*
Alberto Farese
Malattie Infettive e Tropicali
AOU Careggi - Firenze
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
*
* Utilizzata soltanto per patologie delle vie respiratorie
* Vantaggi:
* Il
farmaco viene veicolato direttamente ai polmoni con minima
esposizione sistemica
* Gli effetti collaterali sistemici sono meno frequenti e meno severi
* Minore alterazione della flora intestinale con riduzione di infezioni
da Clostridium difficile
* Possibilità di raggiungere alte concentrazioni (secrezioni purulente,
biofilm, germi con alte MIC)
* I dosaggi sono generalmente inferiori rispetto ai sistemici
* La terapia inalatoria è solitamente più gradita ai pazienti rispetto
alla terapia parenterale
* L’effetto è più rapido rispetto alla terapia orale
*
* Dimostrazioni di alte concentrazioni di antibiotico
nelle secrezioni respiratorie
* Gentamicina1,3
* Tobramicina2
* Imipenem2
* Amikacina3,4,5
* Vancomicina3,6
* Ciprofloxacina7,8
* Colistina9,10
*
* Svantaggi:
* Molti
fattori possono influenzare la riproducibilità
della somministrazione (scelta del device, pattern
respiratorio, preparazione del farmaco ecc.)
* La mancanza di conoscenze sull’uso ottimale della
terapia inalatoria (dosaggio, timing, durata)
* Il numero e la variabilità dei devices genera
confusione nei medici e nei pazienti
* Ciò che arriva ai polmoni può essere una frazione
relativamente bassa della dose totale
*
* Le
particelle di maggiori dimensioni
vengono arrestate, soprattutto per
impatto inerziale, nel naso, nella
bocca o nell’orofaringe
* Le
particelle tra 5 e 10 μm
raggiungono le generazioni prossimali
delle vie respiratorie (sedimentazione)
* Una
quota delle particelle <1 μm
vengono perse nell’espirazione
* Le particelle tra 1 e 5 μm raggiungono
le porzioni periferiche del polmone
(deposizione)
*
*A
seconda del device utilizzato
la quota di farmaco che
raggiunge il polmone è diversa
*
pMDI=Pressurized Metered-Dose Inhaler SVN=Small Volume Nebulizer DPI=Dry Powder Inhaler
* Tipo di nebulizzatore (Jet, ultrasuoni, mesh)
* Composizione dei gas utilizzati
* Volume delle particelle generate
* Umidità e temperatura
* Pressione e flusso dei gas utilizzati
* Volume della soluzione utilizzata
* Stato delle vie aeree
*
* Reazioni avverse: legate all’antibiotico utilizzato
* Broncospasmo: Più frequente in pazienti con asma
o
altre patologie respiratorie
* Concentrazione del farmaco: può aumentare per
evaporazione, riscaldamento o sospensione non
nebulizzata correttamente con conseguente maggiore
esposizione al farmaco
* Irritazione oculare: Soprattutto utilizzando maschere
facciali
* Infezioni: i generatori di aerosol contaminati espongono
al rischio di infezioni. Va posta la massima attenzione al
lavaggio delle mani, pulizia dei devices e sterilizzazione
*
* Serratia
marcescens infections from inhalation
therapy medications: nosocomial outbreak1
* Outbreak
of
nosocomial
Flavobacterium
meningosepticum respiratory infections associated
with use of aerosolized polymyxin B12
* Spread
of
colistin
resistant
non-mucoid
Pseudomonas
aeruginosa
among
chronically
infected Danish cystic fibrosis patients3
*
* Esposizione
al farmaco: Dimostrata la presenza di
farmaci nel plasma di operatori sanitari. Può
aumentare il rischio di patologie polmonari. Vale
anche per visitatori
* Infezioni: Utilizzo di DPI e sistemi di ventilazione
*
* Bombola di O2 da 160 galloni
* Nebulizzatore con 50.000 Unità di
Penicillina G/cc e 100 mg di
Streptomicina/cc
* A casa o in ospedale ogni 3 ore per 3-5
giorni
* Fenilefrina
* Codeina
*
* Gli
antibiotici per via inalatoria migliorano
l’outcome dei pazienti con infezioni respiratorie in
ICU rispetto alla sola terapa sistemica?
* Qual
è l’effetto della terapia antibiotica inalatoria
sull’emergenza di resistenze batteriche?
* Due studi negli anni ‘70 cercarono di rispondere
*
* Polimixina B aerosol:
* Incidenza
di colonizzazione con Pseudomonas
aeruginosa 1.6% durante trattamento con polimixina
B (374 pz) vs 9.7% con placebo (370 pz). 3 pz
svilupparono polmonite da Pseudomonas con
polimixina vs 17 con placebo1
* Aumento
dell’incidenza di germi MDR con aumento
della mortalità. Gli autori conclusero che gli
antibiotici aerosolizzati erano una ‘dangerous form of
therapy’2
*
* Studi
successivi dedicati fondamentalmente a protocolli
di trattamento in fibrosi cistica, con buoni risultati nel
diminuire i periodi di ospedalizzazione e nel preservare
la funzione polmonare
* Esistono analogie tra i pazienti con fibrosi cistica e i
pazienti ventilati meccanicamente con tracheobronchite
(VAT):
* Epitelio delle vie respiratorie infiammato e danneggiato
* Biofilm
* Germi multiresistenti (Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus)
*
* Profilassi
* Ventilator-associated pneumonia (VAP)
* Aspergillosi post-trapianto
* Polmonite da Pneumocystis jiroveci
* Terapia
* Ventilator-associated tracheobronchitis (VAT)
* Ventilator-associated pneumonia (VAP)
* Polmoniti nosocomiali non VA
*
Profilassi della polmoniti acquisite in TI con terapia inalatoria. Incidenza polmoniti acquisite in TI
RCT
Tutti gli studi
*
Inclusi 8 studi per un totale di 1877 pazienti; 3 studi con gentamicina (40-80 mg x 3/4), 2 con
polimixina, 1 con tobramicina (80 mg x 4), colistina (200.000 UI x 8) e ceftazidime (250 mg x 2)
Profilassi della polmoniti acquisite in TI con terapia inalatoria. Effetto sulla mortalità
RCT
Tutti gli studi
*
* “…it should be emphasized that evidence from noncomparative studies supports that this preventive
strategy may lead to an increase in the emergence
of resistant bacteria.”
*
50
Polmoniti %
50
46
49
40
40
30
Placebo
Ceftazidime
20
10
0
14 gg
30 gg
*
Randomizzato in doppio cieco: 105 pazienti trattati con ceftazidime; non differenze
nell’incidenza di polmoniti, non emergenza di germi multiresistenti
* Profilassi dell’aspergillosi post-trapianto polmonare
* Amfotericina B deossicolato1,2,3
* 5-6 mg/8h per 120 gg, poi una volta al giorno
* Ben tollerato, minimo assorbimento, non interazioni
* Amfotericina B lipid complex4
* 50 mg/48h per due settimane, poi ogni 7 giorni
* Amfotericina B liposomiale5
* 25 mg/3 volte la settimana per 2 mesi, poi una volta la
settimana per 4 mesi, poi ogni 2 settimane
* Ben tollerato, nessun effetto sul surfactante
*
* 300 mg/mese
* Necessità di valvola e filtro in uscita per evitare la
dispersione ambientale
* Effetto diretto nefrotossico (necrosi tubulare)
* Aumento del QT
*
Terapia sistemica della VAT
47%
50
47%
40
30
20
10
13%
12
18%
2
Antibiotici
No antibiotici
0
Giorni
senza
ventilatore
VAP
Mortalità
*
Studio randomizzato, non in cieco, 44 pazienti, terapia antibiotica non standardizzata
*Terapia della VAT
* RCT vs placebo, doppio cieco
* 43 pz intubati da almeno 3 giorni
* VAT definita come secrezioni >2 mL in 4 h, presenza di
microrganismi all’esame di Gram e assenza di VAP
* Vancomicina120 mg/8 h in 2 mL SF
* Gentamicina 80 mg/8 h in 2 mL SF
* In associazione a terapia sistemica
*
* Risultati
* Minore incidenza di VAP
* Svezzamento dal ventilatore (84.2% vs 54.1%)
* Minore emergenza di germi MDR (0/19 vs 8/24)
* Minor uso di antibiotici per via sistemica
necessitarono di un nuovo antibiotico)
* Nessun impatto sulla mortalità
* Limiti
* Assenza di colture quantitative
* VAP pregresse in un alto numero di pazienti
*
(8/19 vs 17/24
* Metanalisi, 564 articoli trovati, 17 utilizzati per l’analisi
* Frequenza di VAT 11,5%
* SDD non efficace nella prevenzione (OR 0,62, 95% CL
0,31-1,26)
* Non associazione con maggior mortalità (OR 1,02, 95% CL
0,57-1,81)
* Terapia
(sistemica più o meno terapia inalatoria) non
associata a minor mortalità (OR 0,56, 95% CL 0,27-1,14)
*
Frequenza, prevenzione, outcome e terapia della VAT
Terapia della VAP
* Terapia nei 20 pazienti infettati con ceppi suscettibili o intermedi:
*
*
Ceftazidime nebulizzato 15 mg/kg x 3/die
Amikacina nebulizzata 25 mg/kg/die
* Terapia nei 17 pazienti infettati con ceppi suscettibili:
*
*
Ceftazidime 90 mg/kg/die in infusione continua
Amikacina 15 mg/kg/die
* Dopo 8 giorni di terapia:
*
*
*
*
Successo terapeutico (70% vs 55%)
Superinfezione con altri microrganismi 15% vs 15%)
Acquisizione di germi resistenti solo nel gruppo ev
Ostruzione dei filtri espiratori in tre pazienti nel gruppo nebulizzata
* Conclusioni:
*
Efficacia simile, la via inalatoria anche contro ceppi intermedi e potrebbe
prevenire l’acquisizione di antibiotico-resistenza
*
Trial randomizzato comparativo, 40 pazienti con VAP da Pseudomonas aeruginosa
* Lu, Anesthesiology 2012
* Colistina nebulizzata 5 MU
x 3/die in 10 mL in 60’ per
7-19 giorni nel braccio con
VAP da germi resistenti ai
b-lattamici
Risultati
*
Suscettibilità di Pseudomonas aeruginosa nella VAP persistenti o ricorrenti
*
Colistina: via inalatoria vs parenterale
Autore
Anno
Via di somministrazione
% successo
Falagas
2009
Inalazione
80 (4/5)
Michalopoulos
2005
Inalazione + Parenterale
Parenterale
88 (7/8)
67 (30/45)
Hamer
2000
Inalazione + Parenterale
100 (3/3)
Pereira
2007
Parenterale poi Inalazione
93 (13/14)
Korbira
2010
Inalazione + Parenterale
Parenterale
80 (62/78)
61 (26/43)
Michalopoulos
2008
Inalazione + Parenterale
83 (50/60)
*
Nome
commerciale
Principio
attivo
Forma
Dosaggio
Dose/die
Costo 28 gg di
terapia
TOBI
Tobramicina
Soluzione
neb.
300 mg
600 mg
2825,85 €
TOBI podhaler
Tobramicina
Polvere
inal.
28 mg
224 mg
3445,25 €
Bramitob
Tobramicina
Soluzione
neb.
300 mg
600 mg
2825,85 €
Cayston
Aztreonam
Polvere +
solvente
75 mg
225 mg
4934,60 €
Promixin
Colistina
Polvere per
soluzione
1MU
4-6 MU
3141,60-4712,40 €
Colfinair
Colistina
Polvere per
soluzione
1 MU
2 MU
4-6 MU
3141,60-4712,40 €
Colobreathe
Colistina
Polvere
inal.
1,662 MU
3,35 MU
?
Arikace
Amikacina
Liposomiale
560 mg
560 mg
?
*
* In
terapia intensiva uno strumento in più per la
profilassi e terapia delle polmoniti nosocomiali
* Pericoloso l’utilizzo in monoterapia
* I sistemi più efficaci e affidabili sono molto costosi
(e approvati per solo per la fibrosi cistica)
* Dubbi sull’emergenza di resistenze
* Possibile tossicità locale
* Attenzione alle infezioni
*
* Problemi irrisolti
* Trattare tutte le VAP? Solo le tardive in cui è più
frequente l’eziologia da germi MDR? Solo quelle
sicuramente da MDR?
* Quali antibiotici? Preparazioni solo per tobramicina,
colistina e aztreonam. E i Gram+?
* Qual è il dosaggio giusto, la frequenza di
somministrazione e la durata della terapia?
*
*