Introduzione
SINTESI DI NUOVI REATTIVI SUPPORTATI:
•
•
RIDUCENTI DI TIPO DIIDROCHINOLINICO
ANALOGHI DEL REATTIVO DI MUKAIYAMA
Relazione dell’attività svolta dalla dottoressa Costanza Morelli durante il primo
anno di dottorato di ricerca in Scienze Chimiche
Obiettivo di questo progetto di ricerca è la sintesi di nuovi reattivi supportati su
matrice polimerica insolubile, specie che stanno riscuotendo un enorme
interesse per la loro utilizzazione in chimica combinatoria ed in molte reazioni
della cosiddetta “green chemistry”. Inoltre, l’utilizzo di reattivi supportati su
matrici polimeriche consente una più agevole estrazione dei prodotti di sintesi
dall’ambiente di reazione. In alcuni casi è, inoltre, possibile recuperare e
riciclare il reattivo supportato.
In particolare, la nostra attenzione si è focalizzata sulla sintesi di analoghi del
NADH e del reattivo di Mukaiyama, essendo entrambi largamente utilizzati in
varie sintesi organiche.
Utilizzo di analoghi del NADH Numerosi sono gli esempi riportati in letteratura
in cui la diidronicotinammide, uno dei più versatili riducenti organici, viene
ancorata su supporto solido[1]. Questa tecnica presenta, però, degli svantaggi,
in quanto si ha una diminuzione della resa e della stereoselettività delle reazioni
rispetto agli analoghi processi in omogeneo[2][3] ; l’addotto va, inoltre, incontro
ad una rapida degradazione[4] e quindi viene meno uno dei principali vantaggi
dei reattivi supportati, ovvero la loro possibilità di riciclo. L’esame dei dati della
letteratura ha tuttavia suggerito numerose possibilità di miglioramento della
Nuovi reattivi supportati
1
Introduzione
sintesi del reattivo supportato e del suo utilizzo. In particolare, è emerso che
l’ancoraggio del riducente alla matrice solida avveniva quasi sempre tramite
alchilazione dell’azoto nucleare e che la presenza di un legame 5,6
diidronicotinico poteva essere una delle cause dell’instabilità del reattivo.
Sì è, allora, utilizzato l’acido chinolinico come composto da ancorare alla
matrice solida di tipo Merrifield –NH2 terminale citata nella parte introduttiva
tramite il gruppo carbossilico. In tal modo, risulta possibile legare vari sostituenti
all’azoto dell’anello, così da aumentare le possibilità di utilizzo del riducente, sia
per via termica che per via fotochimica.
Utilizzo del reattivo di Mukaiyama Il reattivo di Mukaiyama è un sale organico
utilizzato per l’attivazione di acidi carbossilici:
O
O
+
R
OH
N+
Cl
I-
N+
O
R
I-
Sono note in letteratura varie reazioni effettuate, anche in fase solida, a partire
da questo estere attivato. Non sono, invece, noti esempi in cui è il reattivo
stesso ad essere ancorato su matrice polimerica. Ciò porterebbe notevoli
vantaggi in fase di purificazione dei prodotti ottenuti, consentirebbe l’utilizzo di
larghi eccessi del reattivo, con miglioramento della resa delle reazioni effettuate
e permetterebbe l’agevole creazione di librerie di prodotti analoghi ottenuti
tramite il Mukaiyama stesso.
Nuovi reattivi supportati
2
Introduzione
La matrice polimerica da noi scelta è una resina di tipo Merrifield
funzionalizzata con un gruppo amminico, perché ad essa è facilmente possibile
ancorare i reattivi di nostro interesse. Poiché è noto in letteratura che i reattivi
supportati risultano molto più efficienti se non sono troppo vicini alla matrice
solida[5], la funzione amminica è stata introdotta caricando la resina con l’acido
a catena lunga 6-ammino caproico Boc protetto. In futuro, questo spaziatore
potrà essere sostituito da composti contenenti uno o più stereocentri, in modo
da indurre la voluta chiralità alle reazioni effettuate dai nostri reattivi supportati.
L’introduzione del gruppo amminico si svolge tramite i seguenti passaggi:
O
Cl
HO
(CH2)5
O
NHBoc
O
Merrifield
(a)
(a)
(1)
O
(CH2)5
NHBoc
TFA/CH2Cl2
O
(b)
(CH2)5
NH2
(2)
Il carico della resina con l’acido 6-ammino caproico Boc protetto viene
effettuato trattando la resina con l’acido per 3 giorni a 80°C in presenza di
cesio carbonato, in modo da ottenere l’addotto (1).
(b)
La deprotezione del gruppo amminico con acido trifluoroacetico in
diclorometano porta alla formazione della resina ammino terminale (2) con
una resa del 90%, stimata tramite test quantitativi in fase solida.
Nuovi reattivi supportati
3
Riducenti diidrochinolinici
NUOVI RIDUCENTI SUPPORTATI: ANCORAGGIO DI
1.
DERIVATI DIIDROCHINOLINICI
Sintesi del reattivo supportato Il reattivo supportato si ottiene per riduzione di
un sale chinolinico, ovvero tramite la seguente reazione:
(CH2)5
O
O
O
O
riducenti
N
H
O
N+
X
R
O
(CH2)5
N
H
N
R
-
(3)
Sintesi del sale chinolinico (3) Inizialmente, abbiamo pensato di ancorare
l’acido chinolinico alla matrice polimerica, per poi effettuare l’alchilazione che
porta alla formazione del sale in fase solida:
O
O
O
(CH2)5
NH2
(2)
OH
+
HBTU
DIPEA
(CH2)5
O
N
O
O
N
H
N
Br
(CH2)5
O
O
N
H
O
(3)
Nuovi reattivi supportati
CH3CN
Br-
N+
Ph
4
Riducenti diidrochinolinici
Utilizzando questa strategia, l’alchilazione richiede, però, condizioni molto
drastiche: è necessario scaldare la resina e il bromuro di benzile in acetonitrile
per 5 giorni a 80°C e, ciò nonostante, risulta difficile portare a compimento la
reazione.
Abbiamo, allora, pensato di effettuare la sostituzione sull’azoto nucleare prima
dell’ancoraggio del reattivo alla matrice solida ottenendo, così, il sale chinolinico
(c) da ridurre. La sintesi in omogeneo di questo sale avviene, infatti, in modo
quantitativo in condizioni molto più blande: sono sufficienti 15 minuti a 140°C
senza solvente. Cristallizzando da etanolo si ottiene, poi, il prodotto voluto puro.
In prospettiva questa procedura rende, inoltre, più semplice la costituzione di
librerie di analoghi supportati modificando l’alchilante dell’azoto nucleare.
La strategia di sintesi del reattivo supportato si compone, quindi, dei seguenti
passaggi:
O
O
O
(CH2)5
NH2
(2)
OH
+
N+
HBTU
DIPEA
O
N
H
O
Br-
O
(CH2)5
Ph
(c)
Br-
(3)
Ph
MW
(CH2)5
O
Na2S2O4
O
N
H
O
N
(4)
Nuovi reattivi supportati
N+
Ph
5
Riducenti diidrochinolinici
Condizioni di riduzione Sono stati esaminati diversi riducenti, varie
combinazioni di solventi e di condizioni di reazione per ottenere la massima
resa di prodotto ridotto ancorato alla resina. Nell’ottica di poter monitorare lo
step di riduzione, abbiamo pensato di usare come riducente l’N propil 1,4
didronicotinammide PNAH:
(CH2)5
O
O
O
N
H
O
(3)
NH2
+
Br-
N+
N
(CH2)5
O
PNAH
O
N
H
O
N+
Ph
Questo reattivo, infatti, presenta una banda di assorbimento UV caratteristica a
360 nm: osservando il decadimento di tale banda, pensavamo di seguire il
decorso della reazione.
Purtroppo, ciò non è stato possibile perché, anche lavorando in assenza di
ossigeno e in condizioni anidre, alla riduzione si affianca un processo di
degrado del reattivo, che risulta essere addirittura più rapido della riduzione
stessa.
Abbiamo, allora, utilizzato come riducente il sodio ditionito, sia con
riscaldamento tradizionale che con l’ausilio delle microonde. Dopo alcuni
tentativi, abbiamo verificato che i migliori risultati si ottenevano scaldando la
resina in microonde in una soluzione satura di Na2S2O4 in DMF/H2O 1/1.
L’acqua è necessaria per sciogliere il sodio ditionito, la DMF per garantire un
adeguato rigonfiamento della resina.
Nuovi reattivi supportati
NH2
+
N
(4)
Ph
O
6
Br-
Riducenti diidrochinolinici
Test con acridinio perclorato Restava, ora, da verificare la capacità riducente
del reattivo sintetizzato e in che misura c’era la possibilità di riciclarlo. A questo
scopo, abbiamo seguito via UV il decadimento della banda a 360 nm tipica
dell’ossidante N metil acridinio perclorato (d) :
O
O
(CH2)5
N
H
O
(4)
Ph
ClO4
-
N
N
H
(d)
N+ ClO 4
O
N
(CH2)5
+
CH3CN/PhCH3
Ph
O
O
(3)
Con questo metodo, abbiamo stimato una resa complessiva della reazione del
42% [pari a
0,6 mmol/grammo] senza perdita apprezzabile di efficienza da
un riciclo all’altro del reattivo.
I risultati fin qui ottenuti sono stati illustrati al congresso TUMA 2003
svoltosi a Terni dal 10 al 12 settembre 2003, in una comunicazione
dal titolo “Derivati diidrochinolinici supportati: un nuovo metodo di
ancoraggio del reattivo alla fase solida”.
Reazioni di riduzione Per testare la capacità redox del nostro nuovo substrato,
in modo pressoché analogo, abbiamo sintetizzato anche il suo analogo non
supportato:
O
O
O
NH2
N
+
N
N
Ph
Nuovi reattivi supportati
NH2
NH2 Na2S2O4
BzBr
Br
-
Ph
7
Riducenti diidrochinolinici
Questo modello è stato utilizzato per effettuare le reazioni riportate in letteratura
normalmente effettuate dai derivati diidropiridinici. Ad esempio, abbiamo
provato a ridurre il trifluoroacetofenone in presenza di magnesio perclorato:
O
O
O
NH2
N
Mg(ClO4)2
+ F3C
OH
NH2
+
N
ClO4-
Ph
Ph
+ F3C
Abbiamo, però, verificato che, anche in fase omogenea, nelle condizioni
descritte in letteratura per le diidropiridine, queste reazioni non avvenivano.
Riteniamo che ciò dipenda dalla natura del riducente, ovvero dalla differenza di
potenziale redox fra i derivati diidrochinolinici e quelli diidropiridinici.
Il nostro modello in omogeneo è stato, allora, utilizzato per reazioni già
effettuate su derivati diidrochinolinici, ovvero per la riduzione della p-nitro
benzaldeide e della benzilimmina della picolinaldeide.
In entrambi i casi, le condizioni riportate in letteratura prevedono di lavorare in
ambiente fortemente acido, a conferma della maggiore stabilità dell’anello
diidrochinolinico:
O
O
O2N
CH3CN
N
Ph
Nuovi reattivi supportati
NH2
AlCl3
NH2
O
O2N
N+ Cl-
OH
Ph
8
Riducenti diidrochinolinici
O
O
N
N
NH2
AcOH
NH2
N
Ph
EtOH
Ph
N+ AcO-
N
NH
Ph
Ph
Poiché in fase omogenea la riduzione è avvenuta con buone rese, abbiamo
applicato le stesse condizioni in fase eterogenea. Il reattivo ancorato alla
matrice polimerica non ha, però, dato i risultati sperati, probabilmente perché i
solventi utilizzati in queste reazioni non hanno buone capacità rigonfianti, e
quindi non consentono un efficace accesso ai siti attivi della resina.
Si è, quindi, ritenuto opportuno di utilizzare, in miscela con quelli riportati in
letteratura, solventi ad alta capacità rigonfiante, quali THF, toluene, DMF e
DCM.
In queste nuove condizioni di reazione, però, anche in omogeneo, non si
ottengono risultati soddisfacenti.
Abbiamo, allora, pensato di sintetizzare reattivi supportati con una maggiore
capacità riducente. La letteratura ha suggerito la sintesi del seguente addotto:
(CH2)5
O
O
O
N
H
Nuovi reattivi supportati
N
9
Riducenti diidrochinolinici
Strategia di sintesi La sintesi di questo prodotto parte dalla seguente reazione
di ciclizzazione:
O
AcONH4
O
NH2 O
O
O
NH2 O
NH2
+
O
O
EtOH
AcOH
O
O
N
L’estere etilico così ottenuto è stato quaternarizzato con CH3I, in modo da
ottenere il corrispondente sale che, per idrolisi, avrebbe dovuto portare all’acido
chinolinico da ridurre:
O
O
N
Idrolisi In HCl 6N, nessuna reazione
In NaOH 6N, polimeri
CH3I
CH3CN
O
O
O-
N+
Nuovi reattivi supportati
idrolisi
O
N+I-
10
Riducenti diidrochinolinici
Tuttavia questo estere non viene idrolizzato da una prolungata ebollizione in
HCl concentrato. In ambiente basico si formano, invece, prodotti di
polimerizzazione derivanti dall’acidità del CH3 in 2:
CH3 O
CH3 O
-H+
O
CH3 O
O
N+ CH3
CH3
N+
CH3
O
CH2-
N
CH2
CH3
Abbiamo, allora, pensato di idrolizzare l’estere etilico prima della salificazione
con CH3I ma, durante questo ultimo step, si è registrata la formazione
dell’estere metilico del prodotto voluto:
O
O
O
O
N
O
CH3I
OH
HCl
N+
N
idrolisi
I-
Risultava, quindi, necessario che l’idrolisi dell’estere avvenisse dopo la
formazione del sale. Ciò è stato possibile sintetizzando un estere più facilmente
idrolizzabile, come quello benzilico. In queste condizioni, è stato possibile
ottenere l’acido voluto:
NH2 O
NH2
+
O
Ph
O
CH3CN
AcOH
O
O
Ph
N
CH3I
Senza solvente
O
O
O-
N+
Nuovi reattivi supportati
idrolisi
O
Ph
N+I-
11
Riducenti diidrochinolinici
Per la reazione di ciclizzazione, l’etanolo è stato sostituito con CH3CN per
evitare che un fenomeno di trans - esterificazione portasse nuovamente
all’estere etilico. La salificazione è stata condotta in assenza di solvente per
evitare che l’acqua contenuta in esso idrolizzasse l’estere prima della
formazione dell’addotto, causando poi la formazione dell' estere metilico.
Verifica della capacità riducente L’analogo estere etilico del nostro target
sintetico è stato in grado di ridurre il metil benzoil formiato con buone rese:
O
O
O
N
+
O
O
Ph
O
Mg(ClO4)2
ON+
+
HO
O
Ph
O
ClO4-
È stato, poi, sintetizzato il reattivo ancorato su matrice polimerica, ed è in corso
la verifica delle sue capacità riducenti.
Nuovi reattivi supportati
12
Analoghi del reattivo di Mukaiyama
2.
IL REATTIVO DI MUKAIYAMA
Abbiamo tentato di elaborare una strategia di sintesi di un analogo supportato
del reattivo Mukaiyama.
Per validare la reattività del nostro target, ci siamo concentrati sul suo utilizzo
per la sintesi di β lattami:
O
N+ - O
N
R2
R1
R3
R2
R1
O
I
N
R3
In fase omogenea, abbiamo ottenuto il β lattame derivante dall’acido
fenilacetico e la benzilimmina della benzaldeide con buone rese, a partire dal
reattivo di Mukaiyama commerciale:
Ph
N+ I- Cl
Ph
N
Ph
O
Ph
N
Ph
O
Reattivo
Mukaiyama
Nuovi reattivi supportati
Ph
OH
13
Analoghi del reattivo di Mukaiyama
Sintesi del reattivo supportato
Per ottenere il nostro target sintetico, in un
primo momento, abbiamo pensato di alchilare la 2-Cl piridina con la resina di
Merrifield:
Cl
+
N
Cl
N+
Cl
Cl-
Questa strategia non si è, però rivelata vincente, probabilmente perché i reattivi
supportati sono efficaci solo se il loro sito attivo si trova distanziato dalla matrice
polimerica tramite un opportuno spaziatore. Infatti, anche per la sintesi del
derivato diidrochinolinico, abbiamo scelto un acido a catena lunga come
spaziatore.
Si
è,
allora
pensato
di
sfruttare
proprio
la
resina
-NH2
terminale
precedentemente ottenuta come sito di ancoraggio del reattivo, da legare alla
resina stessa tramite un gruppo carbossilico.
In questa ottica, il nostro prodotto di partenza doveva derivare dall’alchilazione
dell’acido 2-Cl nicotinico, che è stata, inizialmente, tentata con metile ioduro,
ma la nucleofilicità dello iodio ha portato ad una sostituzione cloro - iodio, con
conseguente difficoltà di alchilazione per ragioni di ingombro sterico:
O
O
OH
N
Cl
Nuovi reattivi supportati
OH
MeI
N
I
14
Analoghi del reattivo di Mukaiyama
Si è, allora, pensato di utilizzare un alchilante con un controione non nucleofilo,
come il dietil solfato ma, in questo caso, man mano che il prodotto si forma,
genera l’estere attivato su un’altra molecola di prodotto di partenza, causando
la formazione di poliesteri.
Il primo passaggio della polimerizzazione è il seguente:
O
O
O
S
O
O
OH
OH
N
N+
Cl
O
O
Cl
N
Bisognava, quindi, proteggere la funzione carbossilica prima dell’introduzione
del cloro, che causa la formazione dell’estere attivato. A questo scopo, è stato
sintetizzato il seguente piridone:
O
O
OH
O
BzBr
N
N+
Ph
Nuovi reattivi supportati
O
-
OH
K3Fe(CN)6
N
O
Ph
15
Analoghi del reattivo di Mukaiyama
Tale addotto ha reagito con un’ ammina primaria in condizioni standard, per
generare la corrispondente ammide. Il prodotto così ottenuto è stato trattato con
POCl3 allo scopo di ottenere l’analogo in omogeneo del nostro reattivo
supportato:
O
O
HO
NH2
O
N
Ph
N
H
O
POCl3
O
N
Ph
N
H
N+
Cl
Cl-
Ph
Sono in corso le prove di reattività di questo analogo del reattivo di Mukaiyama.
Se saranno positive, l’isobutilammina verrà sostituita dalla resina NH2 terminale,
in modo tale da ottenere il reattivo supportato voluto.
[1] Obika, S.; Nishiyama, T.; Tatematsu, S.; Nishimoto, M.; Miyashita, K.; Imanishi, T. Heterocycles, 1998,
49, 261-67.
[2] Dupas, G. ; Decormeille, A.; Bourguignon, J.; Quéguiner, G. Tetrahedron, 1989, 45[9], 2579-90.
[3] Losset, D.; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Quéguiner, G. Polymer Bulletin, 1989, 21, 649-54.
[4] Eling, B.; Hoogsteen, W.; Challa, G. J. Pol. Sci: Pol. Chem. Ed., 1984, 22, 2735-47.
[5] Shinkai, S.; Tsujl, H.; Sone, T.; Manabe, O. J. Pol. Sci: Pol. Lett. Ed., 1981, 19, 17-21.
Nuovi reattivi supportati
16