Genetica delle malattie
complesse
Corso di Genetica Umana
Facoltà di Medicina e Chirurgia
dell’Università di Torino
Alberto Piazza
La complessità:
Eredità poligenica, eredità
multifattoriale
• Eredità poligenica: effetti additivi di
più geni.
• Eredità multifattoriale: contributo di
uno o più geni e/o fattori ambientali
Eredità poligenica: l’ effetto
additivo di tre geni
Eredità multifattoriale
• Effetto combinato di molti geni e/o
fattori ambientali.
• Ricorrenza in famiglie
• Genetica non mendeliana
Frequenza di tipi diversi
di malattie genetiche
Tipo di malattia
Incidenza
alla nascita
(per 1000)
6
Prevalenza a
25 anni di età
(per 1000)
1,8
Prevalenza a
tutte le età
(per 1000)
3,8
Mutazioni ad un
singolo gene
10
3,6
20
Eredità
multifattoriale
50
50
600
Mutazioni
genomiche o
cromosomiche
Fonte: Rimoin, Connor, Pyeritz (1997) Emery and Rimoin’s Principles of Medical Genetics, 3 ed. Churchill
Livingstone, Edinburgh
L’eredità dei caratteri
complessi
Consanguineo
affetto
Esempio
Rischio di
ricorrenza
Di primo grado Genitore,
fratello
3,2
Di secondo
grado
0,5
Nipote, zio
Di terzo grado Cugino di
primo grado,
prozio
0,17
Rischio di ricorrenza in
alcune malformazioni
congenite
Malformazione
Incidenza
nella
popolazione
Rischio di ricorrenza
nei consanguinei di
primo grado (%)
Labioschisi e/o
palatoschisi
1/1000
4,9
Lussazione dell’anca
1/1000
3,5
Stenosi pilorica
1/500
3,2
Piede equino
1/1000
2,8
La suscettibilità nel modello additivo a soglia
La soglia non viene superata…….:
assenza della malattia
La soglia della suscettibilità viene
superata… : presenza della malattia
La soglia della suscettibilità viene
superata… i fattori ambientali pesano
maggiormente: presenza della
malattia
Eredità complessa di caratteri
quantitativi: il modello additivo a soglia
numero di individui
soglia
consanguinei
degli affetti
affetti
Scala di suscettibilità
Ereditabilità (h2): proporzione della
variabilità totale di una popolazione che
può essere attribuita alla variabilità
genetica. Si usa comunemente per indicare
quanto un tratto è influenzato da fattori
genetici in una data popolazione.
h2 
VG
Variazione genetica
Variazione genetica


Variazione totale
Variazione genetica  Variazione ambientale VG  VE
A)
MONOZIGOTICI
DIZIGOTICI
B)
MONOZIGOTICI
DIZIGOTICI
C)
Nessuna differenza
nessuna ereditabilità
Poca differenza
poca ereditabilità
MONOZIGOTICI
DIZIGOTICI
maggiore differenza
maggiore ereditabilità
L’ereditabilità (h2) di alcune
malformazioni congenite
Malformazione
Concordanza in Concordanza
gemelli
in gemelli
monozigotici (%) dizigotici (%)
Labioschisi e/o
palatoschisi
40
5
Lussazione dell’anca
33
4
Stenosi pilorica
22
4
Piede equino
32
3
VT =1 – concordanza DZ; VE =1 – concordanza MZ; VG= VT-VE
h2 = (concordanza MZ-concordanza DZ)/(1-concordanza DZ)
L’ereditabilità (h2) di alcune
malformazioni congenite
Malformazione
Labioschisi e/o
palatoschisi
Concordanza Concordanza in Ereditabilità
(h2)
in gemelli
gemelli dizigotici
monozigotici
(%)
(%)
40
5
35/95=0.37
Lussazione
dell’anca
33
4
29/96=0.30
Stenosi pilorica
22
4
18/96=0.19
Piede equino
32
3
29/97=0.30
Concordanza %
Carattere
Monozigoti
Cancro della mammella 6,5
Labioschisi
35
Diabete di tipo 1
50
Diabete di tipo 2
100
Sclerosi multipla
20
Artrite reumatoide
50
Tuberculosi
51
Alcolismo
40
Autismo
60
Schizofrenia
44
Dizigoti
5,5
5
5
10
6
8
22
20
7
16
Produzione di
insulina nel
pancreas umano
Il pancreas è localizzato
dell’addome, adiacente al
duodeno. Una sezione del
pancreas pone in evidenza
l’isola di Langerhans che è
l’unità funzionale del
pancreas. La cellula beta
sintetizza e secerne
insulina. Le cellule beta
sono adiacenti ai vasi
sanguigni e rispondono
facilmente ai cambiamenti
di concentrazione di
glucosio nel sangue
regolando la produzione di
insulina. L’insulina
permette alle cellule di
utilizzare il glucosio
contenuto nel sangue
trasformandolo in energia,
per es. muscolare.
IL DIABETE NEL MONDO NELLE PROIEZIONI
(2000-2025)
30.7
38.4
37.5
18.6
24.5
57.2
16.7
25%
102%
22.8
47%
21.8
150%
9.1
39.3
140%
18.2
0.4 0.7
64%
2000
116%
2025
* In million subjects
2000
2025
Mondo
Sviluppato
In via di sviluppo
154 m
300 m
55 m
72 m
99 m
228 m
King et al., Diabetes Care, 1998
IL DIABETE
• INSIPIDO
III:9
IV:1
II:1
III:23
III:1
• MELLITO
V:9
V:10
IV:2
IV:3
V:4
V:1
VI:1
VI:2
III:24
IV:38
IV:32
IV:33
IV:35
IV:40
IV:43
V:5
V:3
VI:3
V:23
V:6
IV:25
IV:34
IV:39
IV:4
II:4
II:5
V:26
II:6
II:7
V:25
IV:26
V:20
V:21
IV:21
IV:14
V:22
V:15
I:1
III:6
IV:18 IV:15 IV:19
V:16
II:8
IV:16
V:17 V:18
IV:20
III:
IV:17
IV:10
V:19
V:12 V:13
I:2
IV:1
III:1
III:25
IV:2
IV:3
V:4
V:1
IV:44
IV:45
III:7
IV:46
IV:22IV:47
II:1
III:23
IV:31
IV:30 IV:29
IV:28
IV:24
IV:27
II:10
II:2
II:3
II:4
II:5
III:21
II:6
II:7
III:18
IV:25
IV:26
IV:21
IV:14
V:22
V:15
IV:18 IV:15 IV:19
II:8
III:6
IV:16
IV:20
II:9
III:14
IV:17
IV:10
IV:13
III:8
IV:11
III:27
IV:12
IV:53
IV:48
IV:49
IV:54
IV:55
III:26
IV:50
IV:56
IV:51
IV:57
IV:52
3
V:32
V:33
V:35
V:34
3
2
VI:6
VI:7
V:36
V:40
V:41
V:43
V:44
V:42
V:37
V:38
V:39
V:7
V:8
IV:
VI:5
III:9
IV:42 IV:41
V:24
VI:4
III:3
IV:36 IV:37
II:3
III:18
– tipo 1 (o giovanile o
insulino-dipendente)
– tipo 2 (o dell’adulto o
non insulino
dipendente)
– altri tipi...
V:2
II:2
III:21
IV:27
IV:44
II:10
V:9
V:10
VI:1
VI:2
V:2
V:5
VI:3
V:3
V:6
VI:4
V:29
V:30
V:31
V:28
V:27
V:23
V:24
V:26
VI:5
V:25
V:20
V:21
V:16
V:17 V:18
V:19
V:12 V:13
V:14
V:45
V:46
V:47
V:45
V:46
V:47
V:48
V:49
V:50
V:51
V:52
IV:5
Diabete
Tipo 1: Insulin Dependent Diabetes Mellitus
Tipo 2: Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus
Tipo 1:
• più comune nei Caucasoidi (prevalenza di 4 su
1000 bambini).
• un tipo di malattia autoimmune dove il sistema
immune attacca ed uccide le cellule che
producono insulina.
• HLA, INS ed altri loci sono responsabili.
• l’incidenza della malattia ha un gradiente
geografico nord-sud:
Tipo 2
• malattia ereditaria eterogenea
caratterizzata da una iperglicemia cronica
causata da una disfunzione delle cellule
beta del pancreas e da resistenza insulinica.
• insorgenza tardiva, comunemente tra I 40
e 60 anni. La penetranza è variabile, tra il 10
e il 40%.
Classificazione clinica
del diabete mellitus
FATTORI EZIOLOGICI POSSIBILI NEL
DIABETE DI TIPO 1
Non genetici
Infezioni virali
Genetici
Dieta nella prima infanzia
Associati al sistema
genetico
dell’istocompatibilità
HLA
Infezioni perinatali
Non associari al sistema
HLA
Tossine
Somministrazione di vaccino
Zimmel et al., Nature, 2001
MORE THAN 15,000 PANCREAS TRANSPLANTS
HAVE BEEN REPORTED WORLDWIDE (1987-2000)
3,234
11,495
114
2
39
182
International Pancreas Transplant Registry, 2000
rischi empirici di IDDM per consanguinei di malati
familiari malati
età di insorgenza
della malattia
madre
padre
padre e madre
1 fratello
1 fratello e 1 genitore
1 fratello
1 fratello e 1 genitore
2 fratelli
1 figlio
2 figli
<10 anni
<10 anni
>10 anni
>10 anni
rischio (%) di
ammalarsi
1.3%
6.1%
39%
8.5%
12.5%
4.6%
5.2%
15.3%
4.5%
9.5%
1 individuo ogni 2000 circa
si ammala di IDDM
1 fratello di diabetico giovanile ogni 20 si
ammala anche lui della stessa malattia
Concordanze per il diabete
calcolate da coppie di
gemelli monozigoti
concordant discordant
Type 2 DM
47 (89%)
6
Type 1 DM
73 (55%)
59
Pyke et al., 1979
Ereditabilità h2 = (0,54-0,14)/(1-0,14) = 46%
Diabete di tipo 1
Am. J. Hum. Genet.,
69:1301-1313, 2001
Multipoint linkage
analysis in 464
affected sib-pairs
Rischio relativo: rapporto tra la frequenza
di una malattia multifattoriale in un
consanguineo della persona affetta e la
frequenza della stessa malattia nella
popolazione generale.
r 
frequenza della malattia nei consanguin ei di grado r della persona affetta
frequenza della malattia nella popolazion e generale
r = grado di consanguineità
Calpain 10 (CAPN10
or NIDDM1) on
chromosome
2q37.3
Diabete di tipo 2
Am. J. Hum. Genet,
74: 208-222, 2004
Eredità complessa di
caratteri qualitativi
Analisi di linkage “model free”
(senza ipotesi di dominanza, recessività, ecc.)
Coppie di fratelli affetti (SPA)
• Concordanti/discordanti
Trii genitori-figlio affetto
• transmission disequilibrium test (TDT)
Studi di associazione
• presenza o assenza di malattia associata o non associata con gli
alleli di Single Nucleotide Polymorphisms (SNP)
Identità per stato e
identità per discendenza
Nei due fratelli A1è identico
per stato
Nei due fratelli A1 è identico
per discendenza
La differenza tra le due identità si può desumere
solo se si conoscono i genotipi dei genitori
Analisi delle coppie di fratelli affetti
(Affected Sib Pair analysis)
2 IBD ( ¼ )
1 IBD ( ¼ )
1 IBD ( ¼ )
0 IBD ( ¼ )
(A) Se la segregazione è casuale la coppia di fratelli ha in comune 0,1 o 2 aplotipi
dei genitori, rispettivamente ¼, ½, ¼ delle volte.
(B) Coppie di fratelli entrambi affetti da una malattia DOMINANTE, condividono 1
o 2 aplotipi dei genitori che contengono il segmento cromosomico
interessato.
(C) Coppie di fratelli entrambi affetti da una malattia RECESSIVA, condividono
entrambi gli aplotipi dei genitori che contengono il segmento cromosomico
interessato
Il “transmission
disequilibrium test” (TDT)
Si selezionano i trii genitori-figlio in cui il figlio sia affetto ed i genitori siano
eterozigoti per un gene marcatore biallelico con due alleli A e a (es. SNP). Si
contano: il numero di volte m che un genitore eterozigote trasmette l’allele a (o
A) al figlio affetto e il numero di volte n che trasmette l’altro allele A (o a). Si
misura la quantità TDT=(m-n)2/(m+n) che indica quanto l’associazione tra il gene
marcatore e la malattia sia stretta e statisticamente significativa.
Per i due trii genitori-figlio m=3, n=1, TDT=1 (non significativo se < 3.84).
λ riferito ad un gene =
contributo di quel gene specifico rispetto
alla combinazione dei geni implicati nella
malattia.
prop attesa di coppie di fratelli affetti con 0 alleli i.b.d. (25%)

prop osservata di coppie di fratelli affetti con 0 alleli i.b.d
ASP e TDT analisi nel Diabete
Mellito Insulino Dipendente di
tipo 1 (IDDM1)