© Springer-Verlag 2002
Pathologica (2002) 94:136-141
CASO CLINICO
A. Cavazza · N. Facciolongo · L. De Marco · S. Piana · I. Putrino · G. Gardini
Metastasi polmonare di carcinoma epidermoide del laringe: descrizione
di un caso con pattern di crescita interstiziale
Pulmonary metastasis of epidermoid carcinoma of larynx: a case with interstitial
pattern of growth
Riassunto Viene descritta una neoplasia polmonare, da noi
interpretata come metastasi di carcinoma epidermoide del laringe e caratterizzata dalla crescita interstiziale delle cellule
tumorali. Il paziente, un uomo di 71 anni, fumatore, si è presentato per la recente comparsa di disfonia secondaria ad un
vasto processo neoplastico del vestibolo laringeo. Un esame
radiologico del torace ha rivelato inoltre due masse del polmone destro, una localizzata a livello apicale del lobo superiore e l’altra a livello del lobo inferiore. Il paziente è stato
sottoposto ad interventi chirurgici di pneumonectomia destra
e di laringectomia totale ed è deceduto dopo 2 anni per cachessia neoplastica. All’esame istologico, il tumore laringeo
era un carcinoma epidermoide, mentre quello dell’apice polmonare era un adenocarcinoma. La neoplasia polmonare del
lobo inferiore, di cm 5.5 di asse maggiore, era rappresentata
da un carcinoma epidermoide ed è stata da noi interpretata
come una metastasi da parte del carcinoma laringeo. La peculiarità del caso consiste nel fatto che le cellule tumorali
crescevano esclusivamente nell’interstizio polmonare. Tale
pattern di crescita, quando è esteso come in questo caso, è raro e può porre problemi diagnostici.
A. Cavazza () • S. Piana • I. Putrino • G. Gardini
Unità Operativa di Anatomia Patologica, Ospedale S. Maria Nuova,
Viale Risorgimento 80, I-42100 Reggio Emilia, Italia
e-mail: [email protected]
Tel.: +39-0522-296226
Fax: +39-0522-296945
N. Facciolongo
Unità Operativa di Pneumologia,
Ospedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia, Italia
L. De Marco
Unità Operativa di Anatomia Patologica,
Ospedale Ramazzini, Carpi (MO), Italia
Parole chiave Neoplasie polmonari • Metastasi • Pattern di
crescita • Crescita interstiziale
Key words Pulmonary neoplasms • Metastasis • Pattern of
growth • Interstitial growth
Introduzione
Nel polmone le lesioni neoplastiche, siano esse primitive o
metastatiche, possono presentare vari pattern di crescita [1]. I
pattern più comuni sono rappresentati dall’infiltrazione destruente dello stroma, dalla crescita sulla superficie di setti alveolari intatti (pattern che definisce l’adenocarcinoma bronchioloalveolare), dall’invasione vascolare (linfatica, arteriosa
e venosa) e dal riempimento degli spazi alveolari: quest’ultimo pattern di crescita, quando è esteso, può simulare una polmonite interstiziale desquamativa (DIP) [2]. Non sono poi infrequenti le neoplasie che si accrescono nell’interstizio polmonare, espandendo i setti alveolari e causando un’iperplasia
dei pneumociti sovrastanti, che possono rimanere intrappolati
nel processo neoplastico. Questo pattern di crescita è di solito focale e limitato alla periferia della lesione.
In questo lavoro, viene descritta una metastasi polmonare di carcinoma epidermoide del laringe. La peculiarità del
caso consiste nel fatto che l’intera neoplasia metastatica presentava un pattern di crescita interstiziale.
Storia clinica
Il paziente, un uomo di 71 anni, pensionato e forte fumatore,
si presentò per la recente comparsa di disfonia persistente.
All’anamnesi patologica remota risultarono una pleurite in età
giovanile, un intervento chirurgico di colecistectomia eseguito vent’anni prima per calcolosi della colecisti, una broncopneumopatia cronica ostruttiva ed una cardiopatia ischemica
con conseguenti tosse produttiva e dispnea da sforzo. Un esa-
A. Cavazza et al.: Neoplasia polmonare a crescita interstiziale
me laringoscopico evidenziò una vasta neoformazione vegetante ed infiltrante della banda ventricolare sinistra del laringe, con imbottimento della plica ari-epiglottica, infiltrazione
del seno piriforme omolaterale e fissità dell’emilaringe sinistro. Una biopsia endoscopica dimostrò un carcinoma epidermoide infiltrante e fu programmato un intervento chirurgico
di laringectomia totale. L’esame radiologico preoperatorio del
torace ed una successiva TAC total body evidenziarono due
processi espansivi solidi polmonari, uno localizzato in sede
para-ilare inferiore e l’altro in sede apicale anteriore, entrambi a destra. Il mediastino, gli organi addominali e retroperitoneali e l’encefalo risultarono nella norma. Fu effettuata una
broncoscopia, che evidenziò una stenosi da infiltrazione intramurale del bronco lobare inferiore di destra: una biopsia di
tale lesione dimostrò un carcinoma scarsamente differenziato
non a piccole cellule. Il paziente fu quindi sottoposto dapprima ad intervento chirurgico di pneumonectomia destra e successivamente ad intervento di laringectomia totale con svuotamento linfatico funzionale latero-cervicale sinistro. Il decorso post-operatorio fu complicato dalla comparsa di una fistola bronco-pleurica destra, secondaria a deiscenza del moncone bronchiale e trattata chirurgicamente. Il paziente non fu
sottoposto ad ulteriori trattamenti e decedette per cachessia
neoplastica 2 anni dopo la comparsa della sintomatologia.
Non fu richiesta l’autopsia.
137
Il polmone destro presentava due masse grigiastre intraparenchimali: una, a margini infiltrativi e di cm 2.2 di asse
maggiore, periferica e localizzata a livello apicale del lobo
superiore; l’altra, a margini arrotondati e di cm 5.5 di asse
maggiore, localizzata a livello del lobo inferiore e che prendeva contatto con il bronco lobare. Il restante tessuto polmonare e i linfonodi peri-bronchiali erano regolari.
All’esame istologico, la neoplasia laringea era rappresentata da un ordinario carcinoma epidermoide infiltrante
con aspetti di scarsa differenziazione (Fig. 1); i margini di
escissione erano indenni e i linfonodi latero-cervicali erano
liberi da neoplasia.
La massa apicale del polmone risultava un adenocarcinoma ben differenziato, infiltrante ed esteso alla pleura viscerale (Fig. 2).
Materiali e metodi
Il tessuto è stato fissato in formalina tamponata ed incluso in
paraffina secondo le normali procedure. Sezioni dello spessore di circa 4 µm sono state colorate con ematossilina-eosina.
Su sezioni ottenute da blocchetti significativi delle due neoplasie polmonari e della neoplasia laringea, sono state eseguite indagini immunoistochimiche secondo Hsu e coll. [3], utilizzando i seguenti anticorpi: citocheratina AE1/AE3 (BIOGENEX, monoclonale, 1:200 con digestione enzimatica), citocheratina 7 (DAKO, monoclonale, 1:200 con bagno termostatato), citocheratina 20 (DAKO, monoclonale, 1:200 con bagno
termostatato) e fattore di trascrizione tiroideo-1 (TTF-1, NEOMARKERS, monoclonale, 1:200 con bagno termostatato).
Fig. 1 La neoplasia laringea è costituita da nidi infiltrativi nei quali si osservano cellule epiteliali con ampio citoplasma e nucleo vescicoloso con prominente nucleolo. In altri campi sono presenti
chiari aspetti di differenziazione squamosa e di carcinoma epidermoide in situ (E-E)
Risultati
All’esame macroscopico, la mucosa della regione sovraglottica sinistra del laringe presentava una lesione ulcerata e vegetante di cm 3 di asse maggiore, estesa alla plica ari-epiglottica omolaterale ed alla commessura anteriore. Al taglio,
la lesione era costituita da tessuto biancastro che infiltrava i
piani cartilaginei, estendendosi ampiamente allo spazio iotiro-epiglottico. Dai tessuti molli latero-cervicali sinistri si
isolavano numerosi linfonodi di aspetto regolare.
Fig. 2 La neoplasia dell’apice polmonare è un classico adenocarcinoma infiltrante (E-E)
138
A. Cavazza et al.: Neoplasia polmonare a crescita interstiziale
La neoplasia del lobo polmonare inferiore mostrava caratteristiche architetturali inusuali. Presentava margini
compressivi nei confronti del tessuto polmonare circostante (Fig. 3) ed era costituita da elementi neoplastici che si
disponevano esclusivamente nell’interstizio polmonare,
espandendolo (Fig. 4). I pneumociti sovrastanti erano diffusamente iperplastici ed in più punti formavano complesse strutture pseudopapillari, nel cui asse stromale si repertavano in vario numero gli elementi neoplastici (Fig. 5).
Questi ultimi erano citologicamente analoghi a quelli del
carcinoma laringeo: erano piuttosto polimorfi, con una discreta quantità di citoplasma eosinofilo o chiaro e limiti citoplasmatici netti (Fig. 6). I nuclei erano vescicolosi, con
uno o più voluminosi nucleoli; l’attività cariocinetica era
pari a 2 mitosi per 10 campi a forte ingrandimento. In foFig. 5 Focalmente sono presenti strutture pseudopapillari rivestite da pneumociti iperplastici. Nell’asse stromale si osservano
sparse cellule tumorali. Campi come questo possono simulare un
adenocarcinoma papillare del polmone o un emangioma sclerosante (E-E)
Fig. 3 A piccolo ingrandimento, la neoplasia del lobo polmonare
inferiore presenta margini compressivi nei confronti del tessuto
polmonare circostante (E-E)
Fig. 6 Le cellule neoplastiche interstiziali sono morfologicamente
analoghe a quelle del carcinoma laringeo (Fig. 1). Si notino i pneumociti reattivi che delimitano gli spazi alveolari (E-E)
Fig. 4 Le cellule neoplastiche espandono l’interstizio polmonare e
sono rivestite da una rima continua di pneumociti iperplastici (E-E)
colai circoscritti era presente una chiara differenziazione
squamosa sotto forma di ponti intercellulari e di aree di
cheratinizzazione (Fig. 7). In nessuno dei tre prelievi effettuati dalle regioni centrali e periferiche della neoplasia
si osservavano focolai di tradizionale infiltrazione destruente dello stroma o aree di carcinoma epidermoide in
situ del bronco.
Il restante tessuto polmonare mostrava una bronchite/bronchiolite cronica. Il margine di resezione bronchiale
era indenne ed i linfonodi peri-bronchiali erano liberi da depositi metastatici.
A. Cavazza et al.: Neoplasia polmonare a crescita interstiziale
139
a
Fig. 7 Solo focalmente è presente una chiara differenziazione
squamosa (E-E)
b
Tabella 1 Risultati immunoistochimici
Anticorpo
Neoplasia
laringe
Neoplasia
polmonare
lobo inferiore
Neoplasia
polmonare
apicale
Citocheratina AE1/AE3
+
+
+
Citocheratina 7
–
–
+
Citocheratina 20
–
–
–
TTF-1
–
–
+
I risultati dell’indagine immunoistochimica sono riassunti in Tabella 1. Le cellule neoplastiche del laringe e della massa del lobo polmonare inferiore (Fig. 8) risultavano
positive per citocheratina AE1/AE3, negative per citocheratina 7, citocheratina 20 e TTF-1; al contrario, i pneumociti
iperplastici intrappolati risultavano positivi per citocheratina
AE1/AE3, citocheratina 7 e TTF-1, negativi per citocheratina 20. Gli elementi tumorali dell’adenocarcinoma apicale
del polmone risultavano intensamente positivi per citocheratina AE1/AE3, citocheratina 7 e TTF-1, negativi per citocheratina 20.
c
Discussione
Il paziente in esame presenta tre distinte lesioni neoplastiche: un carcinoma epidermoide del laringe, un adenocarcinoma del polmone ed una seconda neoplasia a localizzazione polmonare, con le caratteristiche morfologiche del carcinoma epidermoide. La peculiarità di quest’ultima neoplasia,
che costituisce l’oggetto del presente lavoro, consiste nel fat-
Fig. 8 Sia le cellule neoplastiche interstiziali che i pneumociti reattivi sono positivi con citocheratina AE1/AE3 (a). I pneumociti sono
immunoreattivi con citocheratina 7 (b) e con TTF-1 (c), mentre gli
elementi neoplastici sono negativi con entrambi gli anticorpi (ABC)
140
to che le cellule neoplastiche, per lo meno nel materiale esaminato, proliferano esclusivamente nell’interstizio polmonare, espandendo i setti ed intrappolando spazi alveolari rivestiti da pneumociti iperplastici. Si tratta di un pattern di crescita di riscontro non infrequente nelle neoplasie polmonari,
sia di natura epiteliale [1, 4-6] che mesenchimale [7], primitive o secondarie [8]. Col tempo gli spazi aerei intrappolati possono dilatarsi, dando luogo a formazioni cistiche rivestite da cellule epiteliali reattive [9-11]. Tale pattern di
crescita costituisce di solito un reperto focale, limitato alla
periferia della lesione e si accompagna in genere ad aree di
tradizionale infiltrazione destruente dello stroma: un carcinoma a completa crescita interstiziale, come il caso da noi
presentato, è molto raro.
Secondo la nostra opinione, la neoplasia in esame costituisce con ogni probabilità una metastasi polmonare del
carcinoma laringeo. Naturalmente, non è facile escludere
con assoluta certezza che rappresenti invece un secondo
carcinoma primitivo del polmone, anche perché, come è
noto, carcinomi sincroni a livello laringeo e polmonare sono di riscontro non eccezionale in pazienti fumatori.
L’immunofenotipo delle cellule tumorali non aiuta a differenziare il carcinoma epidermoide laringeo da quello polmonare, in quanto entrambe le neoplasie sono in genere
negative per TTF-1 [12], citocheratina 7 e citocheratina 20
[13], come nel nostro caso. Tuttavia, nel paziente in esame lo stadio localmente avanzato del carcinoma laringeo,
l’assenza di focolai di carcinoma epidermoide in situ del
bronco e, soprattutto, l’analogia citologica tra la neoplasia
laringea e quella polmonare favoriscono, a nostro avviso,
la natura metastatica di quest’ultima. Inoltre, come sottolineato da Shimosato e Miller [5], nuclei vescicolosi con
prominenti nucleoli rotondeggianti sono inusuali nel carcinoma epidermoide primitivo del polmone: la loro presenza in un carcinoma epidermoide a localizzazione polmonare, come nel nostro caso, ne favorisce la natura metastatica.
La marcata iperplasia dei pneumociti e la formazione di
pseudopapille rivestite da pneumociti iperplastici possono
simulare un adenocarcinoma polmonare. La diagnosi corretta si basa sull’identificazione degli elementi atipici interstiziali e sul riconoscimento della natura reattiva delle cellule
che rivestono gli alveoli. L’uso di colorazioni immunoistochimiche con anticorpi per citocheratina 7 e TTF-1, positivi
nei pneumociti iperplastici e negativi negli elementi interstiziali, facilita la differenziazione delle cellule reattive da
quelle neoplastiche.
La crescita interstiziale degli elementi tumorali può inoltre porre un problema di diagnosi differenziale con l’emangioma sclerosante [14]. Tuttavia, l’assenza del pattern variegato tipico di quest’ultima lesione, l’atipia delle cellule interstiziali e la loro negatività immunoistochimica per TTF-1
(positivo invece nella vasta maggioranza degli emangiomi
sclerosanti [15]), sono tutti elementi che nel nostro caso consentono di escludere tale ipotesi diagnostica.
A. Cavazza et al.: Neoplasia polmonare a crescita interstiziale
L’eventuale significato prognostico e la patogenesi del
pattern da noi descritto sono, secondo le nostre conoscenze,
completamente sconosciuti: è verosimile che specifiche integrine siano coinvolte nel processo di adesione delle cellule tumorali ai pneumociti [16].
In conclusione, abbiamo descritto una peculiare neoplasia
polmonare, da noi interpretata come metastasi di carcinoma
epidermoide del laringe, caratterizzata dalla proliferazione
esclusivamente interstiziale delle cellule tumorali. Tale modalità di crescita può essere posseduta da neoplasie polmonari di varia natura, primitive o metastatiche. Tuttavia, quando è estesa come nel caso da noi descritto costituisce un reperto inusuale e può porre al patologo problemi diagnostici.
Summary We describe a pulmonary metastasis from a laryngeal epidermoid carcinoma, characterized by an interstitial pattern of growth. The patient, a 71-year-old man, smoker, presented with a large laryngeal neoplasm and with two
pulmonary masses, one located in the apex and the other in
the lower lobe of the right lung. The patient underwent a total laryngectomy and a right pneumonectomy and he died
from neoplastic progression 2 years after surgery.
Microscopically, the laryngeal tumour was an epidermoid
carcinoma and the apical pulmonary mass was an adenocarcinoma. The pulmonary neoplasm of the lower lobe, 5.5
cm across, was an epidermoid carcinoma that we interpreted to be a metastasis from the larynx. The case is peculiar
because tumour cells proliferated exclusively in the interstitium. When extensive as in our case, this pattern of growth
is rare and it may pose some diagnostic problems.
Bibliografia
1. Colby TV, Koss MN, Travis WD (1995) Atlas of tumor pathology. Tumors of the lower respiratory tract. Third series, fascicle 13. AFIP, Washington
2. Mutton AE, Hasleton PS, Curry A et al (1998) Differentiation
of desquamative interstitial pneumonia (DIP) from pulmonary adenocarcinoma by immunohistochemistry. Histopathology 33:129-135
3. Hsu SM, Raine L, Fanger H (1981) The use of avidin-biotinperoxidase complex (ABC) in immunoperoxidase technique:
a comparison between ABC and unlabeled antibody (PAP)
procedures. J Histochem Cytochem 29:577-580
4. Mooi W (1996) Common lung cancer. In: Hasleton PS (ed)
Spencer’s pathology of the lung. Fifth edition. McGraw-Hill,
New York
5. Shimosato Y, Miller RR (1995) Biopsy interpretation of the
lung. Raven Press, New York
6. Alvarez-Fernandez E (1982) Alveolar trapping in pulmonary
carcinomas. Diagn Histopathol 5:59-64
7. Yousem SA, Flynn SD (1988) Intrapulmonary localized fibrous tumor. Intraparenchimal so-called localized fibrous
mesothelioma. Am J Clin Pathol 89:365-369
A. Cavazza et al.: Neoplasia polmonare a crescita interstiziale
8. Wolff M, Kaye G, Silva F (1979) Pulmonary metastases (with
admixed epithelial elements) from smooth muscle neoplasms.
Report of nine cases, including three males. Am J Surg Pathol
3:325-342
9. Abrams J, Talcott J, Corson JM (1989) Pulmonary metastases
in patients with low-grade endometrial stromal sarcoma.
Clinicopathologic findings with immunohistochemical characterization. Am J Surg Pathol 13:133-140
10. Traweek ST, Rotter AJ, Swartz W et al (1990) Cystic pulmonary metastatic sarcoma. Cancer 65:1805-1811
11. Colby TV (1997) Metastasizing dermatofibroma. Am J Surg
Pathol 21:976 (lettera)
12. Pelosi G, Fraggetta F, Pasini F et al (2001) Immunoreactivity
for thyroid transcription factor-1 in stage I non-small cell carcinomas of the lung. Am J Surg Pathol 25:363-372
141
13. Chu P, Wu E, Weiss LM (2000) Cytokeratin 7 and cytokeratin
20 expression in epithelial neoplasms: a survey of 435 cases.
Mod Pathol 13:962-972
14. Katzenstein ALA, Gmelich JT, Carrington CB (1980)
Sclerosing hemangioma of the lung. A clinicopathologic
study of 51 cases. Am J Surg Pathol 4:343-356
15. Devouassoux-Shisheboran M, Hayashi T, Linnoila RI et al
(2000) A clinicopathologic study of 100 cases of pulmonary
sclerosing hemangioma with immunohistochemical studies.
TTF-1 is expressed in both round and surface cells, suggesting an origin from primitive respiratory epithelium. Am J
Surg Pathol 24:906-916
16. Koukoulis GK, Warren WH, Virtanen I et al (1997) Immunolocalization of integrins in the normal lung and in pulmonary
carcinomas. Hum Pathol 28:1018-1025