Genetica delle malattie
complesse
Corso di Genetica per la Facoltà
di Medicina e Chirurgia
dell’Università di Torino
Alberto Piazza
La complessità:
Eredità poligenica, eredità
multifattoriale
• Eredità poligenica: effetti additivi di
più geni.
• Eredità multifattoriale: contributo di
uno o più geni e/o fattori ambientali
Eredità multifattoriale
• Effetto combinato di molti geni e/o
fattori ambientali.
• Ricorrenza in famiglie
• Genetica non mendeliana
Frequenza di tipi diversi
di malattie genetiche
Tipo di malattia
Incidenza
alla nascita
(per 1000)
6
Prevalenza a
25 anni di età
(per 1000)
1,8
Prevalenza a
tutte le età
(per 1000)
3,8
Mutazioni ad un
singolo gene
10
3,6
20
Eredità
multifattoriale
50
50
600
Mutazioni
genomiche o
cromosomiche
Fonte: Rimoin, Connor, Pyeritz (1997) Emery and Rimoin’s Principles of Medical Genetics, 3 ed. Churchill
Livingstone, Edinburgh
L’eredità dei caratteri
complessi
Consanguineo
affetto
Esempio
Rischio di
ricorrenza
Di primo grado
Genitore,
fratello
3,2
Di secondo
grado
Nipote, zio
0,5
Di terzo grado
Cugino di
primo grado,
prozio
0,17
Rischio di ricorrenza in
alcune malformazioni
congenite
Malformazione
Incidenza
nella
popolazione
Rischio di ricorrenza
nei consanguinei di
primo grado (%)
Labioschisi e/o
palatoschisi
1/1000
4,9
Lussazione dell’anca
1/1000
3,5
Stenosi pilorica
1/500
3,2
Piede equino
1/1000
2,8
La suscettibilità nel modello additivo a soglia
La soglia non viene superata…….:
assenza della malattia
La soglia della suscettibilità viene
superata… : presenza della malattia
La soglia della suscettibilità viene
superata… i fattori ambientali pesano
maggiormente: presenza della
malattia
Eredità complessa di caratteri
quantitativi: il modello additivo a soglia
numero di individui
soglia
consanguinei
degli affetti
affetti
Scala di suscettibilità
L’ereditabilità (h2) di alcune
malformazioni congenite
Malformazione
Concordanza in Concordanza
gemelli
in gemelli
monozigotici (%) dizigotici (%)
Labioschisi e/o
palatoschisi
40
5
Lussazione dell’anca
33
4
Stenosi pilorica
22
4
Piede equino
32
3
h2 = (concordanza MZ-concordanza DZ)/(1-concordanza DZ)
IL DIABETE NEL MONDO NELLE PROIEZIONI
(2000-2025)
30.7
38.4
37.5
18.6
24.5
57.2
16.7
25%
102%
22.8
47%
21.8
150%
9.1
39.3
140%
18.2
0.4 0.7
64%
2000
116%
2025
* In million subjects
2000
2025
World
Developed
Developing
154 m
300 m
55 m
72 m
99 m
228 m
King et al., Diabetes Care, 1998
IL DIABETE
II:1
• INSIPIDO
III:9
IV:1
III:23
III:1
• MELLITO
IV:2
V:9
V:10
IV:3
V:1
VI:1
VI:2
III:24
IV:38
IV:32
IV:33
IV:35
IV:40
IV:43
V:2
V:5
V:3
VI:3
V:23
V:6
IV:25
IV:34
IV:39
IV:4
II:4
II:5
V:26
II:6
II:7
IV:26
V:25
V:20
V:21
IV:21
IV:14
V:22
V:15
I:1
III:6
IV:18 IV:15 IV:19
V:16
II:8
IV:16
V:17 V:18
IV:20
III:
IV:17
IV:10
V:19
V:12 V:13
I:2
IV:1
III:1
III:25
IV:2
IV:3
V:4
V:1
IV:44
IV:45
III:7
IV:46
IV:22IV:47
II:1
III:23
IV:31
IV:30 IV:29
IV:28
IV:24
IV:27
II:10
II:2
II:3
II:4
II:5
III:21
II:6
II:7
III:18
IV:25
IV:26
IV:21
IV:14
V:22
V:15
IV:18 IV:15 IV:19
II:8
III:6
IV:16
IV:20
II:9
III:14
IV:17
IV:10
IV:13
III:8
IV:11
III:27
IV:12
IV:53
IV:48
IV:49
IV:54
IV:55
III:26
IV:50
IV:56
IV:51
IV:57
IV:52
3
V:32
V:33
V:35
V:34
3
2
VI:6
VI:7
V:36
V:40
V:41
V:43
V:44
V:42
V:37
V:38
V:39
V:7
V:8
IV:
VI:5
III:9
IV:42 IV:41
V:24
VI:4
III:3
IV:36 IV:37
II:3
III:18
– tipo I (o giovanile o
insulino-dipendente)
– tipo 2 (o dell’adulto o
non insulino
dipendente)
– altri tipi...
V:4
II:2
III:21
IV:27
IV:44
II:10
V:9
V:10
VI:1
VI:2
V:2
V:5
VI:3
V:3
V:6
VI:4
V:29
V:30
V:31
V:28
V:27
V:23
V:24
V:26
VI:5
V:25
V:20
V:21
V:16
V:17 V:18
V:19
V:12 V:13
V:14
V:45
V:46
V:47
V:45
V:46
V:47
V:48
V:49
V:50
V:51
V:52
IV:5
Classificazione clinica
del diabete mellitus
POSSIBLE ETIOLOGICAL FACTORS IN TYPE 1
DIABETES
Non-genetic *
Genetic °
(for example, coxsackie, cytomegalovirus)
Human leukocyte antigen
(HLA) associated
Early infant diet
Non-HLA associated
Viral infections
(early cessation of breast feeding/early
introduction of cow’s milk)
Perinatal infections
Toxins
(for example, dietary nitrosamines,
bafilomycin, concanamycin A)
Vaccine administration
* No clear evidence for the role of any of these agents has been established
°Consistent evidence for both HLA-and non-HLA associated genes has been established
Zimmel et al., Nature, 2001
MORE THAN 15,000 PANCREAS TRANSPLANTS
HAVE BEEN REPORTED WORLDWIDE (1987-2000)
3,234
11,495
114
2
39
182
International Pancreas Transplant Registry, 2000
rischi empirici di IDDM per consanguinei di malati
familiari malati
età di insorgenza
della malattia
madre
padre
padre e madre
1 fratello
1 fratello e 1 genitore
1 fratello
1 fratello e 1 genitore
2 fratelli
1 figlio
2 figli
<10 anni
<10 anni
>10 anni
>10 anni
rischio (%) di
ammalarsi
1.3%
6.1%
39%
8.5%
12.5%
4.6%
5.2%
15.3%
4.5%
9.5%
1 individuo ogni 2000 circa
si ammala di IDDM
1 fratello di diabetico giovanile ogni 20 si
ammala anche lui della stessa malattia
A)
MONOZIGOTICI
DIZIGOTICI
B)
MONOZIGOTICI
DIZIGOTICI
C)
Nessuna differenza
nessuna ereditabilità
Poca differenza
poca ereditabilità
MONOZIGOTICI
DIZIGOTICI
maggiore differenza
maggiore ereditabilità
Concordance rates for
diabetes among pairs of
monozygous twins
concordant discordant
Type 2 DM
47 (89%)
6
Type 1 DM
73 (55%)
59
Pyke et al., 1979
Ereditabilità h2 = (0,54-0,14)/(1-0,14) = 46%
Eredità complessa di
caratteri qualitativi
Analisi di linkage “model free”
(senza ipotesi di dominanza, recessività, ecc.)
Coppie di fratelli affetti (SPA)
• Concordanti/discordanti
Trii genitori-figlio affetto
• transmission disequilibrium test (TDT)
Studi di associazione
• presenza o assenza di malattia associata o non associata con gli
alleli di Single Nucleotide Polymorphisms (SNP)
Identità per stato e
identità per discendenza
Nei due fratelli A1è identico
per stato
Nei due fratelli A1 è identico
per discendenza
La differenza tra le due identità si può desumere
solo se si conoscono i genotipi dei genitori
Analisi delle coppie di fratelli affetti
(Affected Sib Pair analysis)
2 IBD ( ¼ )
1 IBD ( ¼ )
1 IBD ( ¼ )
0 IBD ( ¼ )
(A) Se la segregazione è casuale la coppia di fratelli ha in comune 0,1 o 2 aplotipi
dei genitori, rispettivamente ¼, ½, ¼ delle volte.
(B) Coppie di fratelli entrambi affetti da una malattia DOMINANTE, condividono 1
o 2 aplotipi dei genitori che contengono il segmento cromosomico
interessato.
(C) Coppie di fratelli entrambi affetti da una malattia RECESSIVA, condividono
entrambi gli aplotipi dei genitori che contengono il segmento cromosomico
interessato
Il “transmission
disequilibrium test” (TDT)
Si selezionano i trii genitori-figlio in cui il figlio sia affetto ed i genitori siano
eterozigoti per un gene marcatore biallelico con due alleli A e a (es. SNP). Si
contano: il numero di volte m che un genitore eterozigote trasmette l’allele a (o
A) al figlio affetto e il numero di volte n che trasmette l’altro allele A (o a). Si
misura la quantità TDT=(m-n)2/(m+n) che indica quanto l’associazione tra il gene
marcatore e la malattia sia stretta e statisticamente significativa.
Per i due trii genitori-figlio m=3, n=1, TDT=1 (non significativo se < 3.84).
ASP e TDT analisi nel Diabete
Mellito Insulino Dipendente di
tipo 1 (IDDM1)