Controllo della motilità e del
tono muscolare: inibisce vie colinergiche
pallido-talamiche-corticali eccitatorie e i centri
motori bulbo-spinali
Degenera nel M. Parkinson
idiopatico e in quello tossico da MPTP
MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina è un impurità che si produce
nella preparazione di un oppiaceo destinato al mercato della droga. Produce
segni simili al Parkinson cronico e lesioni anatomo-patologiche caratterizzate
da degenerazione delle cellule della pars compatta della SN
Via Meso-cortico e Meso-limbica
Vie devolute:
1) Alla Filtrazione degli stimoli
sensoriali
2) A Motivare i comportamenti
3) A Trarre gratificazioni da atti
istintivi
4) A Modulare il livello emozionale
La loro incontrollata eccitazione
Schizofrenia
Psicosi tossiche (cocaina, anfetamine
psicostimolanti
Via mesolimbica:
I corpi cellulari sono localizzati nell’area tegmento ventrale del mesencefalo ed inviano proiezioni a zone del
sistema limbico compresi il nucleo accumbens e l’amigdala.
Il nucleo accumbens è importante per la formazione degli effetti di rinforzo legati a certi stimoli, compresa ad
esempio l’assunzione di sostanze d’abuso, l’amigdala è importante nel controllo delle emozioni.
Via mesocorticale:
I corpi cellulari sono sempre localizzati nell’area tegmento ventrale, ma proiettano alla corteccia frontale, dove
esercitano effetti eccitatori importanti per la memoria a breve termine.
Le cellule dopaminergiche della regione VTA
ricevono
segnali
disparati
e
numerosi
neurotrasmettitori e peptidi sono stati rilevati in
quest'area. La distruzione selettiva di queste
cellule tramite impulsi a radio-frequenza produce
una
complessa
sindrome
comportamentali
caratterizzata da: iperattività locomotoria con
ridotta esplorazione; profondi deficit nella
capacità di regolare il comportamento;
soppressione di comportamenti innati considerati
fondamentali per la sopravvivenza del singolo e
della specie. Tali deficit sono correlati con una
riduzione dei livelli di dopamina nella corteccia
frontale antero-mediale e, in misura minore, nel
nucleus accumbens ma non nel caudato-putamen o
con i livelli di serotonina o noradrenalina che,
viceversa, restano nella norma in ciascuna di queste
regioni. Questo sistema è ritenuto quello
maggiormente implicato nel controllo delle
funzioni cerebrali superiori e delle emozioni.
Sistema tubero-infundibolare
N.arcuato
eminenza mediana e infundibolo
trasduttori neuroendocrini
RF releasing
factor degli ormoni ipofisari e con i taniciti (astrociti
ependimali) che regolano il trasporto ependimale dei RF
tra liquor e capillari del sistema portale ipotalamo-ipofisi
Agonisti = (-) secrezione di prolattina
Antagonisti= (+) ginecomastia nel maschio
(+) tumori al seno nella donna
Neuroni con assoni di lunghezza intermedia come quelli dell'ipotalamo mediobasale che proiettano
dai nuclei arcuato e periventricolare dell’ipotalamo verso l'eminenza mediana ed il lobo intermedio
dell'ipofisi e liberano dopamina direttamente nei vasi del sistema portale ipotalamo-ipofisario. La
dopamina raggiunge così recettori di tipo D2 presenti nelle cellule mammotrope dell'ipofisi
anteriore, inibendo la secrezione di prolattina. Quando i recettori dopaminergici di questa via
vengono bloccati, i livelli di prolattina aumentano, talvolta così tanto che nelle donne può
comparire galattorrea
La dopamina è anche un mediatore periferico
1) mediatore presinaptico inibitore nei gangli del SNA e
della trasmissione noradrenergica nel simpatico
cardiovascolare.
2) facilita la trasmissione inibitrice del simpatico gastricointestinale
un nucleo catecolico (un anello benzenico con due gruppi ossidrilici),
al quale è legato un gruppo etilaminico
La DOPA decarbossilasi non è specifico per la DOPA,potendo decarbossilare
altri aminoacidi dotati di un anello benzenico ed è così rapido che non viene
mai saturato dal substrato.
Importante implicazione farmacologica; proprio perchè la DOPA-decarbossilasi
è un enzima ad altissima affinità ed è normalmente non saturato, i livelli
endogeni di L-DOPA sono praticamente nulli, è quindi possibile potenziare in
modo considerevole la sintesi di dopamina mediante la somministrazione
esogena di DOPA
Metabolism of dopamine
La dopamina deaminata dalla MAO diviene 3,4-diidrossi-fenil-acetaldeide (DHPA), ed è
quindi trasformata per opera di un'aldeide deidrogenasi in acido 3,4-diidrossifenilacetico
(DOPAC). La dopamina rilasciata nello spazio sinaptico può anche essere inattivata e
trasformata in acido omovanillico (HVA) al di fuori del neurone mediante una doppia
conversione enzimatica tramite la catecol-O-metiltrasferasi (COMT) prima e la MAO poi.
There are at least 5 dopamine receptors denoted by subscripts D1-D5.
1) the D1 and D5 receptors (referred to as the D1 family of receptors) act on G-protein coupled
receptors which activate adenylate cyclase, increase cyclic AMP, and cause phosphorylation of
DARRP2 proteina and are excitatory. Gs
2) the D2, D3, and D4 receptors (the D2 family act on G-protein coupled receptors which inhibit
adenylate cyclase, decrease C-AMP, suppress calcium current and are inhibitory. This family of
receptors are more concentrated in the meso-limbic and meso-cortical pathways and are associated
with psychosis and its treatment. Gi
M. Parkinson
L-Dopa /precursore della dopamina. Viene trasformata in Dopamina in tutte le sedi che contengono gli enzimi per
la trasformazione (nuclei striato, neuroni dopaminegici del mesenterio, dei plessi e dell’arteria mesenterica e
renale, neuroni dell’aria mesolimbica e ipotalamica.
Aumenta anche la produzione periferica di noradrenalina e adrenalina ( poiche è un intermedio della sintesi delle
catecolamine)
Mitochondrial monoamine oxidase (MAO) degrades intraneuronal dopamine, norepinephrine, and
serotonin which is not protected by the storage vessicle. Inhibition of this enzyme results in a marked
increase in the levels of these transmitters both centrally and peripherally. Increased levels of
norepinephrine and/or serotonin are responsible for the antidepressant effects of non-specific MAO
inhibitors such as tranylcypromine. The selective inhibition of the more selective is coenzyme MAOB
by selegiline is the basis for its use in increasing dopamine stores in treating Parkinson's disease.
Inhibition of hepatic MAO and other enzymes by the non-selective agents is responsible for a large
number of interactions which limit the use of these drugs.
Dosi medie: aumentano la stimolazione dei recettori della dopamina, per blocco delle proteine di trasporto che recuperano
questi trasmettitori nei terminali neuronici
Dosi maggiori: aumentano la concentrazione della DA al recettore anche mediante il rilascio dell quote non-vescicolari
(Pool II) di DA di recente sintesi
L’anfetamina penetra nel terminale presinaptico attraverso i trasportatori delle catecolamine, che contemporaneamente
veicolano anche Na+, qui lo ione Na+ viene rilasciato e, poi espulso all’esterno, mentre l’anfetamina dissocia le molecole di
DA dai legami citoplasmatiche, e abbondona quindi il terminale nervoso: La DA liberata raggiunge il proprio trasportatore e
si riversa nello spazio sinaptico per, poi, raggiungere il proprio recettore
Cocaine inhibits the active uptake of the catecholamines dopamine and norepinephrine into neuron
terminals thereby allowing accumulation of the transmitters in the synapse. The accumulation of
dopamine, and its action on dopamine receptors, is responsible for the stimulant, euphoric, and possibly
psychotogenic activity of the drug and its consequent abuse. The effect on norepinephrine results in
anorectic and peripheral sympathomimetic effects.
Most dopamine antagonists, or neuroleptics (e.g. the phenothiazine, chlorpromazine)act non-selectively on
most or all dopamine receptors; some of the newer ones are more selective (e.g., clozapine on the D1 and D4
receptor). The primary use of the agents in psychosis is based on dopamine antagonism in the meso-limbic and
meso-cortical pathways. This action is based antagonism of dopamine on the D2 family of receptors, perhaps
more specifically the D4 receptor. Actions in the nigro-striatal pathways by most, produce extrapyramidal side
effects, and some minor indications. Antagonism in the chemoreceptor trigger zone is the basis for the
antiemetic use of some of these agents.
It act as an antagonist depleting dopamine from neuron terminals
Il sistema noradrenergico
IL SISTEMA ADRENERGICO forma un ampia rete di interconnessione nervosa ed umorale ad opera della Noradrenalina e della
Adrenalina. E’ formato da due compartimenti:
1) COMPARTIMENTO PERIFERICO: utilizza
- la trasmissione postgangliare del simpatico
- la secrezione endocrina della midollare del surrene
- la secrezione paracrina del sistema neuroendocrino diffuso (APUD), del tessuto cromaffine del
glomo carotideo, dei corpi paraaortici, dei pargangli e delle cellule SIF
regolazione del sistema cardiocircolatorio
modulazione della muscolatura tracheobronchiale, gastrointestinale, urogenitale, iridea, miometrio
controllo del metabolismo glucidico, lipidico, funzione renale ed immunita
2) COMPARTIMENTO CENTRALE :
>>Nucleus coeruleus
Via ceruleo- cerebellare (A6)
Via tegmentale- dorsale (A6)
Reazioni di adattamento stress ambientale
Memorizzazione emozioni
Tono umore
Depressione psichica
Via tegmentale- ventrale
(A1-A2-A3-A4-A5-A7)
Comportamenti alimentari
Controllo secrezione vagale dell’insulina
Funzioni endocrine
Vie efferenti di un sistema noradrenergico di regolazione
neurocircolatoria, e di controllo del dolore
Catecholamines synthesis
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(Acido ascorbico)
(++ corticoidi glicoattivi)
(Midollare del surrene)
Distribuzione subcellulare
Uptake and hydroxylation of catecholamines
by chromaffin granules.
Inattivazione
ad
opera
della
COMT
(catecolossimetiltransferasi) e della MAO (monoaminossidasi
mitocondriale)
vari metaboliti nelle urine (scopo
diagnostico)
*Recupero neuronico (uptake 1): è un flusso all’interno del
neurone, utilizza un trasportatore che richiede Na+,
altamente stereoselettivo per la L-adrenalina; è inibito dalla
cocaina;
Life cycle of chromaffin granules
Due tipi di accumulo:
Pool I: nei granuli - CA legate allo ATP e alla
cromogranina e alla dopa
idrossilasi
b-
- pool di riserva
- pool mobile (rilasciata in seguito ad PA)
Pool II: nel citosol formato dalla NA recuperta dalla sinapsi.
Non viene rilasciata in seguito ad impulso nervoso, ma solo da
alcuni farmaci
*Recupero extraneuronico (uptake 2) :
nelle cellule
muscolari cardiache, nei fibroblasti, nella muscolatura liscia
dei vasi, nelle ghiandole salivari.
Non è stereospecifico:
noradrenalina
recupera
Le catecolamine recuperate
storage
sia
adrenalina
che
confluiscono nel pool II di
Recettori adrenergici
Sono distinti in in due popolazioni:
a
Sono recettori accoppiati a proteina G
e
b
RECETTORI DELLE CATECOLAMINE
Sono stati definiti a i recettori che mediano la contrazione
Sono stati definiti b i recettori che mediano il rilassamento
1980-90 Gli studi molecolari di cloning hanno messo in evidenza l’esistenza di 10 recettori diversi per la NA
In particolare sono state definite due famiglie eterogenee:
a1: a1A, a1B, a1C, a1D
a2: a2A, a2B, a2c
b: b1, b2, b3
Recettori a
Negli anni ‘70 lo sviluppo di farmaci agonisti del recettore a ha suggerito
l’esistenza di eterogeneità nell’ambito di questi recettori
Fenossibenzamina: recettori a1 post-sinaptici giunzionali
Clonidina:
recettori a2 pre-sinaptici
recettori a2 postsinaptici extragiunzionali
Distribuzione e funzione dei recettori a1
MUSCOLATURA LISCIA VASALE
arteriole e vene
contrazione
MUSCOLATURA LISCIA ORGANI
stomaco
intestino: pareti
sfinteri
tratto genito-urinario
rilassamento
rilassamento
contrazione
contrazione
CUORE
contrazione
OCCHIO
muscolo radiale dell’iride
FEGATO
contrazione
glicogenolisi
gluconeogenesi
RECETTORI
a1
Famiglia
Sottotipi
Trasduzione
a1
a1A
a1B
a1C
a1D
IP3/DAG
IP3/DAG
IP3/DAG
?
Distribuzione e funzione dei
Recettori a2
TERMINALI NERVOSI
catecolaminergici
gangli intramurali
dello stomaco
arteriole:
coronarie, pelle e mucose,
renali
MUSCOLATURA LISCIA ORGANI
inibizione liberazione NA
inibizione liberazione ACh
contrazione
stomaco
intestino
rilassamento
rilassamento
RENE
tubuli prossimali
diminuzione escrezione Na+, k+, Cl-
PANCREAS CELLULE b
diminuzione secrezione insulina
PIASTRINE
aggregazione
Recettori a2
Famiglia
a2
Sottotipi
a2A
a2B
a2C
Trasduzione
cAMP;
cAMP;
cAMP
K+ Ca++
Ca++
Recettori b
Famiglia
b
Sottotipi
b1
b2
b3
Trasduzione
cAMP
cAMP
cAMP
Distribuzione e funzione dei recettori b1
(NA = A)
CUORE
Nodo SA
Atrio
Nodo AV
Hiss-Purkinje
Ventricolo
RENE
Apparato
juxta-glomerulare
aumento di frequenza
aumento della contrattilità
aumento della velocità di conduzione
aumento dell’automatismo
aumento della velocità di conduzione
aumento dell’automatismo
aumento della contrattilità
aumento della velocità di conduzione
aumento dell’automatismo
aumento della secrezione di renina
Distribuzione e funzione dei recettori b2
(A>NA)
VASI
arteriole: coronarie
muscoli scheletrici
polmonari
renali
gastrointestinali
MUSCOLATURA SCHELETRICA
vasodilatazione
MUSCOLATURE LISCE ORGANI
stomaco
intestino
bronchi
tratto genito-urinario
rilassamento
FEGATO
glicogenolisi
glicogenolisi
gluconeogenesi
Recettori b3 sono distribuiti nel tessuto adiposo e determinano LIPOLISI
b1 e cuore
Effetto ionotropo e
cronotropo positivo
Catecolamine e vasi
a1
b2
Effetti delle catecolamine sui vasi
variano a seconda dei distretti e sono mediati dai recettori:
a1, a2A e b2
distretto cutaneo:
vasocostrizione
muscoli scheletrici:
vasodilatazione
a1 giunzionali
a2A extragiunzionali
b2
rene:
vasocostrizione
a1 e a2A
distretto splacnico:
vasodilatazione
b2
distretto polmonare:
vasocostrizione
b2
effetti renali delle catecolamine
tubulo prossimale
diminuzione del flusso
a2A e a2C
diminuzione dell’escrezione
di Na+, K+ e Cl-
apparato juxta-glomerulare
aumento secrezione di renina
b1
effetti delle catecolamine sulle muscolature lisce
intestino
rilassamento diretto
b2
stomaco
rilassamento indiretto
a2A
sfinteri
contrazione
a1
bronchi
rilassamento diretto
b2
effetti metabolici delle catecolamine
fegato
glicogenolisi
glicogeno
glucosio
secrezione insulina e glucagone
tessuto
adiposo
gluconeogenesi
acidi grassi nel plasma
Beta-Adrenergic Receptor
Structure
Structure of the human b1-adrenergic receptor.
The amino acid sequence and hypothesized membrane organization of
the human b1-receptor are shown in both panels.
(a) Amino acid residues identical to those of the avian b-receptor are
highlighted.
(b) Residues identical to those of the human b2-receptor are highlighted.
In both cases,note the high degree of sequence homology, particularly in
the putative transmembrane domains.
Beta-Adrenergic Receptor Binding Site
Proposed binding site for epinephrine in the b2-adrenergic receptor.
The binding site for EPI 9and presumably also for NE) in the b2-adrenergic is thought to
reside within the membrane, in a cleft formed by transmembrane (TM) domains III, IV, V and
VI.
Recettore b-adrenergico
Vari sottotipi:
b1: >> miocardio ventricolo sx, grasso addominale e rene. Sono
extragiunzionali, localizzati nella membran dei cardiomiciti.
Ligandi: Adrenalina, noradrenalina e isoproterenolo;
b1 e b2
Gs
AMPc
PKA
Ca
b2: sono sia extragiunzionali chepresinaptici. Questi ultimi mediano
la facilitazione del rilascio di noradrenalina
Azione ionotropa positiva, rinforzo della sistole e diastole più
efficace.
Aumento ingresso del calcio , modulazione della glicogeno-sintasi,
lipasi, fosforilasi b chinasi
Inibizione della contrazionee del tono dei muscoli lisci,
tracheobronchiali, vascolari e la contrazione del miometrio. Riduzione
ingresso del Calcio ed aumento della captazione del calcio nei mitocondri
>> miocardio atriale, arterie coronarie, muscolatura dei vasi arteriosi e
venosi, parete bronchiale e tracheale, muscolatura viscerale. B2
presinaptici : SNC e SNA
Ligando: >>> adrenalina
Non noto
b3: >> adipociti umani - mutazioni del gene
mellito
obesità, diabete
Recettori a adrenergici
a1: (1B e 1C) postsinaptico e a2: presinaptico
a1:
postsinaptici
-contrazione della muscolatura vasale e del miocardio, miometrio, glicogenolisi,
rilasciamento muscolatura intestinale (per aumento della conduttanza del K)
- stimolazione di una Gp attivazione della fosfolipasi C con produzione di IP3 e DAG,
rilascio di calcio dagli storage, attivazione di PKC, attivazione di lipasi con liberazione di
acido arachidonico
a2: inizialmente indicati come presinaptici dei neuroni adrenergici con funzione
inibitrice del rilascio di noradrenalina; processo attivato dalla stessa noradrenalina, dalla
adrenalina e dalla clonidina. Recettori a2, situati i sede presinaptica (assone) o postsinaptica (sul
corpo cellulare) modulano il rilascio di Ach in neuroni eterologhi.
** effetto a2 postsinaptico eccitatorio sulla muscolatura vasale è dovuta alla apertura di
canali del calcio.
** effetto a2 presinaptico inibitorio sarebbe dovuto alla inibizione del influsso di calcio nel
neurone
** effetto a2 postsinaptico inibitorio >> sulla muscolatura gastrointestinale sarebbe
associato ad una corrente rettificante del K mediata da una G protein sensibile alla tossina della
pertosse
** sulle coronarie recettori a2 mediano il rilasciamento della muscolatura attraverso la
liberazione di nitrossido
Mechanism of agonist-induced b-receptor
desensitization.
Rimosso dalla membrana nel
giro di pochi minuti
Per fosforilazione ansa 3
Sottoregolazione nel giro di
qualche ora
Clinicamente è una condizione di
inefficacia dei beta agonisti (cardiopatie) o
nei trattamenti tocolitici durante la
gravidanza.
Donne asmatiche trattate con B2 agonisti
per lungo tempo = problemi a distanza per
il neonato , perché la desensitizzazione del
recettore produce problemi nel trofismo
delle cellule adrenergiche e nello sviluppo
delle vie noradrenergiche
L a desensitizazione del recettore ha luogo quando l’agonista adrenergico viene mantenuto a contatto con
il recettore.
Hypothesized role of sequestration in breceptor desensitization and
resensitization.
La teoria adrenergica della depressione
La tesi catecolaminica della depressione ipotizza un difetto di Noradrenalina in alcune aree cerebrali; per contro la
mania sarebbe un eccesso di noradrenalina in queste aree cerebrali
.