Noradrenalina
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Noradrenalina
Noradrenalina
Nomi alternativi
norepinefrina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C8H11NO3
Massa molecolare (u)
Aspetto
Numero CAS
169,18
?
[1]
[149-95-1 ] (D)
[2]
[51-41-2 ] (L)
[3]
[138-65-8 ] (racemo)
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)
?
Solubilità in acqua
?
Temperatura di fusione
216,5-218 °C (L: 489,65-491,15 K) con
decomposizione
D/L: 464,15 (191 °C)
con decomposizione
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
pericolo
Frasi H
Consigli P
300 - 310 - 330
260 - 264 - 280 - 284 - 302+350 - 310
[4]
La noradrenalina o norepinefrina(DCI[5]) (NE) è un neurotrasmettitore; differisce dall'epinefrina in quanto
rispetto ad essa manca di un metile legato al gruppo aminico. Essa è una catecolamina (cioè un'amina la cui struttura
Noradrenalina
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ricorda quella del catecolo) ed una fenetilamina avente formula chimica C8H11NO3. Lo stereoisomero naturale è la
L-(−)-(R)-norepinefrina.
Rilasciata dalle cellule cromaffini come ormone nel sangue, è anche un neurotrasmettitore nel sistema nervoso, dove
è rilasciato dai neuroni noradrenergici durante la trasmissione sinaptica. In quanto ormone dello stress, coinvolge
parti del cervello dove risiedono i controlli dell'attenzione e delle reazioni. Insieme all'epinefrina, provoca la risposta
di 'attacco o fuga' (fight or flight), attivando il sistema nervoso simpatico per aumentare il battito cardiaco, rilasciare
energia sotto forma di glucosio dal glicogeno e aumentare il tono muscolare.
La noradrenalina è rilasciata quando una serie di cambiamenti fisiologici sono attivati da un evento. Questo è
provocato dall'attivazione di un'area, che nell'uomo si situa nel tronco encefalico chiamata locus ceruleus. Questo
nucleo è all'origine della maggior parte delle azioni della noradrenalina nel cervello umano. I neuroni attivati inviano
segnali in entrambe le direzioni dal locus ceruleus lungo diversi percorsi verso varie parti, inclusa la corteccia
cerebrale, il sistema limbico e la colonna vertebrale.
La Noradrenalina agisce su alcuni recettori adrenergici, in particolare su tutti gli
e sui
.
Fisiologia della trasmissione adrenergica
Il neurone noradrenergico
I neuroni noradrenergici periferici sono neuroni simpatici postgangliari, i cui corpi cellulari sono localizzati
all'interno dei gangli simpatici. Ad eccezione della midollare del surrene, le terminazioni nervose simpatiche
contengono tutta la noradrenalina presente nel sistema nervoso periferico.
Biosintesi
La noradrenalina è sintetizzata da una serie di passaggi enzimatici nelle cellule cromaffini a partire dall'amminoacido
tirosina. La prima reazione è l'ossidazione in diidrossifenilalanina (L-DOPA), seguita dalla decarbossilazione nel
neurotrasmettitore dopamina, e infine dalla β-ossidazione in noradrenalina. Questa può essere ulteriormente metilata
dalla feniletanolamina N-metiltransferasi (PNMT) in adrenalina (detta anche epinefrina dal greco "epi" ovvero sopra
e "nefro" cioè nefrone, a indicare l'unità funzionale dell'organo renale, ma usato comunemente anche per riferirsi in
toto al rene; quindi "sopra-rene" è un chiaro riferimento alla ghiandola surrenale, ove, solo nei mammiferi, tale
ormone è prodotto).
Tirosina
L-DOPA
Dopamina
Noradrenalina
Noradrenalina
Accumulo della noradrenalina
La maggior parte della noradrenalina presente nelle terminazioni nervose o nelle cellule cromaffini è contenuta
all'interno di vescicole. La concentrazione intravescicolare è molto elevata e viene mantenuta grazie a un
meccanismo di trasporto. Alcuni farmaci, come la reserpina, bloccano questo trasporto causando la deplezione della
noradrenalina della terminazione nervosa.
Liberazione della noradrenalina
La depolarizzazione della membrana della terminazione nervosa determina l'apertura dei canali del calcio nelle
membrane della terminazione stessa e il conseguente ingresso di
promuove la fusione e il rilascio del
contenuto delle vescicole sinaptiche. Il rilascio di noradrenalina può essere prodotto in assenza di esocitosi, mediante
farmaci che la spiazzano dalle vescicole.
Regolazione della liberazione di noradrenalina
La liberazione di noradrenalina è controllata da una serie di sostanze che agiscono sui recettori presinaptici. La
noradrenalina, agendo sui recettori presinaptici, può regolare la propria liberazione, e anche quella dell'ATP
co-rilasciato. Si ritiene che questo sia un evento fisiologico, mediante il quale la noradrenalina rilasciata esercita un
effetto inibitorio localizzato sulle stesse terminazioni dalle quali è stata liberata, il cosiddetto meccanismo di
feedback auto-inibitorio. Questo meccanismo opera attraverso i recettori
, che inibiscono l'adenil ciclasi e
prevengono l'apertura dei canali del calcio.
Captazione e degradazione metabolica delle catecolamine
Il principale meccanismo alla base della terminazione dell'azione della noradrenalina rilasciata è quello della
ricaptazione del trasmettitore nelle terminazioni nervose noradrenergiche.
Captazione delle catecolamine
Vi sono due meccanismi, chiamati uptake 1 e uptake 2, che corrispondono rispettivamente alla captazione neuronale
ed extraneuronale. L'uptake 1 - che porta la noradrenalina dalla sinapsi all'interno del neurone - è un sistema ad alta
affinità, relativamente selettivo per la noradrenalina e con una velocità massima di trasporto delle catecolamine
relativamente bassa, mentre l'uptake 2 - il quale porta l'adrenalina, la noradrenalina ed altre sostanze simili
(anfetamina, tiramina, efedrina, isoprenalina) dal bottone sinaptico all'interno di specifiche vescicole - è
caratterizzato da bassa affinità, ma ha una velocità massima di trasporto molto più elevata.
Degradazione metabolica delle catecolamine
Le catecolamine endogene ed esogene vengono metabolizzate essenzialmente da due classi di enzimi, le
monoaminossidasi (MAO) e le catecol-O-metiltransferasi (COMT). Le MAO si trovano all'interno delle cellule,
legate alla superficie delle membrane mitocondriali. Le MAO trasformano le catecolamine nelle corrispondenti
aldeidi, che, a livello periferico, vengono rapidamente metabolizzate dall'aldeide deidrogenasi, formando i
corrispondenti acidi carbossilici. La seconda via responsabile della degradazione enzimatica delle catecolamine
implica la metilazione di uno dei due ossidrili del gruppo catecolico per dare origine a un derivato metossilico. La
COMT è un enzima diffuso che si trova sia nei neuroni sia in cellule non neuronali.
A livello periferico, la terminazione della trasmissione noradrenergica non è determinata in maniera sostanziale né
dalle MAO né dalla COMT, in quanto la maggior parte della noradrenalina liberata viene rapidamente captata ad
opera dell'uptake 1. Le catecolamine circolanti vengono solitamente inattivate dall'azione combinata di uptake 1,
uptake 2 e COMT. L'importanza relativa di questi processi varia in funzione del tipo di catecolamina. La
noradrenalina circolante viene infatti rimossa essenzialmente dall'uptake 1, mentre la rimozione dell'adrenalina è
imputabile soprattutto all'uptake 2.
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Il metabolismo della noradrenalina nel SNC presenta un andamento differente. Il ruolo più importante per la
terminazione dell'azione del trasmettitore a livello centrale è rivestito dalle MAO.
Farmaci attivi sui recettori adrenergici
Relazione struttura-attività
La struttura molecolare della noradrenalina può essere modificata in modi diversi per dare origine a composti che
interagiscano con i vari recettori adrenergici.
• Aumentando le dimensioni dei gruppi sostituenti sull'atomo di azoto: si ottengono composti (adrenalina,
isoprenalina e salbutamolo) di potenza relativamente superiore come -agonisti e meno sensibili all'uptake 1 e
all'azione delle MAO.
• L'aggiunta di un gruppo -metilico aumenta la selettività nei confronti del recettore
e rende i composti
resistenti alle MAO.
• La rimozione del gruppo -OH dalla catena laterale (dopamina) riduce significativamente l'interazione con i
recettori e adrenergici.
• La modificazione dei gruppi -OH catecolici rende i composti resistenti all'azione delle COMT e all'uptake 1
(salbutamolo).
• La rimozione di uno o entrambi i gruppi -OH (tiramina, amfetamina, efedrina) abolisce l'affinità per il recettore,
ma mantiene le caratteristiche di ammine simpaticomimetiche indirette, dato che i composti derivati sono
substrati dell'uptake 1.
• L'allungamento della catena laterale alchilica, con l'inserimento di un gruppo isopropilico legato all'atomo di
azoto, e la modifica dei gruppi -OH catecolici (propanololo, oxprenololo) determinano la generazione di potenti
antagonisti dei recettori .
Agonisti dei recettori adrenergici
Azioni
• Muscolatura liscia. Tutti i tipi di muscolatura liscia, ad eccezione di quella del tratto gastrointestinale, si
contraggono in risposta a stimolazione dei recettori
-adrenergici. L'azione più importante si manifesta sulla
muscolatura liscia vasale, e particolarmente nei letti vascolari sottocutaneo e splancnico, che si contraggono
fortemente. Anche le grandi arterie, le vene e le arteriole si contraggono, causando una riduzione della perfusione
degli organi, un aumento della pressione del ritorno venoso e un aumento delle resistenze periferiche. Tutto ciò
contribuisce all'aumento della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La stimolazione dei recettori determina
il rilasciamento di buona parte della muscolatura liscia, con un meccanismo che coinvolge un aumento della
concentrazione intracellulare di cAMP. L'attivazione dei recettori
provoca un potente rilasciamento della
muscolatura liscia bronchiale e gli agonisti selettivi di tipo
dell'asma.
• Cuore. L'azione sui recettori
risultano pertanto molto importanti nel trattamento
delle catecolamine determina un potente effetto stimolatorio sul cuore. Sia la
frequenza cardiaca (effetto cronotropo) sia la forza di contrazione (effetto inotropo) risultano aumentate, con
conseguente marcato aumento della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno. Le catecolamine possono anche
provocare disturbi del ritmo cardiaco, culminanti nella fibrillazione ventricolare.
• Metabolismo. Le catecolamine promuovono la conversione dei depositi energetici (glicogeno e grasso) in
combustibili prontamente disponibili (glucosio e acidi grassi liberi) e causano iperglicemia e iperlipidemia. Anche
la secrezione di insulina viene influenzata, prevalentemente in modo inibitorio, attraverso i recettori
, un
effetto che contribuisce ulteriormente all'iperglicemia.
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• Altri effetti. Il muscolo scheletrico viene influenzato dall'adrenalina tramite la sua interazione con i recettori
.
La forza di contrazione delle fibre muscolari veloci (bianche), viene aumentata dall'adrenalina, particolarmente
nel muscolo affaticato, mentre la contrazione delle fibre lente (rosse) viene ridotta. L'adrenalina e altri agonisti
provocano inoltre marcato tremore.
Antagonisti dei recettori adrenergici
Diversamente da quanto avviene per gli agonisti, la maggior parte degli antagonisti adrenergici risulta selettiva nei
confronti dei recettori o .
Antagonisti dei recettori
-adrenergici
• Antagonisti non selettivi del recettore -adrenergico (fenossibenzamina, fentolamina). Questi farmaci
provocano una caduta pressoria (determinata dal blocco della vasocostrizione mediata dai recettori ) e
ipotensione posturale. La gittata e la frequenza cardiaca sono aumentate, come risposta riflessa alla caduta della
pressione arteriosa, mediata dai recettori .
• Antagonisti
-selettivi (prasozina). Causano un'elevata vasodilatazione e caduta della pressione arteriosa, ma
con minore tachicardia riflessa rispetto agli antagonisti non selettivi del recettore .
• Antagonisti
afrodisiaci.
-selettivi (yohimbina). Hanno effetti vasodilatatori e grazie a questa proprietà sono noti come
Uso clinico generale ed effetti indesiderati degli antagonisti
-adrenergici
• Ipertensione: antagonisti
-selettivi
• Ipertrofia prostatica benigna
• Feocromocitoma: fenossibenzamina
L'impotenza è un frequente effetto collaterale degli antagonisti
Antagonisti dei recettori
-adrenergici.
-adrenergici
Azioni
Gli effetti più importanti si manifestano a carico del sistema cardiovascolare e sulla muscolatura liscia bronchiale. In
un soggetto a riposo, il propanololo provoca modeste alterazioni della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa,
ma riduce gli effetti dell'esercizio fisico o dell'eccitazione su queste variabili. La tolleranza allo sforzo massimo è
considerevolmente ridotta nel soggetto normale, in parte a causa della ridotta risposta cardiaca, e in parte perché la
vasodilatazione nel muscolo scheletrico mediata dal recettore è ridotta.
Un importante effetto dei
-antagonisti è l'azione antiipertensiva. Il meccanismo responsabile di questo effetto è
complesso e implica i seguenti eventi:
• riduzione della gittata cardiaca;
• riduzione della liberazione di renina dalle cellule iuxtaglomerulari renali;
• azione centrale che riduce l'attività simpatica.
Molti antagonisti dei recettori
Nei soggetti asmatici un
-adrenergici sono provvisti di un effetto antiaritmico sul cuore.
-antagonista non selettivo può causare grave broncocostrizione, che naturalmente non
risponde alle dosi usuali di salbutamolo o di adrenalina.
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Impiego clinico
• Sistema cardiovascolare:
•
•
•
•
ipotensione
angina pectoris
dopo infarto miocardico
aritmie cardiache
• Scompenso cardiaco clinicamente stabile
• Altri impieghi:
•
•
•
•
•
glaucoma
tireotossicosi
stati d'ansia, per controllare i sintomi somatici associati all'iperattività simpatica, quali tremore e palpitazioni
profilassi dell'emicrania
tremore benigno essenziale (malattia ereditaria)
Effetti indesiderati
• Broncocostrizione. È di scarsa importanza in assenza di malattie delle vie aeree, ma nei pazienti asmatici questo
effetto può avere conseguenze drammatiche fino a mettere in pericolo la vita.
• Scompenso cardiaco
• Bradicardia
• Ipoglicemia. Il rilascio di glucosio in risposta all'adrenalina è un meccanismo di sicurezza che può diventare assai
importante nel paziente diabetico e in altri individui soggetti ad attacchi di ipoglicemia.
• Affaticamento. Sensazione di fatica dovuta alla ridotta gittata cardiaca e alla ridotta perfusione dei muscoli
durante l'attività fisica.
• Estremità fredde. Questo effetto deriva dalla perdita della vasodilatazione mediata dai recettori
nei vasi
cutanei.
Farmaci attivi sui neuroni noradrenergici
Farmaci attivi sulla sintesi della noradrenalina
L'
-metiltirosina inibisce la tirosina-idrossilasi; la carbidopa, un derivato idrazinico della DOPA, inibisce la
DOPA-decarbossilasi e trova impiego nel trattamento del parkinsonismo.
Farmaci attivi sull'accumulo di noradrenalina
La reserpina, a concentrazioni molto basse, blocca il trasporto della noradrenalina e di altre ammine nelle vescicole
sinaptiche, legandosi alla proteina di trasporto. La noradrenalina si accumula così nel citoplasma, dove viene
degradata dalle MAO. Il contenuto di noradrenalina nel tessuto si riduce progressivamente fino a raggiungere livelli
molto bassi e la trasmissione sinaptica viene bloccata.
Noradrenalina
Farmaci attivi sul rilascio di noradrenalina
I farmaci possono influenzare la liberazione di noradrenalina in quattro modi principali:
• Bloccandone direttamente la liberazione (farmaci bloccanti i neuroni noradrenergici).
• Evocando la liberazione di noradrenalina in assenza di depolarizzazione della membrana (farmaci
simpaticomimetici ad azione indiretta).
• Interagendo con i recettori presinaptici che inibiscono o aumentano la liberazione del neurotrasmettitore evocato
dalla depolarizzazione.
• Aumentando o diminuendo la quantità di noradrenalina disponibile (reserpina, inibitori delle MAO).
Farmaci che bloccano i neuroni noradrenergici
L'effetto principale della guanetidina consiste nell'inibizione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni
simpatiche. I farmaci appartenenti a questa classe riducono o aboliscono la risposta dei tessuti alla stimolazione dei
nervi simpatici, ma non influenzano gli effetti della noradrenalina in circolo. La guanetidina è accumulata all'interno
delle vescicole sinaptiche mediante un trasportatore vescicolare, e agisce interferendo con l'esocitosi vescicolare e
spiazzando la noradrenalina dalle vescicole stesse. In questo modo la guanetidina causa una lenta, progressiva e
duratura deplezione della noradrenalina nelle terminazioni simpatiche, effetto simile a quello indotto dalla reserpina.
Ammine simpaticomimetiche ad azione indiretta
I farmaci più importanti di questo gruppo sono la tiramina, l'amfetamina e l'efedrina. La loro azione sui recettori
adrenergici è molto scarsa, ma la loro analogia strutturale con la noradrenalina permette il trasporto dall'uptake 1
all'interno delle terminazioni nervose. Una volta all'interno della terminazione, sono accumulate nelle vescicole
grazie a un trasportatore vescicolare delle monoamine; questo avviene per scambio con la noradrenalina che viene
rilasciata nel citosol. Una parte della noradrenalina citosolica viene degradata dalle MAO, mentre il resto sfugge
dalla terminazione stessa attraverso un processo di trasporto mediato dall'uptake 1 per agire sui recettori
postsinaptici. Una caratteristica importante degli effetti delle ammine simpaticomimetiche indirette è rappresentata
dalla loro capacità di sviluppare tolleranza (anche agli effetti centrali).
Le azioni periferiche delle ammine simpaticomimetiche indirette comprendono broncodilatazione, aumento della
pressione arteriosa, vasocostrizione periferica, tachicardia, aumento della forza di contrazione del miocardio e
inibizione della motilità gastrointestinale.
Inibitori della ricaptazione della noradrenalina
La ricaptazione neuronale della noradrenalina libera (uptake 1) è il meccanismo più importante grazie al quale viene
terminata la sua azione sui recettori. Molti farmaci inibiscono questo trasporto e di conseguenza aumentano gli effetti
sia dell'attività del nervo simpatico sia della noradrenalina in circolo. La classe principale di inibitori dell'uptake 1 è
costituita dagli antidepressivi triciclici, quali la desipramina (causa tachicardia e aritmie cardiache). Un'altra classe di
antidepressivi attivi sulla ricaptazione della Noradrenalina sono i NaRI (Inibitori Selettivi della Ricaptazione della
Noradrenalina), questi possiedono la caratteristica unica di inibire la ricaptazione della Noradrenalina, avendo
specificità e selettivita recettoriale altissima, senza agire sui sistemi Istaminergici, Muscarinici e Adrenergici α1 e
α2, al contrario dei Triciclici che invece non possiedono questa selettività; unico farmaco attualmente in commercio
di questa classe è la reboxetina.
La cocaina è nota soprattutto per la possibilità di abuso e per la sua attività di anestetico locale (potenzia la
trasmissione simpatica, causando tachicardia e aumento della pressione arteriosa).
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Noradrenalina
Usi clinici
Disturbo da deficit di attenzione ed iperattività
La noradrenalina, insieme alla dopamina, è ritenuta svolgere un importante ruolo nell'attenzione e nella sua
focalizzazione. Per i pazienti affetti da ADD/ADHD, sostanze psicostimolanti come il Ritalin/Concerta
(metilfenidato), la Dexedrina (dextroanfetamine), e Adderall (una mistura non-racemica di sali anfetaminici) sono
prescritte per supportare l'aumento dei livelli di noradrenalina e di dopamina. La strattera (atomoxetina) è un
inibitore selettivo della ricaptazione della noradrenalina (NaRI), ed è la sola cura per l'ADD/ADHD, in quanto agisce
solo sulla noradrenalina, e non sulla dopamina. Come risultato la strattera ha un più basso potenziale d'abuso.
Comunque, può non essere così efficace come altri psicostimolanti sulle molte persone che hanno l'ADD/ADHD.
Depressione
Differenze nel sistema della noradrenalina sono implicate nella depressione. Gli inibitori di riassorbimento della
serotonina e della noradrenalina (SNRIs) sono antidepressivi che trattano la depressione aumentando la quantità di
serotonina e noradrenalina disponibili ai recettori postsinaptici del cervello. Si hanno prove che il trasportatore della
noradrenalina trasporta anche la dopamina, con l'effetto che i SNRI possono anche aumentare la trasmissione di
dopamina. Questo perché i SNRI lavorano inibendo il riassorbimento, ad esempio evitando che i trasportatori di
serotonina e noradrenalina riportino i rispettivi neurotrasmettitori nelle vescicole presinaptiche per utilizzi futuri. Se
il trasportatore di noradrenalina normalmente "ricicla" anche un po' di dopamina, allora i SNRI miglioreranno la
trasmissione dopaminergica. Pertanto, gli effetti antidepressivi associati ai crescenti livelli di noradrenalina sono
anche in parte o largamente dovuti al concomitante aumento della dopamina (particolarmente nella corteccia
prefrontale).
Altri antidepressivi (per esempio alcuni antidepressivi triciclici (TCAs) agiscono ugualmente sulla noradrenalina, in
alcuni casi senza agire direttamente su altri neurotrasmettitori.
Vasocompressione
La norepinefrina è anche usata come vasocompressore nei pazienti con ipotensione critica. Si introduce per via
endovenosa e si lega sui recettori adregenici alpha-1 per provocare la vasocostrizione, e beta-1 per accelerare il ritmo
cardiaco aumentare la pressione e la gittata cardiaca. Viene usata soprattutto per trattare i pazienti in setticemia i
quali mostrano una percentuale di sopravvivenza superiore a quelli trattati con la dopamina.
Metaboliti
Nei mammiferi la noradrenalina è rapidamente degradata in vari metaboliti. I principali metaboliti sono:
•
•
•
•
•
Normetanefrina (attraverso l'enzima COMT)
Acido 3,4-diidrossimandelico (attraverso la monoammina ossidasi)
Acido 3-Metossi-4-idrossimandelico (attraverso la monoammina ossidasi)
3-Metossi-4-idrossifenilglicolo (attraverso la monoammina ossidasi)
Adrenalina (attraverso la N-metiltransferasi[6])
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Noradrenalina
Note
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
http:/ / toolserver. org/ ~magnus/ cas. php?cas=149-95-1& language=it
http:/ / toolserver. org/ ~magnus/ cas. php?cas=51-41-2& language=it
http:/ / toolserver. org/ ~magnus/ cas. php?cas=138-65-8& language=it
Sigma Aldrich; rev. del 14.03.2011, riferito all'enantiomero levogiro
In farmacologia, la Denominazione Comune Internazionale (DCI) è il nome unico, attribuito dalla Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS) ad ogni principio attivo
[6] "Endokrynologia Kliniczna" ISBN 83-200-0815-8, page 502
Collegamenti esterni
• http://www.surgeongeneral.gov/library/mentalhealth/chapter4/sec2_1.html
• http://www.med.upenn.edu/astonjoneslab/epapers/A-JNeuropsycho5thGen.pdf
• http://www.biopsychiatry.com/nordop.htm
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Fonti e autori delle voci
Fonti e autori delle voci
Noradrenalina Fonte: http://it.wikipedia.org/w/index.php?oldid=54942409 Autori:: AnjaManix, Avemundi, Aytrus, Caulfield, Ceccomaster, Cisco79, Dadonene89, Dariolollissimo, Dondeit,
Edgar181, Erud, Fabio.gastone, Ghazi85, Giac83, GordonF, Hesediel, Illy89, Ithunn, Jacopo Werther, Lucas, M.violante, Marko86, Maxcip, Narayan89, Nase, NatasciaTiso, Paginazero, Paolo
Magno, Radio89, RobertoITA, Rotpunkt, Salir106, TomDunker 91, ValterVB, 20 Modifiche anonime
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