Nuovi Anticoagulanti Orali
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
APIXABAN
(PRADAXA)
(XARELTO)
(EQUILIS)
Meccanismo d’azione
Inibitore diretto
F II (trombina)
Inibitore diretto
F Xa
Inibitore diretto
F Xa
Via di
somministrazione
Orale (bid)
Orale (qd)
Orale (bid)
Biodisponibilità
6.5%
80%
50%
Emivita
14-17 h
7-11 h
12 h
T-max
0.5-2 h
2-4 h
3h
Clearance renale
85%
30%
27%
Interazioni alimentari
no
no
no
Inibitori P-pg
Induttori P-pg
Inibitori CYP3A4
Induttori CYP3A4
Inibitori P-pg
Inibitori CYP3A4
Induttori CYP3A4
Inibitori P-pg
Interazioni
farmacologiche
Indicazioni approvate FANV
per rimborsabilità SSN
FANV, TEV acuto
Prevenzione
recidiva
Anticoagulanti vecchi…
Iniziazione
TF + VIIa
Propagazione
DICUMAROLICI
IX  IXa + VIII
X Xa + V
Fibrino formazione
Protrombina Trombina

Fibrina
… e nuovi …
Iniziazione
TF + VIIa
Propagazione
IX  IXa + VIII
Fibrino formazione
X Xa + V
Dabigatran
(Pradaxa)
Protrombina Trombina

Fibrina
… e nuovi …
Iniziazione
TF + VIIa
Propagazione
IX  IXa + VIII
Rivaroxaban (Xarelto)
Apixaban (Eliquis)
X Xa + V
Fibrino formazione
Protrombina Trombina

Fibrina
NAO: vantaggi
 Non richiesto monitoraggio di laboratorio
 Dose fissa, risposta prevedibile
 Poche interferenze farmacologiche, non interferenza con la dieta
 Superiorità vs warfarin nella prevenzione dell’ictus ed embolia sistemica nella FANV per Dabigatran 150 mg bid e Apixaban 2.5 mg bid
 Minore incidenza di EIC FIBRILLAZIONE ATRIALE
Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) nella FANV Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Anti-IIa
Anti-Xa
Anti-Xa
18113
14264
18201
71
73
70
Meccanismo
d‘azione
Pazienti inclusi
Età media
Dosaggio
110 mg x2/die
150 mg x2/die
20 mg/die
5 mg x2 /die
32.6%
34.7%
32.7%
32.2%
35.2%
32.6%
0
13%
87%
34%
35.8%
30.2%
1.53%/anno
P<0.001 per NON
INFERIORITA’ vs
warfarin
1.11%/anno
P<0.001 per
superiorità vs
warfarin
2.1%/anno (ITT)
P<0.001 per NON
INFERIORITA’ vs
warfarin
1.27%/anno (ITT)
P=0.01 per superiorità
vs warfarin
MORTALITA‘
3.75%
P=0.13 vs warfarin
3.64%
P=0.051 vs warfarin
1.9%
P=NS vs warfarin
3.52%
P=0.047 vs warfarin
EMORRAGIE
MAGGIORI
2.71%/anno
P=0.003 vs warfarin
3.11%/anno
P=0.31 vs warfarin
3.6%/anno
P=0.58 vs warfarin
2.13%/anno
P<0.001 vs warfarin
EMORRAGIE
INTRACRANICHE
0.23%/anno
P<0.001 vs warfarin
0.30%/anno
P<0.001 vs warfarin
0.5%/anno
P=0.02 vs warfarin
0.33%/anno
P<0.001 vs warfarin
CHADS 2 score <2
CHADS 2 score =2
CHADS 2 score > 2
EFFICACIA (endpoint prinario
composito)
CHA2DS2‐VASc score for stroke risk in atrial fibrillation
 Congestive Heart Failure
 Vascular disease (previous MI, PAD
1 1 2 1
2 1 or aortic plaque)
 Age between 65 and 74 years
1  S Female
1
 Hypertension
 Age ≥ 75 years
 Diabetes mellitus  Stroke /TIA/TE CHAD score and risk of stroke
Ipertensione (sistolica ≥ 160mmHg) Alterazioni della funzione renale
Alterazioni della funzione epatica
Età ≥ 65 anni
Pregresso Ictus
Emorragia
Labile INR
Assunzione di altri farmaci
L'assunzione di alcool
1
1 1 1 1 1 1 1 1
NAO : quale paziente ?
Criteri: AIFA
Criteri: Regione Emilia Romagna
Pz naive






Pz trattati solo con ASA
Difficoltà logistico organizzative
Condizioni cliniche che rendono gravosa o non accettabile la terapia con AVK
Ad alto rischio di interazioni farmacologiche con gli AVK
Pregressa emorragia intracranica
FA di nuova diagnosi da sottoporre a cardioversione elettrica
3‰
Criteri: Regione Emilia Romagna
Pz già in AVK
 Paz con TTR < 70%‐60 % negli ultimi 6 mesi
 Paz con pregressa emorragia maggiore in corso di INR sovra terapeutico
 Necessità di dosi di AVK < 8.25 mg/set per Warfarin e di 6 mg/set per Acenocumarolo
 Pregressa emorragia intracranica
 Difficoltà logistico organizzative
Rischio relativo di stroke in relazione al controllo INR
(% tempo in range)
Totale
CHA 2 DS2VASc ≥1
CHA 2 DS2VASc ≥ 2
No antitrombotici
1 (Ref)
1 (Ref)
1 (Ref)
< 30%
3.08
3.07
2.74
31-40%
1.65
1.65
1.56
41-50%
1.36
1.35
1.24
51-60%
1.08
1.09
1.00
61-70%
0.67
0.65
0.60
>70%
0.68
0.67
0.62
NAO : indicazione e dosaggi
Rivaroxaban
Trattamento della Trombosi Venosa Profonda e prevenzione delle recidive di eventi tromboembolici
Prevenzione dell’ictus e
dell’embolia sistemica non‐SNC in pazienti con FA non valvolare 15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD 20 mg OD
Rivaroxaban nel paziente con Insufficienza Renale
Indicazione
Prevenzione dell’ictus in pazienti con FANV
Trattamento della TVP e prevenzione delle recidive di TEV
IR lieve
(CrCl 50‐80 ml/min)
IR moderata
(CrCl 30‐49 ml/min)
20 mg OD
15 mg OD 15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD*
15 mg BID per 21 gg + 20 NB: riduzione a 15 mg
mg OD OD solo se il rischio di
sanguinamento supera il
rischio trombotico
IR grave (CrCl 30‐15ml/min): USO con CAUTELA
Rivaroxaban è controindicato se ClCr < 15 ml/min
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica non‐
SNC in pazienti con FA non valvolare
Clearance della creatinina
>50 ml /min
150mg x 2
30‐50 ml / min 110 mg x 2
< 30 ml/ min non indicato
Età > 80 aa Pz in terapia con verapamil
Età 75‐ 80 aa
Insufficienza renale moderata
Gastrite, esofagite o reflusso GE
Alto rischio emorragico
Peso corporeo < 50 kg
110 mg x 2
150 mg x 2 o
110 mg x 2
(rapporto R/B)
Il tromboembolismo venoso
Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) per la TERAPIA DEL TEV ACUTO
Dabigatran
STUDIO
Rivaroxaban
Apixaban
RECOVER
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE
AM PLIFY
(NEJM 2009)
(NEJM 2010)
(NEJM 2012)
(NEJM 2013)
Pazienti inclusi
2564
3449
4832
5395
Paz. neoplastici
5%
6.8%
4.7%
2.5%
Età media
56
57
58
57
EBPM x almeno 5
gg
15 mg x 2 per 3 sett, poi
20 mg/die
15 mg x 2 per 3 sett,
poi 20 mg/die
10 mg x 2 per 7 gg,
poi 5 mg x2
D 150 mg x2/die
EBPM+ AVK
EBPM+ AVK
EBPM+ AVK
TRATTAMENTO
AVK
TTR
10
60%
57.7%
62.7%
61%
6 mesi
3,6,12 mesi
3,6,12 mesi
6 mesi
TEV ricorrente /
morte da TEV
2.4%
HR 1.1 vs AVK
TEV ricorrente
TEV ricorrente
2.1%
HR 0.68 vs AVK
2.1%
HR 1.12 vs AVK
TEV ricorrente / morte
da TEV
2.3%
HR 0.84 vs AVK
EMORRAGIE
MAGGIORI
1.6%
HR 0.82 vs AVK
0.8%
HR 0.61 vs AVK
0.8%
HR 0.61 vs AVK
0.6%
HR 0.31 vs AVK
EMORRAGIE
MAGGIORI +
RILEVANTI
5.6%
HR 0.71 vs AVK
8.1%
HR 0.71 vs AVK
10.3%
HR 0.9 vs AVK
4.3%
HR 0.44 vs AVK
Durata
END POINT
PRIMARIO
Confronto fra studi pubblicati sui Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) per la TERAPIA PROLUNGATA DEL TEV
Dabigatran
STUDIO
Rivaroxaban
Apixaban
REMEDY
RESONATE
EINSTEIN-DVT
AM PLIFY-EXT
(NEJM 2009)
(NEJM 2009)
(NEJM 2010)
(NEJM 2013)
Pazienti inclusi
2866
1353
1196
2486
Paz. neoplastici
4%
-
5%
1.8%
Età media
55
56
58
57
3-12 mesi D o AVK,
poi
DABI 150 mg x2/die
AVK
3-12 mesi D o AVK,
poi
DABI 150 mg x2/die
PLACEBO
6-12 mesi R o AVK,
poi
RIVA 20 mg/die
6-12 mesi A o AVK,poi
APIXA 2.5 mg x 2 o
APIXA 5 mgx2
PLACEBO
TTR
65.3%
-
-
-
Durata
473 gg
165 gg
264 gg
1 ANNO
TEV ricorrente /
morte da TEV
1.8%
HR 1.44 vs AVK
TEV ricorrente /
morte da TEV
0.4%
HR 0.08 vs
PLACEBO
TEV ricorrente
TEV ricorrente
1.3%
HR 0.18 vs PLACEBO
1.7%
HR 0.19 (2.5 mg x2)
vs PLACEBO
EMORRAGIE
MAGGIORI
0.9%
HR 0.52 vs AVK
0.3%
NV
0.7%
NV
0.2%
HR 0.49 (2.5 mg x2)
vs PLACEBO
EMORRAGIE
MAGGIORI +
RILEVANTI
5.6%
HR 0.54 vs AVK
5.3%
HR 2.9 vs PLACEBO
6%
HR 5.19 vs
PLACEBO
3.2%
HR 1.2 vs PLACEBO
TRATTAMENTO
END POINT
PRIMARIO
Controindicazioni all’uso
 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi
degli eccipienti
 Emorragie clinicamente significative in atto
 Lesioni/ulcerazioni gastrica/presenza di neoplasie
maligne/recenti emorragie o traumatismi
 Trattamento concomitante con
altri agenti
anticoagulanti
 Patologie epatiche associate a coagulopatie e rischio
emorragico significativo (pz cirrotici Child pugh B e
C)
 Gravidanza e allattamento
NAO: svantaggi
 Mancanza di test di laboratorio per valutarne l’effetto anticoagulante
 Mancanza di antidoto
 Non disponibili dati sull’uso di terapia sostitutiva
 Non verificabile l’aderenza al trattamento
Prima di iniziare  Pt, a Ptt,  Emocromo con conta piastrine
 Funzionalità epatica
 Funzionalità renale: creatinina, calcolare clearance della creatinina
CCr
(140‐età) x peso
72 X SCr
X (0.85 SE DONNA)
•Paz con insufficienza renale o epatica
•Assunzione di farmaci che possono potenziare 0
ridurre l’effetto dei NAO •Paz obesi o sottopeso
•Paz anziani Presenza di eventi avversi (emorragia o trombosi)
Chirurgia o manovre invasive
Sovradosaggio
•A valle: 12 ore dopo l’assunzione se qd
24 ore dopo l’assunzione se bid
•A picco : 2 ore dopo l’ingestione Tempo di Protrombina (PT) non INR
Vantaggi: Semplice, rapido e poco costoso Eseguito in tutti i laboratori
Svantaggi :
Reagente dipendente Poco sensibile (50‐60 ng/ml)
Alterato per altre cause
PT prolongations are adequate to detect rivaroxaban
activity within the range of concentrations observed in
treated patients.
On average, PT is prolonged 1.5 times the baseline value
at 215 ng/mL rivaroxaban (ie, the plasma concentration
observed in patients taking 20 mg once daily).
Hence, prolongations are greater in patients who have
received an overdose of the drug.
There is a linear concentration–response relationship
between PT and rivaroxaban concentration, but there is
marked variability between PT reagents, with an up to three‐
fold difference between them.
A normal PT ratio with most reagents excludes a
therapeutic intensity of anticoagulation caused by
rivaroxaban
Although some degree of anticoagulation cannot be
excluded by a normal PT, the intensity could be regarded
as no more than that achieved with a prophylactic dose
of low molecular weight heparin.
Attività anti‐Xa (test cromogenici)
Vantaggi: Sensibile (< 10 ng/ml), preciso e rapido
Risultati in ng/ml
Svantaggi: Eseguito solo in laboratori specialistici
Costoso
Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPtt)
Vantaggi: Semplice, rapido e poco costoso Eseguito in tutti i laboratori
Svantaggi :
Reagente dipendente Poco sensibile Alterato per altre cause
APTT prolongation in response to 175 ng/mL dabigatran amounts to 1.7 times the baseline value but is not linearly related to the concentration. Above 100 ng/ mL of dabigatran, the APTT is invariably
prolonged .
APTT results are influenced by coagulometers and reagents,
and APTT results need to be interpreted with caution, as
there is variable sensitivity .
However, a normal APTT ratio is likely to exclude a
therapeutic intensity of anticoagulation caused by
dabigatran.
Although a degree of anticoagulation caused by dabigatran
cannot be excluded by a normal APTT, the intensity might be
regarded as no more than that achieved with a prophylactic
dose of low molecular weight heparin.
Tempo di trombina diluito (dTT)
Vantaggi: Semplice, rapido e poco costoso Sensibile
Poche interferenze
Risultati in ng/ml
Svantaggi: Solo un test commerciale
Eseguito solo in laboratori specialistici
Costoso
Dabigatran: nostri risultati
Dosaggio
110 mg x2 110 mg x 2
T a valle
T a picco aPTT
45,6
77
89,8
107,5
14,6
140,3
50,29
138,65
339
2,57
Attività anti‐IIa
Vantaggi: Sensibile e rapido
Risultati in ng/ml
Svantaggi: Eseguito solo in laboratori specialistici
Costoso
Difficoltà d’interpretazione dei test
Test specifici eseguiti dopo 15‐ 30 gg di assunzione potrebbero essere utili in caso di emergenza per ragionare sul livello di anticoagulazione del paz.
Indispensabile in emergenza conoscere il tipo di farmaco e l’orario dell’ultima dose assunta Emorragie maggiori: quale terapia D 110
D 150
W
Pz con EMG
342
399
421
Pz trattati GRC
194
245
210
Pz trattati con PLT
13
28
20
Pz trattati crioprecipitati
3
5
7
Pz trattati PFC
61
82
127
Pz trattati con vit k
29
41
115
Pz trattati con CCP
3
2
5
Pz trattati con FVIIr
1
7
3
Modificato A. Majeed et altri Circulation 2013