Nuovi farmaci HCV: telaprevir e boceprevir
Dai 130 ai 210 milioni d’individui nel mondo sono affetti da infezione cronica da virus dell’Epatite
C. Nell’Europa occidentale, la prevalenza è stimata nel 0,4-3% ed è più alta nell’est Europa e nel
Medio Oriente, sebbene non esattamente quantificabile.
L’Egitto è il paese al mondo con più alta prevalenza: 9% nelle aree urbane, fino a raggiungere il
50% in alcune aree rurali. In Italia, si stima che il numero di soggetti con infezione da virus
dell’Epatite C cronicamente viremici superi il milione e mezzo (3% della popolazione), ma il
numero preciso di persone infettate da HCV è difficile da calcolare: esiste un enorme sommerso,
derivato dalla latenza clinica del virus, che impedisce una diagnosi in tempo utile, a meno che essa
avvenga quasi per caso (donazioni di sangue, interventi chirurgici, screening per la prevenzione
delle malattie). Mancano dati certi, ma sembra che il contagio abbia un netto gradiente Nord-Sud,
visto che si stima che al Sud, in alcune Regioni, la prevalenza di HCV rasenta il 6-7% dell’intera
popolazione (1).
L’HCV comprende almeno sette genotipi che si distinguono per distribuzione geografica,
trasmissione e progressione della malattia (2). Nei principali paesi europei la prevalenza del
genotipo 1 varia dal 44% al 65% (3).
Obiettivo della terapia antivirale è l’ottenimento di una risposta virologica sostenuta (SVR), definita
come assenza di HCV-RNA nel siero per 4 settimane dopo la cessazione del trattamento (4).
L’opzione terapeutica ottimale era, fino ad oggi, rappresentata dall’interferone pegilato (Peg-IFN)
alfa e dalla ribavirina a cui ora è possibile associare agenti antivirali che agiscono direttamente sul
virus: boceprevir o telaprevir.
Entrambi sono inibitori non strutturali della serino-proteasi (NS3/4) del virus dell’epatite C.
La terapia con telaprevir prevede la somministrazione del farmaco sperimentale durante le prime 12
settimane di trattamento, per poi completare il ciclo terapeutico con 12 o 36 settimane di duplice
terapia con interferone pegilato e ribavirina a seconda dei tempi di negativizzazione dell’HCV
RNA. In particolar modo i pazienti che risultano HCV RNA negativi sia alla quarta che alla
dodicesima settimana di trattamento antivirale possono effettuare una terapia della durata
complessiva di 24 settimane. Se la negativizzazione di HCV-RNA è invece meno veloce, oppure il
paziente ha fallito un precedente ciclo terapeutico o è affetto da cirrosi epatica, sono necessarie 48
settimane di terapia complessiva.
La terapia con boceprevir inizia dopo 4 settimane di duplice terapia con PEG-IFN e ribavirina (fase
di lead-in) e prosegue poi con la triplice combinazione. La durata della somministrazione dei tre
farmaci è guidata ancora una volta dal tempo di negativizzazione dell’HCV RNA, e varia da 28 a 36
o 48 settimane a seconda dei livelli di HCV RNA ottenuti dopo 8 e 24 settimane di trattamento. La
fase di lead-in è una strategia terapeutica molto interessante che permette di individuare una
categoria di pazienti con grande sensibilità alla terapia convenzionale che, raggiungendo la
negativizzazione già alla quarta settimana - la cosiddetta risposta virologica rapida (RVR) - non
hanno bisogno del terzo farmaco. E’ importante sottolineare che nei pazienti con un precedente
fallimento terapeutico che hanno presentato una riduzione dei livelli di HCVRNA inferiore ad un
logaritmo nei primi tre mesi del precedente ciclo terapeutico (null responder) non ottengono un
grande beneficio dal ritrattamento con telaprevir e boceprevir, dal momento che le percentuali di
guarigione sono del 30% circa. Inoltre in presenza di cirrosi epatica la probabilità di guarigione si
riduce ulteriormente fino al 15% circa. In questa tipologia di pazienti risulta inoltre elevato il rischio
di sviluppare resistenze, dal momento che la scarsa responsività alla terapia interferonica trasforma
la triplice terapia in una monoterapia funzionale con il solo farmaco antivirale e che questi farmaci
di prima generazione hanno una barriera genetica non elevata. Attualmente i potenziali candidati
per la triplice terapia con boceprevir o telaprevir in associazione con interferone e ribavirina, sono i
pazienti adulti con epatite cronica C, genotipo 1 con epatopatia compensata (cirrosi compensata):
che siano naive al trattamento; che siano stati trattati in precedenza con interferone alfa in
monoterapia o in associazione a ribavirina, compresi pazienti recidivanti, partial responder e null
responder.
Considerate le gravi conseguenze che possono insorgere in seguito al fallimento del trattamento in
pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV), ottimizzare l'efficacia del trattamento e
la sicurezza è essenziale sia per prevenire lo sviluppo di morbidità che per aumentare tassi di
sopravvivenza (5-7). La gestione degli eventi avversi (ADR) durante il trattamento antivirale svolge
un ruolo importante nel migliorare l'aderenza alla terapia e l’interruzione precoce del trattamento
Inoltre, le interazioni fra i diversi
farmaci nel regime terapeutico possono influenzare la efficacia e / o la sicurezza della terapia e
devono essere gestiti in modo appropriato per ogni paziente. Mentre le interazioni farmaco-farmaco
e le ADR sono generalmente conosciute per la terapia standard con peg-interferone (PEG-IFN) /
ribavirina (RBV (8-10), l'aggiunta di agenti antivirali ad azione diretta (DAAS) comporterà una
maggiore attenzione nella gestione del paziente.
Gli effetti collaterali più comuni riportati includono prurito, rash, anemia e disturbi dell’apparato
gastrointestinale (fastidio anorettale, prurito anale, emorroidi, nausea e diarrea); i quali, se ben
gestiti, possono evitare l’interruzione del trattamento (11-13).
REAZIONI AVVERSE DERMATOLOGICHE: l’eruzione cutanea è un effetto collaterale ben
descritto nei pazienti trattati con Peg-INF alfa e ribavirina, ma la frequenza e la gravità
dell’eruzione sono risultati maggiori nei pazienti trattati con la triplice terapia (14). Negli studi
clinici oltre il 90% delle eruzioni cutanee è stato di gravità lieve o moderata, e solo il 5,8% dei
pazienti trattati con telaprevir ha interrotto il trattamento a causa di questi effetti.
Reazioni dermatologiche con PEG-IFN/RBV sono ben conosciute e tendono ad essere di tipo
uniforme: prurito generalizzato e xerosi cutanea, con lesioni di tipo eczematose e da papule
eritematose, microvescicole, prevalentemente localizzate alle estremità e su siti cutanei del tronco
maggiormente esposto alla frizione (15). Queste eruzioni possono essere gestite utilizzando lo
stesso approccio per l'eczema cronico (corticosteroidi topici, a poco a poco sostituito da emollienti),
e di solito non c'è bisogno di interrompere il trattamento antivirale (16). La triplice terapia con DAA
comporta disturbi di natura dermatologica più frequenti e più gravi, istologicamente si presenta
come dermatite spongiforme con infiltrazione perivascolare a prevalenza eosinofila.
ANEMIA: nei pazienti trattati con Peg-INF alfa e ribavirina, l’anemia è un effetto collaterale
abbastanza frequente che però aumenta ulteriormente in seguito alla somministrazione di telaprevir
o boceprevir. Per la gestione dell’anemia sono state adottate riduzioni del dosaggio di ribavirina. I
farmaci stimolanti l’eritropoiesi sono stati vietati negli studi clinici di fase 2 e 3 e utilizzati solo
nell1% dei pazienti. Il meccanismo è legato alla soppressione dei reticolociti, almeno fino all’ottava
settimana di trattamento, successivamente a questo periodo l’inadeguato indice di produzione
reticolocitaria sembra indicare che esista un ulteriore effetto sull’eritropoiesi (14).
DISTURBI ANORETTALI: altri disturbi frequentemente associati all’uso di telaprevir e boceprevir
risultano essere emorroidi, disturbo anorettale, prurito anale e bruciore rettale. In questo caso viene
suggerito l’uso di topici ad azione locale, antistaminici sistemici (14).
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: le interazioni con farmaci somministrati in concomitanza
ai nuovi antivirali possono indurre lo sviluppo di resistenza da parte del virus (17) . I meccanismi di
interazione farmaco-farmaco riguardano l’assorbimento, il metabolismo gastrointestinale o il
trasporto, e il metabolismo epatico o di trasporto. Per esempio, enzimi epatici come il citocromo
P450 (CYP) 3A e trasportatori come P-glicoproteina (P-gp) possono influire sulle concentrazioni
plasmatiche del farmaco. E’ controindicata la somministrazione di telaprevir e boceprevir
contemporaneamente a farmaci altamente dipendenti dal CYP 3A (TVR) o CYP 3A4 / 5 (BOC),
associazioni che potrebbero portare a gravi effetti collaterali e mettere in pericolo la vita del
paziente.
In sintesi telaprevir e boceprevir sono controindicati in associazione con: antagonisti alfa1,
antiaritmici, anticonvulsivamti, antimicobatterici, antipsicotici, benzodiazepine, farmaci che
stimolano la motilità intestinale, derivati dell’ergot, prodotti fitoterapici, statine, inibitori delle
tirosinchinasi. Maggiori informazioni sulle interazioni farmaco-farmaco, può essere consultata la
tabella allegata (Allegato 1) www.hep-druginteractions.org.
Un ultima precisazione va fatta sulle norme di farmacovigilanza che riguardano questi farmaci.
Entrambi i principi attivi sono inseriti nel Registro AIFA dei farmaci sottoposti a monitoraggio
intensivo.
Con lettera del 4 Dicembre 2012, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha invitato gli Assessorati
regionali a comunicare urgentemente alla stessa AIFA l’elenco degli Ospedali autorizzati alla
prescrizione dei nuovi farmaci. Contestualmente alla lista dei centri, dovranno essere comunicati
anche i nomi degli specialisti autorizzati dall’ospedale a prescrivere i nuovi farmaci. Una volta
inviato l’elenco, ogni singolo medico si deve “accreditare” attraverso il portale AIFA come medico
prescrittore, tramite apposite istruzioni (Allegato 2). L’AIFA effettua una verifica con quanto
comunicato dalla Regione e, se tutto corrisponde, invia al medico un manuale di istruzioni per la
prescrizione di telaprevir e boceprevir. Da quel momento, il medico è in grado di prescrivere i nuovi
farmaci ad azione antivirale diretta e la segnalazione delle eventuali ADR spetta al centro
prescrittore.
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