Anomalie cromosomiche
costituzionali
acquisite
nelle cellule germinali
nelle cellule somatiche
Le alterazioni che avvengono nelle cellule germinali
se compatibili con la vita porteranno alla nascita di soggetti
che potranno poi trasmetterle ai loro figli
Le alterazioni che avvengono nelle cellule somatiche
possono dare origine a cloni di cellule anomale
sono frequenti nelle cellule tumorali
ma non possono essere trasmesse alla generazione successiva
Alterazioni del numero di cromosomi
ANEUPLOIDIE
MONOSOMIA un cromosoma in meno 2n-1
TRISOMIA un cromosoma aggiuntivo 2n+1
ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE
La più frequente causa di ABORTI per gravi alterazioni
nello sviluppo EMBRIONALE
ANEUPLOIDIE DEI CROMOSOMI SESSUALI
Effetti meno gravi
Complessivamente nei nati vivi 3-4/1000
1/3 autosomiche
2/3 sessuali
ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE
MONOSOMIE non sono compatibili con la vita
TRISOMIE
solo TRE compatibili con la vita con gravi effetti sullo
sviluppo fisico e mentale
Sindrome di DOWN +21 1/700*
*Solo 1/5 arriva alla nascita
Sindrome di PATAU +13 1/10.000
Sindrome di EDWARDS +18 1/10.000
molto più frequenti negli aborti
morte entro le prime settimane o mesi di vita
ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE
Sindrome di DOWN
grave ritardo mentale
facies caratteristica
cardiopatia congenita
varie malformazioni degli arti e degli organi interni
speranza di vita
17-20 anni nei soggetti con gravi anomalie cardiache
i casi meno gravi superano la quarta decade di vita
SINDROME DI DOWN
è associata a cardiopatie congenite nel 50-70% dei casi
da sola la SD è responsabile del 7% di tutte le cardiopatie
congenite
è associata ad una aumentata incidenza di
leucemia mieloide acuta infantile
25% dei casi che supera i 30-40 anni sviluppa
la malattia di Alzheimer
SINDROME DI DOWN
Lieve prevalenza del sesso maschile
con un rapporto sessi 1F:1,3 M
In Italia
8000 bambini (fino a 14 anni 1:2000)
28.000 adulti (1:1300)
80% delle gravidanze non arriva a termine
Dei nati vivi
5% mortalità
75% supera
70%
50%
25%
5%
perinatale
8 anni
30 anni
47 anni
55 anni
65 anni
Anomalie cromosomiche
Le alterazioni cromosomiche sono causa
• di aborti
• di gravi anomalie di sviluppo fisico e mentale
Nelle cellule somatiche possono dare origine al cancro
Per lo sviluppo normale sono necessari
sia il numero corretto di cromosomi
sia la quantità completa di informazioni genetiche
ANEUPLOIDIE dei cromosomi sessuali
MONOSOMIE
Sindrome di TURNER X0 1/2500-5000*
*solo 1/300 arriva alla nascita
Femmine sterili
ovaie sottosviluppate e amenorrea
bassa statura
pliche epidermiche tra collo e spalle
costrizione dell’aorta
lieve deficit mentale
Pseudodominanza
Espressione degli alleli recessivi X-linked
ANEUPLOIDIE dei cromosomi sessuali
TRISOMIE
Sindrome di KLINEFELTER XXY 1/900**
**solo 1/2 arriva alla nascita
Maschi sterili
alta statura
atrofia dei testicoli, ginecomastia
scarsi caratteri secondari sessuali (barba, peli)
lieve deficit mentale
Y Sopranumerario XYY 1/900
X Sopranumerario XXX 1/1200
nessun sintomo clinico
Alterazioni del dosaggio genico
Gli effetti fenotipici dipendono dai geni portati dai cromosomi coinvolti
MOSAICISMO
l’anomalia cromosomica può essere presente solo in una frazione delle
cellule
Nel caso della sindrome di DOWN sono state osservati l’8% di mosaici con
una percentuale di cellule anomale variabile dal 3% al 96%
I casi di mosaicismo mostrano sintomi meno gravi
Meccanismi di formazione
Non disgiunzione alla I divisione MEIOTICA
disomico
nullisomico
Zigote trisomico
Zigote monosomico
Meccanismi di formazione
Non disgiunzione alla II divisione MEIOTICA
Zigote trisomico
disomico
nullisomico
Zigote monosomico
Meccanismi di formazione
NON DISGIUNZIONE MEIOTICA
alla I divisione
tre cromosomi DIVERSI
alla II divisione
due cromosomi uguali
Meccanismi di formazione
Non disgiunzione MITOTICA
Cellula monosomica
Ritardo anafasico
perso
Cellula monosomica
Cellula trisomica
Mosaicismo
Un mosaico può formarsi da uno zigote normale o da uno
trisomico
Può acquisire un cromosoma sopranumerario per
non disgiunzione mitotica
Può perdere un cromosoma sopranumerario
e tornare a 46 cromosomi per ritardo anafasico o
non disgiunzione mitotica
Mosaici ginandromorfi
cromosoma Y perso
Ritardo anafasico
Formazione di cellule XY e X0
Il 10% dei casi di sindrome di Turner sono mosaici
Fenotipo variabile
dipende dalle relative proporzioni e dai tessuti interessati
Origine parentale delle anomalie
Marcatori citologici
- ETEROMORFISMI nelle regioni pericentromeriche e nei satelliti
visualizzabili con le tecniche di bandeggio
Marcatori molecolari
- POLIMORFISMI genetici analizzabili con saggi molecolari
Origine parentale delle anomalie
La sindrome di Turner
madre
padre
Il cromosoma X deriva dalla madre
Non disgiunzione paterna (80% dei casi)
Il cromosoma X deriva dal padre
Non disgiunzione materna
Origine parentale delle anomalie
La sindrome di Klinefelter
madre
padre
Il cromosoma X sopranumerario deriva dalla madre
Non disgiunzione materna
Il cromosoma X sopranumerario deriva dal padre
Non disgiunzione paterna
Origine parentale delle anomalie
La sindrome di Down
madre
padre
Il cromosoma 21 sopranumerario deriva dalla madre
Non disgiunzione materna
Il cromosoma 21 sopranumerario deriva dal padre
Non disgiunzione paterna
Origine parentale delle anomalie
La sindrome di Down
Il cromosoma 21 sopranumerario deriva
57% dalla madre per non disgiunzione meiotica
alla I divisione 51%
alla II divisione 6%
19% dal padre per non disgiunzione meiotica
alla I divisione 16%
alla II divisione 3%
11% per non disgiunzione mitotica o ritardo anafasico
Incidenza per mille
Correlazione con l’età della madre
25
20
15
10
5
0
Sindrome di Down
<19
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44
>45
Età della madre
La meiosi nella donna si arresta nella fase di diplotene prima della nascita, riprende
subito prima della fecondazione e termina dopo la fecondazione
I cromosomi rimangono appaiati per decenni
non disgiunzione alla I divisione meiotica
Alterazioni del numero di cromosomi
ETEROPLOIDIE
TRI- o TETRAPLOIDIE
non sono compatibili con la vita
Si originano per difetti
della fertilizzazione
DISPERMIA
della gametogenesi
NON DISGIUNZIONE DELL’INTERO ASSETTO
diandria nella spermatogenesi
diginia nell’oogenesi
delle divisioni post-zigotiche
ENDOREDUPLICAZIONE