TERZA LEZIONE:
• anemie carenziali
• ferro
• vit B12
• ac folico
sanguinamento (acuto/cronico)
iporigenerativa
progenitori eritroidi (anemia aplastica, CDA, PRCA)
sintesi Hb (carenza Fe, talassemia)
sintesi di DNA (carenza B12, ac folico)
anemia da disordine cronico
infiltrazione midollare (mieloftisi)
anemia sideroblastica
anemia
difetto intrinseco
difetti di membrana
difetti enzimatici
porifirie
emoglobinopatie
PNH
difetto estrinseco
AEA
agenti fisici o chimici
infezioni
farmaci
ipersplenismo
aumentata distruzione
(emolitica)
sintomi dell’anemia iporigenerativa I
anemia lieve
anemia grave
asintomatica
astenia
dispnea da sforzo
tachicardia da sforzo
dispnea a riposo
tachicardia a riposo
astenia marcata
ridotto performance status
vertigini
cefalea
irritabilita’
difficolta’ di concentrazione
insonnia
intolleranza al freddo
anoressia
disturbi mestruali
riduzione della libido
impotenza
sintomi dell’anemia iporigenerativa II
pallore cutaneo
fragilita’ ungueale
perdita capelli
ipotensione
tachicardia
anemia da ridotta produzione di RBC
• difetto dei progenitori eritroidi (anemia aplastica, PRCA)
• difetto nella produzione di emoglobina (carenza Fe, talassemia, porfiria)
• difetto nella sintesi di DNA (carenza B12, ac folico)
• cause non note (anemia da disordine cronico)
anemia da carenza di ferro:
• 500-600 milioni di persone nel mondo;
• bambini 1-2 anni;
• ragazzi 11-14 anni;
• donne 15- 45 anni (> 20% deplezione);
fabbisogno di ferro:
• < 1.0 mg/giorno uomo;
• 1.5 mg/giorno donna in eta’ fertile;
• 500 mg per gravidanza
assorbimento del ferro:
• duodeno (ferro elementare >>> eme);
• carenza di ferro / assorbimento aumenta;
• eccesso di ferro / assorbimento diminuisce;
Principali proteine del metabolismo del ferro:
transferrina (lega 2 atomi di ferro)
recettore della transferrina (lega 2 Tr e quindi 4 atomi di ferro)
ferritina (lega circa 4.500 atomi di ferro)
IRE-BP (regola le altre proteine)
Distribuzione del ferro nell’adulto
(50-40 mg/Kg peso corporeo):
mg/Kg
ferro funzionale
• Hb
• mioglobina
• enzimi
uomo
donna
________________
31
5
2
28
4
2
ferro di trasporto
• transferrina
<1
<1
ferro di deposito
• ferritina
• emosiderina
8
4
4
2
milza, fegato, midollo
MΦ
Φ
funzionale
trasporto
deposito
22 mg/die
TF
RBC
17 mg/die
24 mg/die
BM
30 mg/die
1 mg/die
o
n
e
d
o
u
d
milza, fegato, midollo
MΦ
Φ
funzionale
trasporto
deposito
22 mg/die
altri tessuti
1 mg/die
7 mg/die
TF
RBC
17 mg/die
24 mg/die
BM
5 mg/die
30 mg/die
1 mg/die
o
n
e
d
o
u
d
epatociti
Fe
duodeno
mucosa duodenale
Fe++
Fe+++
ceruloplasmina
transferrina
Fe/transferrina
TfR
eme
mioglobina
ferritina
IRE-BP
IRE-BP: iron-responsive element binding protein
proteina che si lega all’RNA e ne regola la traduzione
mRNA che contengono IRE (sequenza 28 nucleotidi):
• recettore della transferrina
• ferritina
• ALA sintetasi
legame RNA alta affinita’:
TfR ↑
ferritina ↓
ALA-s ↓
legame RNA bassa affinita’:
TfR ↓
ferritina ↑
ALA-s ↑
Cause di deplezione marziale:
aumentato fabbisogno
1) sanguinamento:
tratto gastro-enterico
tratto genito-urinario
tratto respiratorio
donazioni/prelievi frequenti
2) crescita
3) gravidanza ed allattamento
insufficiente apporto
1) dieta inappropriata
2) malassorbimento:
intestinale
gastrectomia
accumulo
normale
deplezione
Ferritina µg/L
100 + 60
> 250
> 250
Saturazione TF (%)
< 25
< 20
10
< 10
> 60
> 50
Sideremia
35 + 15
30
< 30
< 15
< 10
> 200
Hb
> 150
115 + 50
< 115
< 115
< 60
< 40
normale
normale
normale
normale
normale
bassa
normale
terapia dell’anemia da carenza di ferro:
a) eliminare la causa della deplezione
1) visita ginecologica
2) EGDscopia
3) visita chirurgica (emorroidi)
b) tipo di ferro:
1) solfato ferroso per bocca
2) ferro carbonato per bocca
3) ferro destrano EV
c) durata della terapia:
1) almeno 6 mesi per bocca
2) almeno 1 mese EV
d) controllo dell’efficacia:
1) controllare crisi reticolocitaria (1 settimana)
2) controllare incremento Hb (1 mese)
3) controllare ferritinemia (6 mesi)
Nuovi tests utili nella carenza di ferro:
• dosaggi seriali della sideremia dopo somministrazione orale di Ferrograd
(una capsula contiene 64 mg di ferro elementare
rispetto a 2-3 mg di tutto il pool plasmatico)
• dosaggio sierico del recettore della transferrina (TfR)
(correla con la sopravvivenza degli eritrociti)
accumulo di ferro (emocromatosi)
Diagnosi:
•saturazione della transferrina
•ferritina sierica
•biopsia epatica
normale
•genetic testing
•RMN
Sovraccarico di ferro:
aumentato assorbimento
HLA-linked (ereditario)
anemie refrattarie con iperplasia eritroide
epatopoatia cronica
porfiria cutanea tarda
difetti congeniti (atransferrinemia)
dieta inappropriata
vitamine
alcool
sovraccarico parenterale
trasfusioni
terapia marziale EV
sequestrazione organo-ristretta
emosiderosi polmonare idiopatica
emosiderosi renale
Emocromatosi ereditaria:
autosomica recessiva
omozigosi circa 05% popolazione mondiale
eterozigosi oltre il 10%della popolazione mondiale
sintomi clinici tardivi
cute --> iperpigmentazione
fegato --> insufficienza epatica
cuore --> cardiomiopatia
articolazioni --> artrite/artrosi
pancreas --> diabete
anemia da ridotta produzione di RBC
• difetto dei progenitori eritroidi (anemia aplastica, PRCA)
• difetto nella produzione di emoglobina (carenza Fe, talassemia, porfiria)
• difetto nella sintesi di DNA (carenza B12, ac folico)
• cause non note (anemia da disordine cronico)
Se i RBC non raggiungono il periferico perche’ muoiono a livello midollare
= eritropoiesi inefficace
anemia megaloblastica (macrocitica, iporigenerativa)
sintesi del DNA > sintesi RNA > sintesi proteine
• nucleo grande immaturo (2-4N)
• citoplasma grande maturo
• dissociazione nucleo/citoplasmatica
(megaloblastosi)
cause piu’ frequenti: carenza vit B12 e/o ac. folico
Vitamina B12 (CN-Cbl)
• prodotta da batteri
• erbivori assumono con la dieta
• proteine animali sono la principale fonte nell’uomo
• CN-Cbl prodotta nel colon non è assorbita
• non si denatura con la cottura
• una bistecca di 100 gr oltre 10 µg di CNCbl
• dieta giornaliera contiene circa 5-30 µg
• fabbisogno giornaliero circa 2-5 µg
• assorbimento a livello ileale
• accumulo nell’organismo sotto forma di coenzima
• contenuto totale 2.5-5 mg (soprattutto fegato)
• 3-4 anni per depletare le scorte
saliva/esofago
stomaco
duodeno
ileo
CNCbl
cibo
proteina R
FI
FI-R
TC-II
Cause di carenza di vitamina B12:
dieta insufficiente
fattori gastrici
• insufficiente dissociazione dal cibo
• deficit congenito di FI
• atrofia della mucosa gastrica
• gastrectomia totale/parziale
• assenza di secrezione di FI (anemia perniciosa)
fattori intestinali
• insufficiente proteolisi pancreatica
• sequestrazione da flora intestinale
• difetti di assorbimento ileale
difetti congeniti nel trasporto
difetti metabolici congeniti
difetti metabolici acquisiti
Acido folico
• presente in abbondanza in frutta e verdura
• prodotto da alcuni batteri intestinali
• contenuto medio della dieta giornaliera circa 1.000 µg
• fabbisogno giornaliero circa 100-200 µg
• contenuto totale medio 5 mg (soprattutto fegato)
• assorbimento digiuno prossimale e ileo
• ricircolo entero-epatico
Cause di carenza di folati:
dieta insufficiente/aumentato fabbisogno
• 300-500 µg/die gravidanza/allattamento;
• 4-10 mg/die periconcepimento;
• emolisi cronica
difetti di assorbimento
da difetto congenito
da processo infiammatorio
• morbo celiaco
• intolleranza al glutine
da processo infettivo
• enteriti virali
• sprue tropicale
difetti congeniti nel trasporto
da farmaci
• alcool
• metotrexate
• Bactrim
• estroprogestinici
sintomi anemia megaloblastica
pancitopenia
scompenso cardiaco
infertilita’/sterilita’
disturbi psichiatrici
disturbi neurologici (parestesie mani e piedi, sensibilita’ profonda)
disturbi digestivi (diarrea, anoressia, gastralgie)
iperpigementazione cute
Anemia macrocitica con reticolociti bassi:
diagnosi differenziale:
• anemia da carenza di B12
• anemia da carenza di folati
• sindrome mielodisplastica
• anemia da farmaci
• insufficienza epatica
• ipotiroidismo
esami ematochimici:
• acido folico;
• vitamina B12;
• HYS/MMA;
aspirato midollare
grande curvatura
cardias
fondo
esofago
antro
piloro
piccola curvatura
duodeno
EGDscopia
fondo
duodeno
mucosa gastrica normale
mucosa gastrica atrofica
gastrite atrofica da autoanticorpi anti-cellula parietale
placca del Peyer
valvola ileo-cecale
epitelio intestino tenue normale (ileo)
intestino normale
malattia celiaca
Tests particolari per anemia megaloblastica
test di Schilling:
fase I (CN-[57C]Cbl + CN-Cbl --> dosaggio urine CN-[57C]Cbl
fase II idem + FI --> dosaggio urine CN-[57C]Cbl
fase III idem dopo terapia antibiotica
dosaggio sierico omocisteina (HCYS) e acido metilmalonico (MMA)
esami microbiologici feci
EGDscopia
ECO intestinale/colonscopia