 urobilinogeno è in parte riassorbito dal circolo entero-epatico e
finisce nelle urine (urobilina)
1
Origine della bilirubina


Emoglobina,
mioglobina,
citocromi  EME
(gruppo prostetico)
Degradazione
dell'EME 
bilirubina
Catabolismo dell’emoglobina
2
Bilirubin
Processing
albumin-Bilirubin
albumin
hepatocyte
ligandin
ligandin-Bilirubin
2 UDP-glucuronate
ER
UDP-Glucuronyl
transferase
2 UDP
direct
conjugated
Bilirubin diglucuronide
bile (gall bladder)
Bilirubin Excretion
Bilirubin diglucuronide
2 glucuronate
liver
Bacterial enzyme
Intrahepatic
urobilinogen cycle
Bilirubin
8H
Bacterial enzyme
kidneys
intestines
Urobilinogen
Urobilin
urine
Stercobilin
feces
kidneys
Bacterial enzymes
Stercobilinogen
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METABOLISMO
DELLA BILIRUBINA
 Uptake della bilirubina da parte del fegato è
mediato da una proteina carrier (recettore)
 Nel reticolo endoplasmatico la bilirubina è
coniugata con acido glucoronico,xilosio o ribosio
 L’acido gucuronico è il maggior coniugato –
catalizzato da UDP glucuronil transferasi
La bilirubina coniugata è idrosolubile ed è
secreta dagliepatociti nei canalicoli biliari
 Convertita in stercobilinogeno (urobilinogeno)
(incolore) dai batteri nell’intestino
 Ossidata a stercobilina (urobilina) che è
colorata
 Escreta nelle feci
 La stercobilina può essere riassorbita
dall’intestino e ri-escreta dalfegato (circolo
entero-epatico) o rene
METABOLISMO DELL’EME
Sistema
reticolo-endoteliale
Midollo
Distruzione
globuli rossi
senescenti
Globina
Emoglobina
Distruzione
globuli rossi
senescenti
Eme
Fegato
Eme ossigenasi
Fe2+
Biliverdina
Distruzione
globuli rossi
senescenti
Biliverdina reduttasi
Bilirubina
 Concentrazioni plasmatiche normale < 1 mg/dL
 Idrofobica – trasportata dall’albumina al fegato per
essere metabolizzataprima della sua escrezione
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DEGRADAZIONE DELL’EME A BILIRUBINA
 75% deriva dai globuli rossi
P450 cytochrome
 Negli uomini adulti questo
risulta in un carico
quotidiano di 250-300 mg di
bilirubina
Bilirubina non coniugata
Metabolismo
della bilirubina
• Sangue
• Non coniugata &
Coniugata
• Urine
•Urobilinogeno
•Bilirubina coniugata
• Feci – Stercobilina
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Secrezione biliare
Funzione della bile:
- ruolo chiave nella digestione dei lipidi: assorbimento intestinale dei
lipidi, sostanze lipofile e vitamine per azione dei sali biliari
- veicolo attraverso cui vengono eliminati: la bilirubina, alcuni metalli
pesanti (Cu, Fe, Mn, Zn) e altre sostanze potenzialmente tossiche e
numerosi anioni e cationi organici (ormoni, farmaci, ecc), il
colesterolo (regolazione della quantità di colesterolo presente
nell’organismo, attraverso la sintesi di sali biliari e l’escrezione biliare
del colesterolo)
- protezione da infezioni intestinali, attraverso l’escrezione di IgA e di
citochine
- protezione dell’epatocita e delle cellule dei duttuli e della mucosa
intestinale dall’azione tossica dei sali biliari
Secrezione biliare
Flusso biliare totale: 600 ml/die
• Composizione della bile:
• acqua ed elettroliti (82 %),
• acidi biliari (12 %),
• fosfolipidi (4 %),
• colesterolo non esterificato (<1 %),
• bilirubina coniugata,
• proteine sintetizzate dal fegato (es. IgA secretorie) o da
esso escrete,
• farmaci ed altre sostanze esogene e/o loro cataboliti.
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BILIRUBINA

Caratteristiche della bilirubina
– colore giallo-rossastro
– poco solubile in acqua
– tossica per le cellule

Valori ematici normali
– Totale: 0.4 - 1.0 mg / dl
– Diretta: 0.0 - 0.4 mg / dl
– Indiretta: 0.4 - 1.0 mg / dl
Dosaggio della bilirubina


Reazione del siero con il reattivo di
Ehrlich  bilirubina diretta
Reattivo di Ehrlich + dimetilsulfossido
(scinde il complesso bilirubinaalbumina)  bilirubina totale
7
L’ittero

 bilirubina nel circolo ematico  diffusione nei
tessuti

Cause:
– elevata distruzione dei globuli rossi  ittero emolitico
– Patologie epatiche  (ittero epatocellulare)
– Diminuito deflusso della bile (ittero da ostruzione)

 bilirubina diretta (coniugata all'acido glucuronico)
 danno epatico o ostacolato deflusso

 bilirubina totale  danni extraepatici
Ittero: colorito giallo delle sclere (subittero) e della cute
per aumento della bilirubina > 2 mg/dl (34umol/l)
8
Classificazioni dell’ittero
• A.
–
–
–
–
Iperproduzione bilirubina
Diminuita captazione bilirubina
Ridotta coniugazione epatica
Diminuita escrezione nella bile per cause epatiche o
extraepatiche
• B.
– Ittero pre-epatico (prev. da emolisi)
– Ittero epatocellulare
– Ittero post-epatico o ostruttivo o colestatico
Iperbilirubinemia
• Valori normali: 0.4-1.0 mg/dl (7-17 umol/l)
• Ittero: >2 mg/dl
• Bilirubina non coniugata
• Bilirubina coniugata
• Una volta posta diagnosi clinica e biochimica di
ittero, bisogna stabilire se esso sia dovuta ad
accumulo di bilirubina coniugata o non
coniugata
presenza di bilirubina nelle urine
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Ittero pre-epatico
• Bilirubina prev. non coniugata
• Iperproduzione bilirubina
– Emolisi intra- o extravasale (anemia emolitica)
– Eritropoiesi inefficace
Ittero pre-epatico (emolitico)
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Ittero post-epatico o ostruttivo o
colestatico
• Caratteristica: bilirubinuria
•
•
•
•
•
•
Sdr Dubin-Johnson
Colestasi familiare ricorrente benigna
Ittero gravidico del 3° trimestre
Colestasi da farmaci
Epatiti, cirrosi
Ostruzione biliare extraepatica calcoli-tumori etc.
(no urobilinogeno nelle feci e urine!)
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Ittero post-epatico
 Caused by an obstruction of
the biliary tree
 Plasma bilirubin is conjugated,
and other biliary metabolites,
such as bile acids accumulate in
the plasma
 Characterized by pale colored
stools (absence of fecal
bilirubin or urobilin), and dark
urine (increased conjugated
bilirubin)
 In a complete obstruction,
urobilin is absent from the
urine
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Ittero epatocellulare o intraepatico
• Difetti di captazione a livello epatico
– Farmaci
– Danno epatocellulare (epatite, alcool, etc)
• Difetti di coniugazione della bilirubina
– Congeniti
• Ittero fisiologico del neonato
• Sdr Gilbert
– Acquisiti
• Farmaci
• Malattie epatiche
• Alterata secrezione bilirubina
– Danno epatocellulare (epatiti, cirrosi. etc.)
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BILIRUBINA INDIRETTA: aumento
ECCESSO DI PRODUZIONE
DIFETTO DI ATTIVITÀ
GLUCURONIL-TRANSFERASICA
ECCESSO DI EMOCATERESI
 Ittero epatocellulare
 Anemie emolitiche
 Ittero di Crigler-Najjar (tipo I)
ECCESSO DI BILIRUBINA
ERITROPOIETICA
 Ittero di Crigler-Najjar (tipo II) o
 Sindrome di Gilbert (tipo II)
 Anemia perniciosa
 Ittero da farmaci
 Talassemia
 Ittero fisiologico dei prematuri
 Porfiria congenita
 Ittero da latte materno
 Ittero di Israels
 Ittero familiare neonatale di Lucey-Driscoll
DIFETTO DI CAPTAZIONE
 Ittero epatocellulare
 Ittero fisiologico dei neonati
ed ittero dei prematuri
 Sindrome di Gilbert (tipo I)
BILIRUBINA DIRETTA: aumento
DIFETTO DI ESCREZIONE DEL PIGMENTO
BILIARE NEL CAPILLARE BILIARE
COLESTASI INTRAEPATICA
 Ittero da sostanze esogene (mezzi di contrasto,
farmaci)
COMPROMISSIONE COMPLESSO
EPATOCITA-CANALICOLO-DUTTULO-DOTTI
 Ittero epatocellulare
 Colestasi gravidica
 Ittero di Rotor
 Colestasi postoperatoria
 Ittero di Dubin-Johnson
 Colestasi iatrogena
 Cirrosi biliare primitiva
COLESTASI EXTRAEPATICA
 Cirrosi epatica comune (fase colestatica)
OSTRUZIONE VIE BILIARI EXTRAEP.
 Epatite acuta colestatica
 Neoplasie
 Epatite subacuta colestatica
 Calcolosi
 Epatite cronica attiva colestatica
 Cisti
 Colestasi intraepatica ricorrente benigna
 Compressioni estrinseche (ca. del pancreas)
OSTRUZIONE VIE BILIARI
INTRAEP. MAGGIORI
 Colangiocarcinoma
 Colangite sclerosante
 Calcolosi intraepatica sistemica
 Atresia biliare
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Urine
Bilirubina
 v.n. 0.02 mg/dl
 La bilirubina idrosolubile è solo quella coniugata
 ↑ bilirubina: urine giallo-verdastre
Urobilinogeno
 v.n. 0.5-2.5 mg/24 ore
 ↑ urobilinogeno: urine normali
Fegato - test essenziali
Bilirubina (totale e frazionata)
Enzimi: aminotransferasi (AST, ALT),
fosfatasi alcalina (ALP), gammaglutamiltranspeptidasi (GGT)
Proteine plasmatiche: albumina, globuline
Fattori della coagulazione: PT, PTT
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Diagnosi differenziale itteri
PRE-EPATICO
EPATICO
POST-EPATICO
BILIRUBINA DIRETTA
N


BILIRUBINA INDIRETTA

N/ 
N/ 
BILIRUBINA INDIRETTA
N
 (urine scure)
 (urine scure)
UROBILINOGENO URINE

↓/
N/↓
AST- ALT
N/


GT- ALP
N
N/

LDH


N
ALBUMINA
N
↓
N/↓
No
Possibile
Si
Scure
Scure o chiare
Chiare
PRURITO
FECI
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