Dossier
Epatite C
La terapia dell'Epatite Cronica C nel 2015
Prof. Gaetano Idéo
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LA TERAPIA DELL’EPATITE CRONICA C nel 2015
Prof. Gaetano Ideo
Premesse
Si calcola che approssimativamente 150-180 milioni di persone nel mondo
siano affette da epatite cronica C (1-5). In Italia i portatori del virus sono
più di 1,5 milioni con maggiore prevalenza negli anziani e nelle regioni
meridionali (6-16). La maggior parte degli infetti non avendo sintomi
specifici non ne sono consapevoli, per cui la malattia in anni può evolvere
in cirrosi e quest'ultima addirittura in cancro del fegato (epatocarcinoma)
senza che il paziente se ne accorga.
La mortalità annuale per queste complicazioni si aggira nel mondo ogni
anno intorno a 350.000 persone e 10.000 in Italia.
Inoltre il virus dell'epatite C è la causa di più della metà delle cirrosi, dei
carcinomi epatici e dei trapianti di fegato (5,17,18).
Nel 2010 la World health assembly ha riconosciuto l’epatite virale (in
particolare l'epatite B e C) “un problema di salute pubblica globale”.
Dalla metà degli anni ’70, dopo la scoperta dei virus dell’Epatite B ed A,
l’Epatite C cominciò ad essere denominata epatite da virus nonA, nonB; la
diagnosi era formulata per esclusione di altre cause e dei virus conosciuti.
Solo nel 1989 si è reso disponibile un test specifico per determinare la
presenza nel sangue degli anticorpi contro questo Virus, da allora
etichettato virus dell’epatite C (19).
Il Virus
Caratteristiche. Il Virus dell’Epatite C è RNA-dipendente: la sua struttura
è schematizzata nella Fig 1.
____________________________________________________________________
Abbreviazioni e Glossario a fine testo
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Glicoproteine
E1
E2
HCV-RNA
(Materiale genetico)
Core
Capside
VIRUS dell’EPATITE C
Fig.1-Il Virus dell’Epatite C è costituito dal Core che contiene il genoma
virale RNA, protetto da un guscio proteico (capside), a sua volta
circondato da un involucro lipidico, originato dalla cellula ospite, alla
superficie del quale sono incorporati due tipi di glicoproteine virali
(denominate E1 ed E2), indispensabili per permettere al virus di entrare
nella cellula da infettare e specificamente, in questo caso, nella cellula
epatica. (20,21).
Il virus è inattivato dal calore secco a 60°C, dalla formalina, dal
cloroformio e dai solventi organici. Campioni di siero con alte
concentrazioni di virus tenute a temperatura ambiente diventano HCVRNA
negativi dopo 5 giorni (22).
Il genoma del virus dell’Epatite C, come tutti quelli costituiti da RNA
(Virus influenzale, del raffreddore, HIV, ecc.) e non da DNA (assai stabile)
si modifica facilmente e ciò spiega la comparsa di facile resistenza agli
antivirali e la grande difficoltà a creare un vaccino valido (23-25).
La diagnosi sierologica nell’uomo è basata sulla determinazione degli
Anticorpi anti-HCV, dell’ HCVRNA e dei Genotipi dell’HCV.
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 Anti-HCV
Risulta positivo o negativo. Siccome gli anticorpi rimangono presenti
anche dopo la guarigione della malattia, spontanea o dopo trattamento, nel
caso di positività è indispensabile ricercare per la conferma dell’infezione
la presenza dell’HCVRNA sierico.
 HCVRNA
Si valuta la sua presenza o assenza (HCVRNA qualitativo) e la sua
quantità nel sangue (HCVRNA quantitativo). Quest’ultima determinazione
ha importanza in campo terapeutico in quanto esiste una correlazione
inversa tra la viremia e il successo terapeutico. Inoltre spesso è anche
fondamentale l’analisi della quantità virale durante il trattamento, in
quanto, in funzione dei livelli sierici dell’HCVRNA, si decide se
proseguire la cura e per quanto tempo.
 Genotipi dell’HCV
Il virus dell’epatite C non è omogeneo ma, come già detto, a causa delle
sue varie e frequenti mutazioni si riconoscono 7 varianti, chiamati genotipi
che sono numerati dall’1 al 7 (potremmo definirli le “razze” del virus).
Molti di questi comprendono vari sottotipi (classificati in a,b,c, ecc.). In
Italia sono presenti soltanto quattro genotipi: tipo 1, 2, 3 e 4. Il tipo 1 (1a
e 1b) è il più diffuso (più del 50% dei casi), seguito dal tipo 2 (2a, 2b, 2c)
che interessa circa il 30% delle persone; segue poi il 3 (circa il 10 %) e
infine il 4 (4%).
La grande importanza della determinazione del genotipo risiede nel fatto
che rispondono differentemente alla terapia, come vedremo (26-29).
Vie di trasmissione del Virus. La principale è quella sanguigna o
percutanea (punture con aghi contaminati, tatuaggi, agopuntura, piercing,
ecc. e fino al 1990 molto frequentemente attraverso le trasfusioni di sangue
o di emoderivati). Categorie a rischio sono, o sono stati, gli emofilici, i
tossicodipendenti, gli emodializzati e persone che hanno contatti con
sangue umano come i lavoratori per l’emergenza, gli infermieri, i medici,
ecc. Assai più rara la via sessuale o alla nascita da madre portatrice del
virus. L’incidenza della comparsa del virus dopo puntura accidentale di
ago infetto varia dallo 0 al 10%.
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Epatite C
Quadri Clinici. Il rapporto fra infezione sintomatica e asintomatica è assai
basso (1:15-20).
Epatite Acuta. Il periodo di incubazione della malattia varia da 2 a 16
settimane, raramente fino a 30. In oltre il 90% dei casi decorre senza
sintomi e solo in una piccola percentuale il paziente presenta ittero,
notevole stanchezza, disturbi digestivi, febbre, nausea, vomito.
L’HCVRNA compare entro due settimane dall’esposizione, mentre
l’antiHCV è più tardivo, evidenziandosi circa 40-50 giorni dopo il
contagio. Nel 75-80% dei casi il virus non viene eliminato. La guarigione
avviene più frequentemente nelle forme sintomatiche, nei giovani e nel
sesso femminile.
Epatite cronica. Se il soggetto non elimina il virus entro 6 mesi
dall’infezione è da considerare cronicamente infetto. Più frequentemente
non sono presenti sintomi. La diagnosi viene spesso posta per caso in
quanto, per un esame eseguito per varie ragioni (check-up, assicurazione,
ecc.), vengono riscontrate le transaminasi elevate e la positività
dell’antiHCV.
Il sintomo più frequente nelle epatiti croniche sintomatiche è l’astenia
(stanchezza); raramente è presente dispepsia (difficoltà digestiva) e
febbricola. In corso di importante riattivazione della malattia può
comparire subittero o ittero.
Anche nelle forme evolute dopo molti anni in cirrosi, molti sono
asintomatici e la malattia può rivelarsi con la comparsa di una
complicazione come l’ascite, un’emorragia digestiva o l’epatocarcinoma.
Esami di Laboratorio.
 Elevazione delle transaminasi (segno di sofferenza o necrosi delle
cellule epatiche). Sempre assai incrementate nelle forme acute. Per
ampi periodi possono essere normali nelle epatiti croniche.
 Elevazione variabile della fosfatasi alcalina e gammaGT (segno di
sofferenza delle vie biliari e rallentamento del flusso biliare
intraepatico).
 Tempo di protrombina, albumina, colinesterasi (indici di funzione
epatica) normali o lievemente ridotti. Diminuite in corso di cirrosi.
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Esami strumentali.
 Ecografia epatica, eventuale TAC o Risonanza Magnetica nelle forme
cirrotiche o di sospetto tumore.
 Biopsia Epatica. Viene valutata:
1. La gradazione (grading), cioè il grado di infiammazione e
necrosi a livello delle cellule epatiche con un punteggio (score)
che può variare a seconda delle classificazioni. La più seguita è
quella di Ishak (30), il cui score varia da 0 a 18.
Grado 1-4= epatite cronica minima
Grado 5-9=epatite cronica lieve
Grado 10-15=epatite cronica moderata
Grado 16-18=epatite cronica severa.
2. La Stadiazione (staging), cioè lo stadio di malattia che si
ottiene quantizzando l’estensione della Fibrosi. Secondo la
classificazione di Ishak lo score varia da 0 a 6, per cui la fibrosi
può essere:
Stadio 0=assenza di fibrosi
Stadio 1=fibrosi minima
Stadio 2=fibrosi lieve
Stadio 3=fibrosi moderata
Stadio 4=fibrosi severa
Stadio 5= pre-cirrosi
Stadio 6=cirrosi.
Esistono altre classificazioni come il Sistema METAVIR, oggi molto
usato (31), con il Grading variabile da 0 a 6 e lo Staging da 0 a 4
(quindi con 3 si ha una fibrosi molto avanzata e con 4 la cirrosi).
 Fibroscan (Fig.2). Dal 2004 abbiamo a disposizione un assai utile
apparato che con un metodo semplice, non invasivo, ripetibile
frequentemente, se necessario, può valutare la fibrosi epatica. Il
principio su cui si basa è relativamente semplice: più il fegato è
fibrotico, più è “duro”.
Per misurare la “durezza” dell’organo il Fibroscan si avvale di una
tecnologia innovativa e brevettata, l’Elastometria pulsionale, che
consiste nel produrre una piccola vibrazione su una superficie
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cutanea, in corrispondenza del lobo epatico destro che si propaga per
una certa profondità nel fegato. Con l’ausilio di una fonte di
emissione di ultrasuoni, integrata nella sonda dello strumento, si è in
grado di stabilire la velocità di propagazione dell’onda: maggiore è la
velocità di tale propagazione, maggiore è la durezza del fegato e
quindi lo stadio di fibrosi, qualora sia presente (32-36).
E’ stata documentata una buona capacità diagnostica nelle epatiti
croniche e cirrosi. E’ anche possibile prevedere la presenza o meno di
varici esofagee in corso di cirrosi (e quindi far eseguire una
gastroscopia per una precisa valutazione).
FIBROSCAN
Fig.2. - Fibroscan (per gentile concessione della Fotografia del Fibroscan da
parte del centro diagnostico Synlab di Como che ha iniziato ad impiegare tale
metodologia non invasiva per valutare la Fibrosi epatica dalla fine di marzo del
2004).
 Fibrotest. E’ un semplice test sierologico che si correla con lo stadio
della fibrosi del fegato (37-39).
Da sottolineare che nelle recenti sperimentazioni dei nuovi farmaci
per il trattamento dell’Epatite Cronica C, indispensabili per la loro
approvazione e successiva commercializzazione negli Stati Uniti,
Europa, ecc. sono stati ritenuti validi i test sopra riportati (Fibroscan
e Fibrotest), invece della “classica” biopsia.
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Evoluzione dell’Epatite Cronica C
E’ assai variabile ed è influenzata anche dalle caratteristiche e dalle
abitudini dell’ospite. I fattori più frequentemente associati alla rapidità di
evoluzione dell’epatite verso la fibrosi e la cirrosi epatica sono l’alcol, il
fumo, il sovrappeso, la coinfezione con l’HIV o l’HBV.
In 20-30 anni, attraverso la fibrosi (tessuto cicatriziale) sempre più
invasiva, si può giungere alla cirrosi epatica.
Cirrosi Epatica
E’ una malattia cronica diffusa del fegato caratterizzata da necrosi
epatocitaria, rigenerazione nodulare ed aumento del tessuto fibroso con
sovvertimento dell’architettura e della microcircolazione epatica.
La cirrosi rappresenta l’esito finale di epatopatie di varia natura, decorse in
maniera evidente o asintomatica; costituisce quindi l’ultima tappa di vari
processi cronici.
Nel 30-40% dei casi la cirrosi non dà particolari disturbi e può essere
scoperta attraverso esami di routine o quando compare una complicazione.
I sintomi, quando presenti, possono essere: mancanza di appetito,
stanchezza, perdita di peso con generale deterioramento fisico, febbricola,
disturbi digestivi con nausea e vomito, diarrea, emorroidi, aumento delle
pulsazioni cardiache, ipotensione arteriosa, anemia, bassi livelli nel sangue
di globuli bianchi e piastrine, alterazione della coagulazione del sangue
con facili emorragie ed ecchimosi, facilità alla comparsa di diabete,
riduzione delle masse muscolari e possibile comparsa di crampi, di
subittero o ittero, prurito, ecc.
Gli esami di laboratorio evidenziano la ridotta funzione del fegato con
diminuzione dei livelli sierici dell’albumina, dell’attività protrombinica,
della colinesterasi e un aumento della bilirubina. Le transaminasi sono
modestamente incrementate con, in genere, il rapporto AST/ALT elevato.
Possono essere presenti indici di colestasi con elevazione della gammaGT,
fosfatasi alcalina, acidi biliari.
Un esame importante è la conta delle piastrine e dei leucociti che sono
ridotti.
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L’ecografia evidenzia ingrandimento del fegato con irregolarità del
margine, aumento del calibro della vena porta e della milza.
Esame fondamentale è l’endoscopia digestiva per valutare la presenza o
meno di varici esofagee e gastriche e le loro caratteristiche.
La comparsa delle manifestazioni cliniche maggiori (ascite, encefalopatia,
emorragia da varici) segna il passaggio alla fase di scompenso della
cirrosi.
Evoluzione della Cirrosi epatica
La cirrosi epatica decorre spesso per anni allo stadio subclinico,
asintomatica o quasi.
La prognosi dipende dallo stato di avanzamento della malattia per valutare
il quale il metodo più usato è la determinazione dell’indice di ChildTurcotte-Pugh (vedi tabella) che permette la distinzione in tre forme
rispettivamente: A, B e C. (Child CG, Turcotte JG, in Major Probl Clin Surg, vol
1, pag.1-85, 1964; Pugh RN et al., Brit J. Surg, 60, 646-649, 1973)
Parametri
Ascite
Encefalopatia (grado)
Bilirubina mg/dl
Albumina g/dl
Attività protrombinica (%)
Score
1
assente
assente
<2
>3,5
>70
2
scarsa
lieve (grado 1-2)
2-3
2,8-3,5
40-70
3
tesa
severa (grado 3-4)
>3
<2,8
<40
Classe A : score 5-6
Classe B : score 7-9
Classe C : score >9
E’ stato osservato che il paziente con una classe A di Child ha una
sopravvivenza superiore a 10 anni, quello di classe B di circa 5 anni,
mentre quello di classe C inferiore ai 2 anni (Giné p et al, Hepatology, 7, 122128, 1987; Realdi G et al., J Hepatol, 21, 656-666, 1994).
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Terapia dell’Epatite Cronica C
Lo scopo della terapia è riassunto nella Fig. 3.
EPATITE CRONICA C
Scopo del trattamento
A breve termine :
 Risposta Virologica sostenuta (SVR)
A lungo termine :
 Miglioramento istologia
 Prevenzione cirrosi e HCC
 Prevenzione complicazioni
 Aumento sopravvivenza
Fig. 3-Lo scopo a breve termine è quello di ottenere l’SVR (Sustained
Virological Response) = Risposta Virologica Sostenuta. Il paziente raggiunge
tale risposta se 24 settimane dopo la fine della terapia continua a mostrare
l'HCVRNA virale negativo. In questi casi può considerare di avere
definitivamente eliminato il virus dell'epatite C. Con i nuovi antivirali nel 99%
dei casi possono essere sufficienti 12 settimane dopo la fine del trattamento. A
lungo termine lo scopo è di migliorare l’istologia, prevenire la cirrosi,
l’epatocarcinoma (HCC) e le complicazioni; infine è quello di prolungare la
sopravvivenza.
La terapia possiamo dividerla in due parti:
 Terapia standard, in teoria valida fino ad oggi,
basata
sull’Interferone associato alla Ribavirina.
 Farmaci Antivirali Diretti (DAA=Direct Antiviral Agents),
trattamenti del tutto nuovi, veramente rivoluzionari.
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Terapia standard
Prima della scoperta del nuovo virus, in alcuni casi di evidenti Epatiti
NonA, NonB era già stato impiegato l’Interferone, farmaco che da allora
ha continuato ad essere il caposaldo di ogni trattamento.
Nel 1998 fu associata la Ribavirina e nel 2001 l’Interferone venne
coniugato con il Polietilenglicole (peghilazione), permettendo una sua
somministrazione settimanale. Tutto ciò ha nettamente aumentato
l'efficacia del trattamento.
Le percentuali di Risposte Virologiche Sostenute (SVR), seguendo
l’evoluzione della terapia, sono riassunte nella Fig.4 (40-51).
EPATITE CRONICA C
TERAPIA NEI PAZIENTI MAI TRATTATI
Risposta virologica sostenuta (SVR)
100
SVR
80
55%
60
41%
30%
40
18%
20
0
IFN
Peg- IFN
IFN+RIBA
Peg- IFN+
RIBA
Fig.4 - SVR ottenibile con le terapie a disposizione dal 1989 alla fine
del 2012 (almeno in Italia, in quanto i primi farmaci antivirali diretti
(Telaprevir e Boceprevir) sono stati commercializzati all’inizio del
2013, mentre in altre Nazioni 10-18 mesi prima.
Pertanto, la possibilità di eliminare definitivamente il virus (SVR) con la
terapia a disposizione da circa 13 anni (SOC = Standard of Care = Terapia
Standard) si può realizzare in circa il 55% dei trattati. I dosaggi e i tempi di
somministrazione dei farmaci ancora oggi impiegati sono i seguenti:
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Interferone Peghilato alfa2b 1,5 g/Kg/settimana
o Interferone Peghilato alfa2a 180 g /settimana
+
se genotipi 1 o 4 Ribavirina 1000-1200 mg x 48 settimane
se genotipi 2 o 3 Ribavirina 800-1000 mg x 24 settimane
 peso corporeo del paziente se ≤ a 75 Kg,
 peso corporeo del paziente se >a 75 Kg.
Con questo approccio è possibile raggiungere una SVR nel 42-50% dei
casi nel genotipo 1 e 4 e in oltre il 75% nel genotipo 2 e 3 (44-47) (Fig.
5).
RISPOSTA VIROLOGICA
SOSTENUTA (SVR)
100
75-84%
SVR
80
60
42-52%
45-50%
40
20
0
Genotipo 1
Genotipi 2 e 3
Genotipo 4
Fig . 5-SVR ottenuta nei genotipi dell’HCV presenti in Italia. I risultati si
riferiscono alle casistiche di soggetti mai trattati precedentemente nelle
sperimentazioni iniziali (Trial Clinici), utilizzate per ottenere le approvazioni
dei farmaci da parte delle Commissioni preposte (FDA Americana, EMA
Europea) allo scopo di poter commercializzare i nuovi farmaci.
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E’ bene comunque puntualizzare che questi ottimali risultati terapeutici
sono inferiori nella pratica clinica, in pazienti ovviamente non selezionati.
Nella vita reale si trattano, ad esempio, soggetti più anziani con altre
patologie associate, con epatiti o cirrosi più avanzate, con esami di
laboratorio più compromessi. Pertanto le SVR sono ridotte. A questo
proposito si veda la Fig.6.
EPATITE CRONICA C
Interferone Peghilato + Ribavirina e SVR
Genotipi
1a
Trial registrativi
1b
42-52%
2
3
76-84%
4
45-50%
Pratica clinica
Pazienti non selezionati (2085)
31%
26,5%
55%
46%
34 %
Fig.6- In uno studio italiano (52) che ha coinvolto numerosi Centri, in oltre 2000
pazienti con epatite cronica C trattati con IFN Peghilato e Ribavirina le percentuali
di SVR (Risposta Virologica sostenuta, cioè eliminazione definitiva del virus) sono
state: 31% nel genotipo 1a; 26,5% nel genotipo 1b; 55% nel genotipo 2; 46% nel
genotipo 3; 34% nel genotipo 4, percentuali molto inferiori rispetto a quanto
documentati nelle sperimentazioni iniziali .
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EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO.
La terapia con Interferone Peghilato e Ribavirina produce discreti effetti
collaterali che sono riassunti nelle Fig. 7 e 8. Molti temono
particolarmente l’Interferone che, a torto, viene considerato da alcuni una
specie di chemioterapia.
EFFETTI COLLATERALI
DELL’INTERFERONE
Sindrome similinfluenzale : stanchezza, febbre, brividi,
cefalea, dolori ossa e articolazioni, poco appetito, ecc.
Sindrome neuropsichiatrica: apatia, cambiamento del
carattere, insonnia, ansia, depressione, riduzione
libido.
Malattie autoimmuni: disfunzioni della tiroide.
Vari : diarrea, nausea, dolori addominali, perdita peso e
capelli, alterazioni retiniche.
Laboratorio : riduzione leucociti, piastrine, proteinuria.
Fig. 7 - Relativamente frequenti sono le disfunzioni della
tiroide; attenzione particolare deve essere posta a soggetti
ansiosi e soprattutto se hanno sofferto di depressione.
14
EFFETTI COLLATERALI
DELLA RIBAVIRINA
•
•
•
•
Emolisi con anemia
Disturbi digestivi
Rash cutanei con prurito
Disturbi respiratori con dispnea, tosse,
faringite
• Insonnia.
Fig,8 - L’effetto collaterale assai frequente è l’anemia che può
portare a un calo di Emoglobina anche di 3-4 e più grammi.
Considerando gli effetti collaterali, i costi e le percentuali di risposta alla
terapia, allo scopo di evitare trattamenti con poche probabilità di successo,
è possibile predire nel singolo soggetto le maggiori o minori probabilità di
eliminare il virus. Sono ben noti dei fattori predittivi valutabili prima e
durante il trattamento.
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FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA
PRIMA DEL TRATTAMENTO
La Fig. 9 elenca una serie di fattori predittivi di ridotta risposta alla
terapia (53-67) con PegIFN e Riba nei pazienti con epatite C cronica.
EPATITE CRONICA C
PREDITTORI DI RIDOTTA RISPOSTA AL TRATTAMENTO
Correlati al virus
-genotipi 1 e 4
-alta carica virale
Correlati all’ospite
-sesso maschile
-età avanzata
-lunga durata dell’infezione
-consumo di alcol, fumo
-coinfezione con HBV/HIV
-presenza di steatosi, fibrosi o cirrosi
-razza ed etnia (IL-28B)
Fig.9- Fattori legati al virus e all’ospite che predicono una
minore probabilità di ottenere una SVR in pazienti trattati
con Interferone Peghilato e Ribavirina.
Fra questi di particolare importanza, e di relativamente recente scoperta, è
l’influenza che assumono alcuni fattori genetici sulla risposta terapeutica.
Tale ipotesi era stata più volte ipotizzata considerando la diversa efficacia
delle identiche terapie osservate in razze e gruppi etnici differenti (Fig.10).
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EPATITE CRONICA C
Risposta terapeutica (SVR) in
Americani di diversa origine razziale
Giapponese
Caucasica
Ispanica
Africana
76%
55%
50%
23%
Fig.10-Differenti percentuali di Risposte alla terapia
soggetti di diversa origine razziale.
in
La casistica è numerosa: ad esempio negli Stati Uniti, confrontando
l’efficacia di PegIFN e RIBA tra un uguale gruppo di bianchi e neri,
sovrapponibili per genotipi, carica virale, caratteristiche dell’ospite, la
percentuale dei primi che avevano eliminato definitivamente il virus era
stata del 52%, mentre quella dei secondi del 19% (68). Molto significativo
è anche il lavoro di Muir et al. che in un lavoro multicentrico (318 Centri
Americani) su un’ampia casistica, costituita da 3070 pazienti con epatite
cronica C appartenenti a diversi gruppi etnici, aveva evidenziato che la
terapia era stata in grado di ottenere un SVR nel 59% degli asiatici, nel
44% dei bianchi, nel 38% degli ispanici e infine nel 22% degli africani
americani (69).
Molti studi sono stati condotti per spiegare queste evidenti differenze in
individui apparentemente identici per quanto riguarda le condizioni socioeconomiche, lo stadio della malattia, ecc. I risultati sono stati per lungo
tempo contraddittori e nessuna proposta, apparsa inizialmente interessante,
è assurta a test convincente, valido, facilmente applicabile .
Solo alla fine del 2009 si è avuta l’indubbia conferma dell’importante
ruolo della predisposizione genetica.
17
Sono state infatti dimostrate nel Cromosoma 19, a livello del gene
denominato Interleuchina 28B (IL-28B), alcune variazioni che si sono
rivelate assai utili nei soggetti con epatite C per predire le maggiori o
minori probabilità di guarigione, spontanea nelle forme acute, indotta dalla
terapia nelle forme croniche (70-72).
Prima di mostrare questi importanti dati predittivi è bene cercare di
riassumere brevemente alcuni concetti riguardanti i relativamente semplici
capisaldi della genetica.
ACIDO DEOSSIRIBONUCLEICO
(DNA)
• Tutte le istruzioni necessarie alle cellule per le
loro attività sono contenute nel DNA (acido
deossiribonucleico)
• Il DNA, contenuto nei CROMOSOMI, si trova in
sequenze chiamate GENI che trasmettono tutti i
caratteri ereditari.
• Il DNA è costituito da un insieme di
NUCLEOTIDI.
Fig 11- Il DNA influenza tutte le caratteristiche di ogni
essere vivente.
Tutte le istruzioni necessarie alle cellule per le loro attività sono contenute
nel DNA (acido deossiribonucleico).
Nel DNA l’informazione è conservata in sequenze di DNA chiamate geni
che influenzano tutte le caratteristiche degli organismi viventi. Nell’uomo
sono presenti 46 cromosomi e circa 25.000 geni (Fig. 11-13).
18
CROMOSOMI UMANI
Fig 12 - Il DNA con i geni nelle cellule è contenuto nei nuclei; non è
libero in essi, ma si trova in strutture chiamate cromosomi, trasmessi
metà dal padre e metà dalla madre. Nell’uomo ci sono 23 coppie di
cromosomi di cui 22 coppie, detti autosomici, sono all’apparenza
identici fra loro, mentre nell’ultima coppia sono uguali nella femmina
(XX), diversi nel maschio (XY).
CROMOSOMI, GENI, NUCLEOTIDI
Nel nucleo di ogni cellula umana esistono
23 coppie di CROMOSOMI divisi in circa
25.000 GENI costituiti da 3 miliardi di
NUCLEOTIDI.
Fig,13 - Il DNA di qualunque organismo vivente è costituito
da un insieme di NUCLEOTIDI che possono essere
paragonati a dei “mattoncini” che, unendosi insieme,
formano una casa.
19
La Fig 14 schematizza un insieme di 3 nucleotidi, ma la struttura è simile
in tutti i nucleotidi esistenti.
NUCLEOTIDE
F
B
FOSFATO
F
=
Z
= ZUCCHERO
(deossiribosio)
= BASI AZOTATE:
- ADENINA (A)
- CITOSINA (C)
- GUANINA (G)
- TIMINA (T)
Z
F
B
B
Z
F
B
Z
I nucleotidi sono paragonabili ai “mattoni”
che, unendosi insieme, formano una casa
Fig.14- I semplici componenti di ogni nucleotide sono: a) un gruppo
fosforico (uguale per tutti), b) uno zucchero, deossiribosio (uguale per
tutti). c) una delle seguenti basi azotate : adenina (A), citosina (C),
guanina (G), e timina (T).
Quindi le differenze dei nucleotidi dipendono solo dalle differenti presenze
delle basi azotate. Un esempio potrebbe essere quello delle vocali e
consonanti che unite insieme possono far comporre la Divina Commedia o
un serie di frasi senza senso. Curioso per comprendere in pieno la
semplicità del DNA è che, mentre le lettere dell’alfabeto sono 21 le diverse
basi azotate (adenina, citosina, guanina e timina) sono soltanto quattro.
Vorrei ricordare anche che il DNA di qualunque essere vivente (animale o
vegetale che sia) è composto dai componenti riportati nella figura 14.
Pertanto le differenze, tra l’uomo, il coccodrillo, lo scarabeo, un vegetale,
il virus dell’Epatite B, dipendono solo dalla differente sequenza delle 4
basi azotate nei nucleotidi del DNA.
Una tripletta di basi azotate contigue lungo il DNA, chiamate codoni (ad
esempio AAC (Adenina,Adenina, Citosina), oppure ATC (Adenina,
20
Timina, Citosina), ecc. sono la chiave del codice genetico, in quanto ogni
tripletta è in grado di codificare (in maniera che non è necessario spiegare
in questo contesto) uno dei 20 aminoacidi che sono i costituenti di tutte le
proteine, molecole indispensabili per il corretto funzionamento degli esseri
viventi.
Solo una parte del DNA è codificante (cioè produce gli aminoacidi e
quindi le proteine), il resto ha la funzione di mantenere l’integrità
strutturale dei cromosomi e regolare dove, quando e in che quantità
produrre le proteine stesse.
Riassumendo: in ogni cellula, a parte i globuli rossi, abbiamo il nucleo
dove esistono 23 coppie di cromosomi divisi in circa 25.000 geni costituiti
da più di 3 miliardi di nucleotidi.
Il DNA non è formato da un singolo filamento, ma congiunto ad un altro
filamento: le due strutture non sono lineari ma formano una doppia elica
(Fig.15).
ZUCCHERO - FOSFATO
STRUTTURA A DOPPIA ELICA DEL DNA
Fig.15-Per ogni filamento esiste uno scheletro laterale (composto da
deossiribosio e gruppo fosforico) con all’interno la base azotata.
E’ avvincente notare che le due basi azotate che si uniscono, una di fronte
all’altra, nei due filamenti sono complementari e definite: così, ad esempio
l’adenina ha sempre davanti a sé la timina e la guanina la citosina; le basi
fra i due filamenti sono unite con un legame all’idrogeno non molto forte,
21
per cui l’intero filamento può essere divisibile. In questo modo tutta
l’informazione genetica viene senza difficoltà duplicata prima delle
divisioni cellulari (replicazione del DNA); la cellula, infatti, nel dividersi
deve trasmettere lo stesso patrimonio genetico alle cellule figlie. Ciò
avviene nel seguente modo: il primo filamento dopo la separazione
ricostruisce davanti a sé il secondo filamento, mentre il secondo
ricostruisce il primo: l’adenina che aveva la timina davanti avrà ancora la
timina e la timina separata ritroverà un’altra adenina e così via. Pertanto
avremo due uguali doppi filamenti di DNA che si disporranno nelle due
nuove cellule figlie con un corredo cromosomico completo.
Tutte le cellule, contengono l’intero genoma umano; la diversa funzione, e
attività è dovuta a differente blocco dei geni nelle varie cellule, ciò fa in
modo che una cellula muscolare, ad esempio, abbia struttura e attività
diversa da una cellula epatica o cerebrale.
Come sintetizza la Fig. 14 il 99,9% della sequenza del DNA nell’uomo è
identica in tutti gli uomini della terra (Fig.16).
Differenze del DNA nell’uomo
• 99% sequenza identica
• < 1% variabilità individuale =
-
-
MUTAZIONE GENETICA
POLIMORFISMO GENETICO
Fig 16 - Il 99,9% delle sequenze del DNA sono
perfettamente identiche in tutti gli uomini della terra. Nel
restante 0,1% si evidenzia una variabilità individuale.
22
In genere si distingue la Mutazione Genetica dal Polimorfismo Genetico,
anche se si tratta sempre di presenza di cambiamenti nella sequenza del
DNA. Possono insorgere spontaneamente o essere indotte da mutageni,
come sostanze chimiche o radiazioni.
In pratica la Mutazione è assai più rara, comparendo in meno dello 0,05%
della popolazione e spesso causa evidenti malattie (Xeroderma
Pigmentosum, Sindrome di Werner, ecc.).
I Polimorfismi sono variazioni di sequenza che compaiono, invece assai
più frequentemente, interessando più dell’1% della popolazione. Tali
modifiche, generalmente silenti, possono essere presenti all’interno di
regioni codificanti e non codificanti, interessare sequenze del DNA, ma
nell’80% dei casi la variazione interessa soltanto un nucleotide (da cui il
nome di SNP = Single Nucleotide Polimorfism = polimorfismo
interessante un singolo nucleotide).
Lo SNP consiste in una sostituzione di una base azotata con un’altra base
azotata; ad esempio in un dato punto del DNA è presente la guanina invece
dell’adenina oppure la citosina al posto della timina, ecc. Un esempio di
SNP è riportato nella Fig.17.
SNP (SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM)
ACTTGGATTCATACAGGC
TGAACCTAAGTATGTCCG
ACTTGGATCCATACAGGC
TGAACCTAGGTATGTCCG
Fig 17 - In questo caso la Timina è stata sostituita con la
Citosina (ovviamente la prima si sarebbe legata con l’Adenina,
la seconda si lega con la guanina).
23
Si calcola che ci sia una modifica di un nucleotide ogni 2-300 basi;
pertanto sono presenti nel genoma umano 10-30 milioni di potenziali
SNPs. Ne sono stati identificati oltre 5.000.000 della maggioranza dei
quali non si conoscono le conseguenze.
Ritornando all’epatite cronica C e al suo trattamento, alla fine del 2009 tre
gruppi di ricercatori indipendenti in Australia, Giappone e USA (70-72)
hanno condotto uno studio in pazienti affetti da questa patologia valutando
su un amplissimo numero (centinaia di migliaia) di singoli polimorfismi
genetici (SNPs) distribuiti lungo tutto il genoma, se esistesse un rapporto
tra qualcuno degli SNPs trovati rispetto ai soggetti normali e soprattutto
se esistesse una relazione con la risposta alla terapia.
I risultati sono sintetizzati nella Fig. 18.
EPATITE CRONICA C
Polimorfismo genetico e risposta alla terapia
Su 500.000 SNPs studiati, solo 7 hanno
mostrato un rapporto con l’efficacia
terapeutica.
Tutti e 7 sono localizzati nel cromosoma
19 a livello del gene Interleuchina 28B.
Fig.18- E’ stato scoperto che soltanto 7 singole modifiche nucleotidiche
localizzate nel cromosoma 19 vicino al gene IL28B (Interleuchina 28B) che
codifica l’Interferone  (che del tutto recentemente si è rivelato più efficace
del classico Interferone) hanno un rapporto con la maggiore o minore
probabilità di risposta alla terapia.
Queste ricerche sono confermate ed estese da molti gruppi in ogni parte
del mondo (73-90) ed il test è entrato fra gli esami da eseguire quando si
valuta l’approccio terapeutico per un soggetto affetto da epatite C.
Tra i 7 SNPs trovati il più utile è lo SNP rs12979860 (Fig. 19).
24
Fig 19- le due basi azotate
del SNP rs12979860 (uno
di origine paterna e l’altro
materna) possono essere
entrambe Citosina (CC) o
entrambe Timina (TT) o
Citosina Timina (CT). La
frequenza della Citosina
(C) (in particolare nei
genotipi 1) si è evidenziato
nettamente maggiore nei
soggetti che rispondevano
meglio alla terapia.
EPATITE C
Polimorfismi dell’IL-28B
Il più utile predittore è lo SNP rs12979860 .
Gli alleli (genotipi) di questi sono i seguenti:
-CC (Citosina/Citosina)
- CT (Citosina/Timina)
- TT (Timina/Timina)
CC= buona percentuale
TT= scarsa percentuale
CT= percentuale intermedia*
* spesso beneficio ridotto
Le Fig. 20 e 21 riportano il rapporto tra le percentuali di Risposte
Virologiche Sostenute (SVR) dopo Terapia con PegIFN e Ribavirina e le
variazioni dello SNP studiato nel Pazienti con Genotipo 1 e 4.
Epatite cronica C, genotipo 1
Genotipo dell’IL28B e
Risposta Virologica Sostenuta (SVR)
SNP rs12979860
Genotipo IL28B
CC
CT
TT
Ge (72)
79%
Thompson (77)
69%
26%
Stattermayer (78)
Rallon (75)
Montes-Cano (86)
79%
75%
54%
43%*
38%*
30%*
Pineda, (HIV/HCV) (83)
Darling (88)
50%
87%
17%*
Hayes (89) (Ispanici)
53%
33%
27%
50%
39%
24%*
* CT + TT
Fig. 20-Percentuale di SVR nel genotipo 1 in rapporto alle differenti basi
dello SNP studiato. In presenza di CC l’eliminazione definitiva del Virus
dell’epatite C dopo terapia è stata osservata in circa il 71% dei casi, mentre
in presenza di CT o TT la percentuale è stata di circa il 31%.
25
Epatite acuta C, genotipo 4
Genotipo dell’IL28B e
Risposta Virologica Sostenuta (SVR)
SNP rs12979860
Genotipo IL28B
CC
CT
TT
Stattermayer (78)
85%
38%*
Pineda (83)
80%
25%*
* CT + TT
Fig. 21 - Percentuale di SVR nel genotipo 4 in rapporto alle
differenti basi dello SNP studiato.
In presenza di CC l’eliminazione definitiva del Virus
dell’epatite C dopo terapia è stata osservata in circa l’82%
dei casi, mentre in presenza di non CC il 30%.
Nei genotipi 2 e 3 (soprattutto in quest’ultimo) le differenti percentuali
sono meno eclatanti. Infatti i portatori di CC hanno ottenuto una SVR nel
81% dei casi trattati, mentre nei non CC le percentuali sono state intorno al
69%. (77,89).
Con il Genotipo 3, Rallon et al. (75) non hanno osservato alcuna
differenza significativa in funzione del Polimorfismo dell’Interleuchina
28B, mentre Aparicio et al. (82) in pazienti con Epatite cronica C e HIV
positivi, hanno evidenziato che i soggetti con CC hanno presentato una
SVR nel 50% dei trattati, mentre i non portatori di CC solo nel 17% .
Altro dato importante è che in corso di epatite acuta C i portatori del
genotipo CC hanno maggiore probabilità di guarire spontaneamente
rispetto a coloro che hanno il genotipo TT o anche CT (Fig.22).
26
Epatite acuta C
Genotipo dell’IL28B e guarigione spontanea
SNP rs12979860
Genotipo IL28B
Thomas (73)
Tilmann (84)
Mangia (87)
Montes-Cano (86)
CC
CT
TT
53%
64%
69%
29%
24,5%
23%
23%
6%
0%
72,5%
27,5%*
* CT + TT
Fig.22- Percentuale di eliminazione spontanea del virus in corso di epatite acuta
C in rapporto alle differenti basi dello SNP studiato. In presenza di CC la
guarigione è stata riscontrata nel giro di poche settimane in circa il 65% dei
pazienti, mentre in presenza di non CC (CT o TT) la percentuale è stata solo del
19%.
Notevoli differenze nelle percentuali di presenza dell’Allele C (che,
ripetiamo, predice una più favorevole risposta alla terapia) sono state
evidenziate proprio nei gruppi etnici che mostrano maggiore probabilità di
eliminare il virus, soprattutto utilizzando l’Interferone (etnia Giapponese o
Caucasica rispetto all’Africana) e ciò spiega le ben note varie percentuali
di risposte terapeutiche osservate in questi pazienti (72) .
In conclusione la valutazione del Polimorfismo dell’Interleuchina 28B è
assai utile utilizzando la terapia con Peg-Interferone e Ribavirina. E’ utile
anche con i nuovi antivirali nel caso si associ l’Interferone.
Un suo favorevole genotipo, identificando pazienti con assai maggiore
probabilità di eliminare il virus potrebbe spingere al trattamento con i
farmaci già a disposizione, mentre uno sfavorevole consiglierà l’impiego
di nuovi farmaci o l’attesa che ne siano a disposizione altri futuri nel caso
siano in fase di più o meno avanzata sperimentazione. Si tratta di un esame
del sangue divenuto sovente indispensabile.
27
FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA
DURANTE IL TRATTAMENTO
Nella terapia dell’epatite cronica C le probabilità di ottenere l’SVR è
direttamente proporzionale al tempo in cui l’HCVRNA si negativizza dopo
l’inizio della terapia. Pertanto si deve seguire una Terapia Guidata dalle
Risposte (RGT=Response-Guided Therapy). In altre parole il trattamento
proseguirà o sarà interrotto in funzione della risposta virologica
(HCVRNA quantitativo) che dovrà essere valutata in tempi determinati
con molta attenzione. (49, 51) (Fig 23 e 24).
Con questo metodo si evita di prolungare inutilmente la terapia quando i
dati analizzati fanno prevedere, se si proseguisse, percentuali di SVR
molto basse. In questo modo si evitano inutili effetti collaterali e costi.
EPATITE CRONICA C, genotipi 1 e 4
PEG-IFN + Ribavirina
HCV-RNA
Sett. 0
4
Neg
RVR
12
Pos
Pos
calo <2 log
24
Stop
NR
Pos
PR
Pos
calo >2 log
24 sett.*
*
Neg
Neg
EVR
DVR
48 sett.
72 sett.
Se bassa viremia, scarsa fibrosi
Fig. 23 - Algoritmo da seguire in soggetti trattati con Interferone Peghilato e
Ribavirina con genotipo 1 o 4. Se l’HCVRNA risulta negativo (RVR) dopo 4
settimane, la terapia potrà essere prolungata solo fino alla settimana 24, soprattutto
se la persona ha scarsa fibrosi e se presentava all’inizio una bassa viremia.
Se il virus era ancora presente fondamentale è la valutazione dell’HCVRNA alla
settimana 12. Se l’HCVRNA è negativo (EVR) si prosegue fino alla settimana 48, se
si è ridotto meno di 2 logaritmi (100 volte) la terapia (NR) va interrotta; se infine è
calato più di 2 logaritmi (100 volte) va proseguito fino alla settimana 24; nel caso di
positività dell’HCVRNA (PR) si termina il trattamento, se negativo (DVR) si
prosegue fino alla settimana 72. (tratto da: EASL Clinical Practice Guideliness
28
(51).
EPATITE CRONICA C, genotipi 2 e 3
PEG-IFN + Ribavirina
HCV-RNA
Sett. 0
4
Neg
12
Pos
RVR
12-16 sett.*
Pos
Calo<2 log
24
Stop
NR
Pos
Pos
Calo >2 log
PR
Neg
Neg
EVR
DVR
24-48 sett.
48 sett.
* Se giovane, bassa viremia, scarsa fibrosi, peso normale.
Fig. 24- Algoritmo da seguire in soggetti trattati con Interferone
Peghilato e Ribavirina con genotipo 2 o 3. Se l’HCVRNA risulta
negativo (RVR) dopo 4 settimane la terapia potràterminare alla
settimana 12 0 16, soprattutto se la persona è giovane,presenta
scarsa fibrosi e peso normale.
Se il virus è ancora presente fondamentale è la valutazione
dell’HCVRNA alla settimana 12. Se l’HCVRNA è negativo (EVR) si
prosegue fino alla settimana 24 o 48, se si è ridotto meno di 2
logaritm i(100 volte) la terapia (NR) va interrotta; se infine è calato
più di 2 logaritmi (100 volte) va continuata fino alla settimana 24:
nel caso di positività dell’HCVRNA (PR) si termina il trattamento, se
negativo (DVR) si prosegue fino alla settimana 48. (tratto da: EASL
Clinical Practice Guideliness (51).
29
Farmaci Antivirali Diretti
(DAA=Direct Antiviral Agents)
Per più di 25 anni abbiamo dovuto contare sull’Interferone che è un
farmaco con molte proprietà, immunostimolante,
antitumorale e
parzialmente anche antivirale (degrada l’RNA virale e blocca la
replicazione del virus all’interno della cellula) (91). Riguardo alla
Ribavirina bisogna sottolineare come il suo meccanismo d’azione non sia
del tutto chiarito. Sappiamo che è in grado di modulare la risposta
immunologica
dell’ospite
e
l’espressione
genica
provocata
dall’Interferone; inoltre inibirebbe l’RNA polimerasi dell’HCV e
causerebbe una mutazione del genoma dell’HCV (pur non avendo una
significativa evidente attività antivirale) (92,93).
Quanto abbiamo atteso dei farmaci antivirali diretti, sperando che fossero
molto efficaci e con pochi effetti collaterali e che potessero risolvere il
problema dell'epatite C in poche settimane! Quanti fallimenti!
In effetti dai primi anni del 2000 molte sostanze sono state sintetizzate e
indagate, prima in vitro e poi anche sull’uomo. All’inizio lo scopo era
anzitutto di escluderne la tossicità e poi dimostrarne la validità terapeutica.
Alcuni di questi farmaci sembravano agire con grande efficacia: sotto
terapia sperimentale la concentrazione virale si riduceva drasticamente
fino, a volte, a risultare negativa nel sangue con i nostri metodi di
laboratorio; ma successivamente i virus residui divenivano resistenti al
farmaco e ricompariva la loro completa aggressività. La nuova medicina
aveva perso del tutto la sua efficacia in quel paziente!
E intanto trascorrevano mesi ed anni e le delusioni si accumulavano.
Ora, dopo una relativamente lenta partenza, è iniziata una rivoluzione
terapeutica, certamente non prevista con tale celerità. E’ come si fosse rotta
una diga; siamo felicemente travolti da dati quasi strabilianti; la
rivoluzione prosegue, perché nuovi antivirali si susseguono mostrando la
loro utilità.
Tutti i genotipi del virus, come vedremo, sono trattabili. Abbiamo ottimi
risultati nell’epatite cronica, nella cirrosi compensata ed anche avanzata, in
chi non aveva risposto a precedenti terapie, nei coinfettati con l’HIV, nei
trapiantati di fegato dopo ricomparsa del virus.
30
Prima di proseguire cerco di premettere alcuni concetti per spiegare come
agiscono i nuovi DAA (Agenti antivirali Diretti); non è semplice usare
parole comprensibili, trattandosi di argomenti molto specialistici.
Ogni essere vivente al momento del concepimento (regno animale) o
dell’impollinazione (regno vegetale) o asessuato (come nel caso dei batteri o dei
virus)nel proprio DNA o RNA ha stampato e completamente programmato passo
dopo passo tutte le sue peculiari e uniche caratteristiche.
Abbiamo visto, scrivendo dell’Interleuchina 28-B, una sintetica spiegazione della
struttura del DNA. Aggiungo soltanto che il genoma di molti virus è costituito da
RNA, i cui nucleotidi sono fondamentalmente simili a quelli del DNA con le seguenti
differenze: lo zucchero non è acido deossiribosio, ma ribosio e delle 4 basi azotate
del DNA (Adenina, Citosina, Guanina e Timina), la Timina è sostituita dall’Uracile.
Inoltre l’RNA è costituito da una singola catena e non è elicoidale.
Sequenze del DNA o RNA compongono i vari Geni che dirigono la “costruzione” e lo
sviluppo di quell’essere vivente simile ai “genitori” o al singolo “essere” asessuato
che l’ha generato. La prima caratteristica di ogni specie è quella di potersi
riprodurre; senza riproduzione ovviamente la specie scompare.
I virus sono del tutto peculiari, estremamente semplici, tanto che vengono
considerati a metà strada tra un composto biochimico e un essere realmente vivente.
Tutti i virus sono parassiti, dovuto al fatto che non dispongono delle strutture
biochimiche e biosintetiche necessarie per la loro replicazione (riproduzione). Tali
strutture vengono reperite nelle cellule ospiti in cui il virus penetra, le utilizza
completamente, spesso assumendone il totale controllo, per riprodursi, generando
numerose copie virali.
Possiamo dire che la loro vita inizia quando invadono cellule molto più evolute;
alcuni di essi divengono parassiti dei semplici batteri, dei vegetali, degli animali o
dell’uomo, come ben sappiamo (chi non si ammala di raffreddore e influenza?): solo
in questo modo, come abbiamo detto, sono in grado di utilizzare i sofisticati apparati
dei vari ospiti per creare altri virus simili a se stessi.
Veniamo al virus dell’Epatite C. La sua struttura è stata schematizzata
nella Fig 1. Come già detto, è composto dal Core (RNA, protetto da un
involucro proteico, capside) e da un altro involucro lipoproteico prodotto
dalla cellula epatica e, infine, all’esterno, da lipoproteine (E1 ed E2)
indispensabili per permettere al virus di penetrare nella cellula epatica.
Questi componenti che proteggono il genoma (RNA) rappresentano le
parti strutturali del virus.
31
L’HCV è epatotropico e solo l’uomo e pochi primati come lo scimpanzé e
il marmoset sono recettivi all’infezione e alla comparsa dell’epatite.
Il ciclo vitale e riproduttivo del virus è schematizzato nella Fig 25.
Poliproteina
Virus
RNA
Proteine strutturali
e non strutturali
RNA
Virus
Cellula epatica infettata
Schema da Sharma (91) modificato da Zeisel (94)modificatoe da Morandpour(20) modificato )
Fig.25- Appena si è inserito nella cellula infettata, il virus perde la sua
individualità strutturale: l’RNA “nudo” viene immediatamente liberato nel
citoplasma della cellula del fegato, inizia il suo ciclo vitale e, soprattutto,
quello riproduttivo, utilizzando, come già detto, parte dell’attività
biosintetica della cellula epatica appena parassitata.
L’RNA del virus codifica (produce) una poliproteina, composta da oltre
3000 aminoacidi, del tutto non funzionante. Questa poliproteina viene
scissa in 10 differenti proteine mature e funzionanti, costituendo sia le
proteine strutturali dove alloggerà l’RNA dei futuri virus che le proteine
non strutturali (NS) indispensabili per la riproduzione virale.
All’interno della cellula epatica, utilizzando il reticolo endoplasmico
rugoso delle cellule epatiche stesse e le proteine non strutturali virali si
ottiene la riproduzione dell’RNA, il completo assemblaggio dei nuovi virus,
la loro uscita dalla cellula epatica, pronti a invadere il sangue e soprattutto
le altre cellule del fegato.
32
La Fig. 26 cerca di riassumere in maniera più semplice e schematica la
produzione della Poliproteina inattiva ad opera dell’RNA virale e la sua
scissione in 10 proteine mature e funzionanti da parte di enzimi (che sono
proteine in grado di accelerare le reazioni chimiche indispensabili per ogni
essere vivente).
HCVRNA
5’
3’
P O L I P R O T E I N A
C
E1
E2
Proteine
strutturali
p7
NS2
NS3
NS4A
NS4B
NS5A
NS5B
Proteine non strutturali
Fig.26 - Schema da Sharma (91) modificato. Il primo atto
dell’HCVRNA, come abbiamo detto, è quello di produrre una
poliproteina del tutto non funzionante. Ad opera di enzimi presenti
nella cellula epatica (peptidasi) o prodotti dallo stesso RNA virale
(proteasi presenti a livello di NS3 ed NS4A), questa poliproteina
viene “tagliata”, cioè scissa in 10 differenti proteine mature e
funzionanti costituendo sia le proteine strutturali (appena
precedentemente viste) che non strutturali (NS) per i futuri nuovi
Virus. Le prime (strutturali) formeranno i Capsidi e le
Glicoproteine E1 ed E2 dove “alloggeranno” gli RNA dei nuovi
virus. Le proteine Non Strutturali, sono meglio chiarite nella Fig
27.
33
C
Core
E1
E2
Glicoproteine
p7
NS2
NS3
NS4A
Proteasi
NS4B
NS5A
Proteina
NS5A
NS5B
Polimerasi
Fig.27- da Zeisel MB et al, modificato (94). Le Proteine Non Strutturali concorrono
tutte per permettere al Virus di generare altri virus. Le più indispensabili e studiate
allo scopo di poter sintetizzare farmaci per bloccarle sono le Proteine presenti a
livello di NS3- NS4A (PROTEASI), a livello di NS5A (PROTEINA NS5A) e infine a
livello di NS5B (POLIMERASI) (93-99)
Due parole per sottolineare le funzioni delle principali Proteine Non
Strutturali
Le PROTEASI, sono responsabili, come detto, del taglio della
Poliproteina con la fondamentale produzione di tutte le Proteine Non
Strutturali. Inoltre inattivano alcune proteine della cellula epatica, cruciali
per l’immunità naturale, bloccando anche la difese immunitaria attivate
dall’Interferone endogeno del soggetto infettato
La Proteina NS5A ha un ruolo nel modulare l’attività della Polimerasi e
quindi della replica virale e della formazione finale dei nuovi virus.
Inibisce la produzione dell’Interferone gamma; può contrastare sia l’innata
che acquisita risposta immunitaria epatica, contribuisce all’assemblaggio
finale del virus e alla sua uscita dalla cellula epatica.
La Proteina NS5B è una POLIMERASI, enzima indispensabile per la
replicazione (riproduzione) dell’RNA Virale e la creazione dei nuovi virus.
In questo modo vengono create giornalmente circa 50 particelle virali per
cellula epatica. Considerando il numero delle cellule infettate sono
generati ogni giorno un trilione di nuovi virus dell’epatite C!
L’HCV può anche localizzarsi e forse replicarsi, anche se in quantità
nettamente inferiore rispetto al fegato, in altre cellule umane di origine
linfatica o dendritica (100,101).
34
LE NUOVE BATTAGLIE CONTRO IL VIRUS
Riassumendo nella maniera più semplice possibile, i virus dell’epatite C
invadono le cellule epatiche. L’RNA di ognuno si libera nella cellule del
fegato e comincia a costruire i nuovi virus sia strutturalmente che
funzionalmente con lo scopo primario di moltiplicarsi.
Assolutamente indispensabili sono tre gruppi di proteine e precisamente le
Proteasi virali, la Proteina NS5A e infine la Polimerasi NS5B. Se noi
blocchiamo queste parti non strutturali del virus abbiamo vinto la guerra
contro l’epatite C. Ed è quello che sta avvenendo con i nuovi farmaci a
una velocità non prevista da nessuno (Fig.28)
C
Core
E1
E2
Glicoproteine
p7
NS2
NS3
NS4A
NS4B
Proteasi
NS3-4A
Proteasi
inibitori
Nucleotidi analoghi
NS5A
NS5B
Proteina
NS5A
Polimerasi
NS5A
inibitori
NS5B
Polimerasi
inibitori
Non-nucleotidi analoghi
Fig. 28- Da Mc Govern B, modificato(102).
I nuovi farmaci (Antivirali diretti) sono in grado di non far funzionare le
Proteasi, la Proteina NS5A e la Polimerasi.
35
Sono state sintetizzanti pertanto degli INIBITORI DELLE PROTEASI;
con questi farmaci si bloccano “le forbici” che servono a scindere
l’informe poliproteina non funzionante per creare le proteine attive
Strutturali e non Strutturali, indispensabili per la formazione dei nuovi
virus. Inoltre gli Inibitori delle proteasi evitano la paralisi dell’immunità
innata cellulare causata dalle stesse proteasi.
Altri prodotti impiegati contro il virus dell’Epatite C sono gli INIBITORI
della PROTEINA NS5A; con questi farmaci non si permette alle
polimerasi di funzionare completamente, si blocca l’assemblaggio dei
nuovi virus e la loro uscita dalle cellule epatiche. Inoltre si evita la ridotta
attività dell’Interferone endogeno (prodotto dall’organismo umano) o
eventualmente somministrato.
Infine sono stati utilizzati gli INIBITORI della POLIMERASI causando
l’impossibilità di riprodurre l’RNA e pertanto la produzione di nuovi
Virus. Gli inibitori delle Polimerasi si divido in due gruppi; gli
INIBITORI
NUCLEOTIDICI
e
gli
INIBITORI
NON
NUCLEOTIDICI. I primi assomigliano ai nucleotidi che dovrebbero
comporre i nuovi RNA Virali, ma chiaramente non funzionano. Gli
inibitori non nucleotidici agiscono direttamente sulla polimerasi,
bloccandola.
Viene riportato l’elenco di alcuni dei nuovi farmaci, presi in
considerazione, a seconda della loro attività specifica. Molti sono ancora in
studio, per altri la ricerca si è rallentata.
36
ANTIVIRALI DIRETTI (DAA) PER IL
TRATTAMENTO dell’EPATITE CRONICA C
INIBITORI DELLE PROTEASI VIRALI
Telaprevir, Boceprevir
Asunaprevir, Faldaprevir, Simeprevir
Paritaprevir/r (ABT-450/r), Grazaprovir (MK-5172)
ACH-2684, Danoprevir, GS-9256, IDX-320, GS-9451
Narlaprevir, Sovaprevir, Vaniprevir, Vedroprevir
INIBITORI DELLA PROTEINA NS5A VIRALE
Daclatasvir, Ledipasvir,
Ombitasvir (ABT-267), GS-5816
Samatasvir, ACH-2928, ACH-3102, BMS-824393
AZD-7295, GSK 2336805, MK-8742, PPI-668
INIBITORI DELLA POLIMERASI (non nucleotidici)
Dasabuvir (ABT-333), GS-9669, Becabluvir (BMS-791325),
Deleobuvir, Elbasvir (MK-8742)
ABT-072, PP-383
Setrobuvir, Tegobuvir, TMC-6470551, VCH-916, VX-222
INIBITORI DELLA POLIMERASI (nucleotidici)
Sofosbuvir
Mericitabina
ACH-2032, GS-0938, TMC 649128, VX-135, IX-209632
Esistono anche ricerche con iniziali sperimentazioni riguardanti inibitori di
proteine prodotte dalla cellula epatica che aiutano in diversi modi il ciclo
vitale e riproduttivo del Virus dell’Epatite C. Cito soltanto gli Inibitori
della Ciclofillina e dei Micro-RNA.
37
Passeremo in rassegna i risultati riguardanti i nuovi farmaci antivirali finora
maggiormente valutati, riportando sinteticamente i dati più significativi delle
più importanti sperimentazioni finora eseguite e pubblicate. (Fig.29).
AGENTI ANTIVIRALI DIRETTI
(DAA)
INIBITORI
Proteasi
NS5a
GENERAZIONE
FARMACI
I
Telaprevir Boceprevir
II
Simeprevir Asunaprevir
III
Paritaprevir/R Grazoprevir
I
Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir
GS-5816
Polimerasi NN
II
Dasabuvir Elbasvir
GS-9669 Beclabuvir
Polimerasi N
I
---------
II
Sofosbuvir
Fig29- Farmaci Antivirali tra i maggiormente valutati e la cui efficacia viene
presentata in questa rassegna. Desidero sottolineare che i dati sono esatti, ma
indicativi, perché a volte ho preferito riunire più i studi, facendone una media.
Con i nuovi farmaci a disposizione bisogna tener presente un punto
fondamentale: nessun
farmaco, almeno finora, funziona
se
somministrato da solo, in monoterapia.
Pertanto si devono seguire due strade:
 Associare l’Interferone Peghilato e la Ribavirina o, almeno per i
genotipi virali più responsivi (come il 2), la sola Ribavirina.
 Associare due o più antivirali diretti che agiscono sul virus con
meccanismi differenti; esempio: Inibitore della polimerasi + Inibitore
della proteasi; Inibitore della proteina NS5A + Inibitore della proteasi,
ecc. In molti di questi casi può anche essere aggiunta la Ribavirina.
Iniziamo con i nuovi approcci terapeutici contro il GENOTIPO 1 (più
studiato), seguito dai GENOTIPI 2 e 3 e infine dal GENOTIPO 4.
38
-GENOTIPO 1DAA (ANTIVIRALI DIRETTI)+PegIFN e Riba (P/R)
TELAPREVIR o BOCEPREVIR+P/R (Fig 30)
AGENTI ANTIVIRALI DIRETTI
(DAA)
INIBITORI
GENERAZIONE
FARMACI
I
Telaprevir Boceprevir
II
Simeprevir Asunaprevir
III
Paritaprevir/R Grazoprevir
NS5a
I
Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir
Polimerasi NN
II
Dasabuvir Elbasvir
Proteasi
GS9669 Beclabuvir
Polimerasi N
I
-----------
II
Sofosbuvir
Fig 30- Trattasi di 2 inibitori delle Proteasi di I generazione: vengono
(singolarmente) somministrati associati all’Interferone Peghilato e Ribavirina e sono
utilizzati solamente per il Genotipo 1. Il Telaprevir (nome commerciale Incivo) e il
Boceprevir (nome commerciale Victrelis) sono in commercio in Italia, prescrivibili in
Centri Specialistici dall’inizio del 2013.
Il 21 novembre 2014 l’AIFA ha stabilito che il Telaprevir è stato riclassificato in
fascia C (quindi non più rimborsabile). Viene comunque garantita la continuità
terapeutica per pazienti già in terapia con il farmaco. Tutto ciò è dovuto al fatto che
è stato approvato un altro farmaco antivirale contro l’epatite C che appartiene alla
stessa casa farmaceutica (Simeprevir, nome commerciale Olysio dell Ditta Jansen
Cilag). Quest’ultimo prodotto ha il vantaggio di avere maggiore efficacia e migliore
tollerabilità.
39
Le prime esperienze sull’uomo sono iniziate intorno al 2005;
somministrati in monoterapia, il virus risultava non più determinabile
dopo poche settimane; purtroppo, proseguendo il trattamento, i pochi virus
rimasti diventavano resistenti al nuovo farmaco, proseguiva la loro
tossicità, senza alcuna possibilità di ottenere alcun successo terapeutico.
Per ovviare a ciò si è stati costretti ad associare al Telaprevir e Boceprevir
l'Interferone Peghilato e la Ribavirina.
L’Efficacia di questa terapia è risultata significativamente maggiore
rispetto al classico trattamento con P/R (PegIFN+RIBA). Le figure 31-34
seguenti riportano i risultati degli Studi più dimostrativi.
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Telaprevir (T)+ PegIFN e Riba (P/R)
Soggetti mai tratati
Autori
N.
Cirrosi
P/R
48 sett.
SVR
TP/R 12 sett.
+P/R 12/36 sett.
SVR
41%
64%
TP/R 8 sett.
+P/R 12/36 sett.
SVR
Mc Hutchison JG (103)
233
Jacobson M ( 104 )
1088
17%
44%
75%
69%
Buti M (105 )
740
14%
-
73,5%
-
Buti M (105 )
103
100%*
-
51%
-
Colombo M. (106)
221
100%*
-
68%
-
*Fibrosi avanzata e cirrosi
*
Fibrosi avanzate o Cirrosi
SVR=Risposta Virologica Sostenuta. T=Telaprevir P/R=PegInterferone+Ribavirina
Fig 31- Si tratta di una casistica di pazienti mai trattati precedentemente
Il gruppo controllo, quando impiegato, ha ricevuto solo PegIFN e Riba per 48
settimane.
La nuova terapia inizia con l’associazione Telaprevir, PegIFN e Ribavirina per 12
settimane. Se l’HCVRNA risulta negativo dopo 4 e 12 settimane si prosegue con i
soli Peg-IFN e Riba 12 settimane. Se è invece positivo la terapia continuerà (sempre
con Peg-IFN e Riba) per 36 settimane. L’SVR dei soggetti trattati con Telaprevir è
risultata sempre superiore a quella del gruppo controllo. Nei mai trattati l’SVR è
stata del 72-73% (59% nei cirrotici).
40
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Telaprevir (T)+ PegIFN e Riba (P/R)
Soggetti già trattati
Pazienti
N.
Cirrosi
P/R
48 sett.
SVR
TP/R 12 sett.
+P/R 12/36 sett.
SVR
Zeuzem S ( 107 )
Relapser
354
25%
24%
85%
Zeuzem S (107 )
Parziale risposta
124
25%
18%
59%
Zeuzem S (107 )
Non Responder
184
25%
5%
31%
Colombo M (106)
Relapser
356
100%*
-
72%
Colombo M (106)
Partial Responder
139
100%*
-
55%
Colombo M (106)
Non responder
294
100%*
-
34%
Hezode C (108)
Relapser
132
100%
74%
Hezode C ( 108)
Partial responder
135
100%
40%
Hezode C (108)
Non responder
24
100%
19%
Autori
*Fibrosi avanzata e
cirrosi
SVR=Risposta Virologica Sostenuta. T=Telaprevir P/R=PegInterferone+Ribavirina
Fig 32- Si tratta di una casistica già trattati che avevano mostrato Relapse o
una Parziale Risposta o una Non Risposta (vedi Glossario alla fine).
Il gruppo controllo, quando eseguito, ha ricevuto solo PegIFN e Riba per 48
settimane.
La nuova terapia inizia con l’associazione Telaprevir, PegIFN e Ribavirina per
12 settimane. Se l’HCVRNA risulta negativo dopo 4 e 12 settimane si prosegue
con Peg-IFN e Riba per solo 12 settimane. Se è invece positivo, la terapia
continuerà (sempre con Peg-IFN e Riba) per 36 settimane. L’SVR dei soggetti
trattati con Telaprevir è risultata sempre superiore a quella del gruppo
controllo.
Sono stati ottenutii ottimi risultati nei Relapser (78%) mentre, chi aveva avuta
una Parziale Risposta o Non risposta, l’SVR è stata in media rispettivamente del
51% e 31%.
41
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Boceprevir (B)+ PegIFN e Riba (P/R)
Soggetti mai trattati
Autori
N.
Cirrosi
P/R
48 sett.
BP/R 24/44 sett
38%
SVR 56-75%
P/R 4 sett +
Kwo PY (109 )
310
Poordad F (110)
1097
5%
38%
SVR 64,5%
Poordad F (110)
53
100%
46%
SVR 37,5%
SVR=Risposta Virologica Sostenuta. B=Boceprevir P/R=PegInterferone+Ribavirina
Fig 33- Si tratta di una casistica di pazienti mai trattati
precedentemente. Il gruppo controllo ha ricevuto solo PegIFN e
Riba per 48 settimane.
La nuova terapia inizia con 4 settimane di soli Peg-IFN e Riba
seguiti da Boceprevir associato a PEG-IFN e Riba per 24, 32 o 44
settimane. In genere coloro che mostrano l’HCVRNA negativo
alla settimana 8 e 16 interrompono la terapia alla settimana 24 o
32 altrimenti proseguono fino alla settimana 44. L’SVR dei
soggetti trattati con Boceprevir è risultata sempre superiore a
quella del gruppo controllo (con l’eccezione dei soggetti cirrotici)
Nei mai trattati l’SVR è stata del 65%.Più bassa nei pazienti con
cirrosi
42
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Boceprevir (B)+ PegIFN e Riba (P/R)
Soggetti già trattati
Autori
Pazienti
N.
Cirrosi
P/R
48 sett.
SVR
BP/R 24/44 sett
SVR
P/R 4 sett +
Bacon BR (111)
Relapser
259
12%
29%
72%
Bacon BR ( 111)
Partial Responder
144
12%
7%
48%
Flamm SL ( 112)
Relapser
96
-
25%
71%
Flamm SL (112 )
Non Responder
105
-
0%
39%
Hezode C (108)
Relapser
94
100%
-
34%
Hezode C ( 108)
Partial responder
95
100%
-
38%
Hezode C ( 108)
Non Responder
18
100%
-
0%
Vierling JM (113)
Relapser
52
-
-
93%
Vierling JM (113)
Partial responder
85
-
-
67%
Vierling JM (113)
Non Responder
28
-
-
38%
SVR=Risposta Virologica Sostenuta. B=Boceprevir P/R=PegInterferone+Ribavirina
Fig 34- Si tratta di una casistica di pazienti già trattati che avevano mostrato relapse
o una Parziale Risposta o una Non Risposta (vedi Glossario alla fine). Il gruppo
controllo, quando impiegato, ha ricevuto solo PegIFN e Riba per 48 settimane.La
nuova terapia inizia con 4 settimane di soli Peg-IFN e Riba seguiti da Boceprevir
associato a PEG-IFN e Riba per 24, 32 o 44 settimane. In genere coloro che
mostrano l’HCVRNA negativo alla settimana 8 e 16 interrompono la terapia alla
settimana 24 o 32, altrimenti proseguono fino alla settimana 44. L’SVR dei soggetti
trattati con Boceprevir è risultata sempre superiore a quella del gruppo controllo.
Nei già trattati i Relapser hanno presentato una SVR del 76%, i Parziali Responder
del 50% e i Non Responder del 39%. Inferiore l’SVR nei pazienti con cirrosi.
Conclusioni: l'efficacia terapeutica risulta incrementata, ma lo sono anche
gli effetti collaterali con più elevate percentuali di interruzioni del
trattamento.
Il più frequente effetto collaterale per entrambi i farmaci è l’anemia che
sovente richiede la somministrazione di eritropoietina o trasfusioni di
sangue. E’ da prestare attenzione (soprattutto per il Telaprevir) anche alla
comparsa di rash cutaneo, con possibili bolle, ulcerazioni anche alle
mucose.
Inoltre il Boceprevir può provocare la comparsa di disgeusia (diminuzione
del gusto). A volte durante i trattamenti compaiono prurito e disturbi
gastrointestinali.
43
E’ poi da sottolineare che la maggior parte degli studi valutati per
l’approvazione e commercializzazione dei due nuovi farmaci,
riguardavano pazienti affetti da epatite cronica senza cirrosi.
Quando è presente quest’ultimo stato, la risposta è inferiore ed i pazienti
dovrebbero essere trattati per un periodo più lungo anche se l’HCVRNA si
negativizza. (48 sett invece di 24 o 36.) (114).
Ciò comporta, ovviamente, maggiori effetti collaterali in pazienti delicati e
spesso più anziani. Particolare attenzione deve essere posta nei soggetti
con cirrosi avanzata, in particolare se presentano valori bassi di piastrine
(inferiori a 100.000/mmc) e di albumina (inferiore a 35g/dl) (115)
In conclusione l'efficacia terapeutica risulta incrementata, ma lo sono
anche gli effetti collaterali con più elevate percentuali di interruzioni del
trattamento.
Un ultimo punto per chi segue questi pazienti: si deve tenere in
considerazione che il Telaprevir e il Boceprevir sono potenti inibitori di
enzimi epatici (in particolare il citocromo P4503A4) che sono
indispensabile per metabolizzare ed eliminare molti farmaci che il paziente
eventualmente assume per altre patologie. Ne consegue
che la
concentrazione di questi eventuali farmaci aumenta nell’organismo
causando tossicità ed effetti collaterali severi. I farmaci appartengono a
varie categorie come i sedativi, gli analgesici, gli antidepressivi,
antiaritmici,
anticoagulanti,
immunodepressori,
antistaminici,
contraccettivi orali, antibatterici, antifungini, ecc.
Pertanto l’approccio terapeutico richiede molta attenzione e attento followup da parte del medico specialista con un uso abbastanza limitato rispetto
ai pazienti che potrebbero maggiormente usufruirne. A questo proposito,
riporto i dati di due Centri di Epatologia americani di riferimento, il primo
a Dallas e l’altro a Miami: sono stati considerati per 12 mesi i trattamenti
impiegati nei soggetti affetti da epatite cronica C genotipo 1. E’ stata
riportata la casistica e i soggetti sono stati monitorati attentamente.
Dei 688 pazienti presi in considerazione sono stati sottoposti a triplice
terapia il 19%: la maggiore percentuale di questi presentavano una fibrosi
avanzata o cirrosi epatica compensata. La quasi totalità dei trattati erano
già stati sottoposti a precedente terapia con Interferone Peghilato e
Ribavirina alla quale non avevano risposto o avevano presentato relapse;
solo il 7,2% non erano mai stati trattati precedentemente.
44
Il 21% ha dovuto sospendere il trattamento per effetti collaterali prima
della dodicesima settimana. Gli autori concludono che nonostante la
maggiore efficacia dei nuovi farmaci la percentuale dei soggetti trattati è
risultata molto bassa, riflettendo la complessità del trattamento e gli effetti
collaterali (116).
In un ampio lavoro che ha valutato 2084 pazienti in vari centri americani
di cui 38% con cirrosi e molti già trattati l’SVR con l’impiego del
Telapravir o boceprevir è risultata del 57%. Circa 90% dei pazienti hanno
presentato effetti collaterali (12% gravi) che hanno richiesto l’uso di
farmaci, riduzione del dosaggio. Inoltre 39% hanno dovuto sospendere il
trattamento (117).
Per finire questo capitolo, in considerazione dei nuovi farmaci già
approvati dalla FDA e dall’EMA e di quelli che sono in fase avanzata di
sperimentazione, l’Associazione Americana per lo Studio del Fegato
(AASLD) ha suggerito cautela se non sconsigliato l’impiego di questi
prodotti (riportato da Lin e Chung (118).
Il Telaprevir dal mese di luglio non è più commerciabile negli USA e in
Italia dal mese di ottobre 2014 non è più prescrivibile con il SSN (tranne
per i pazienti che avevano già in corso il trattamento).Anche il Boceprevir,
considerando le nuove terapie che ottengono risultati costantemente
migliori, con ridotti tempi di somministrazione e nettamente minori effetti
collaterali non è da considerare un farmaco di scelta.
45
SIMEPREVIR o GRAZOPREVIR
o DACLATASVIR o SOFOSBUVIR
+ P/R (Fig35)
AGENTI ANTIVIRALI DIRETTI
(DAA)
INIBITORI
GENERAZIONE
FARMACI
I
Telaprevir Boceprevir
II
Simeprevir Asunaprevir
III
Paritaprevir/R Grazoprevir
NS5a
I
Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir
Polimerasi NN
II
Dasabuvir Elbasvir
Proteasi
GS9669 Beclabuvir
Polimerasi N
I
-----------
II
Sofosbuvir
Fig.35—Si tratta di 2 Inibitori delle Proteasi di II e III generazione, di un
inibitore della proteina NS5a e di un Inibitore della Polimerasi di II
generazione, farmaco che almeno finora sta ottenendo il miglior successo.
Siamo di fronte a farmaci dotati di minori effetti collaterali rispetto ai
precedenti, tutti inizialmente associati al Peghilato Interferone e
Ribavirina.
Le figure 36-38 mostrano i risultati ottenuti nei pazienti mai trattati , in
quelli che avevano già sperimentato la terapia con P/R senza ottenere
l’eliminazione definitiva del virus.
46
SIMEPREVIR
+Peg-IFN e Ribavirina (P/R)
I risultati riguardanti il Simeprevir, inibitore delle Proteasi sono sintetizzati
nella Fig. 36.
EPATITE CRONICA C, genotipo 1
SIMEPREVIR(S)+ Peg IFN e Riba (P/R)
81%
83%
Paz.
927
Paz.
497
Mai trattati
(119-123)
Relapser
(124-127)
53%
45%
Paz.
292
Paz.
460
Partial
Responder
(126,128)
NR
(125-128)
SVR=Risposta Virologica Sostenuta. P/R=PegInterferone+Ribavirina
Relapser,Partial Responder, NR=Non Responder :vedi glossario
Fig.36 - Il Simeprevir (nome commerciale Olysio) è stato valutato ampiamente
in casistiche numerose. Il dosaggio del farmaco variava da 75 a 150 mg/die e
veniva somministrato con PEG-IFN e Riba per 12/24 settimane. Dopo le 24
settimane della triplice terapia, nei soggetti che non negativizzavano il Virus
dopo 8 e 20 settimane, il PEG-IFN e Riba proseguivano da soli fino alla
settimana 48. Assai raramente la triplice terapia continuava per 48 settimane.
Buone le risposte nei mai trattati precedentemente (75-89% di SVR). Discreta
l’efficacia anche nei cirrotici (60%). I Relapser hanno mostrato una SVR simile
a quella dei soggetti mai trattati. Infine nei precedenti Partial Responder e nei
Non Responder la Risposta è stata in media del 53% (variabile dal 48 al 86%)
nei primi e del 45% variabile dal 36 al 59% nei secondi (più elevata con
terapia più prolungata).
I più comuni effetti collaterali sono stati: prurito, alterazioni cutanee (rash),
disturbi digestivi, dolori muscolari, fotosensibilità, moderato aumento della
bilirubina. Il farmaco può modificare il metabolismo di alcuni farmaci.
47
GRAZOPREVIR (MK-5172)
+Peg-IFN e Ribavirina (P/R)
I risultati riguardanti l’ MK-5172 (Grazoprevir), inibitore delle Proteasi sono
sintetizzati nella Fig. 37.
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Grazoprevir (MK-5172) +PEG-IFN + RIBAVIRINA (P/R)
IN PAZIENTI MAI TRATTATI
N.Paz.
P/R +
BOCEPREVIR
48 sett.
P/R
48* sett.
MK-5172
mg. 100
12 sett.
P/R
48* sett.
MK-5172
mg. 200
12 sett.
P/R
48* sett.
MK-5172
mg. 400
12 sett.
P/R
48* sett.
MK-5172
mg. 800
12 sett.
398
SVR 61%
SVR 89%
SVR 93%
SVR 91%
SVR 86%
* Se HCVRNA neg. dopo 4 sett. : STOP terapia alla settimana 24.
SVR=Risposta Virologica Sostenuta. P/R=PegInterferone+Ribavirina
Fig 37- Circa 400 pazienti mai trattati prima hanno ricevuto l’MK-5172 associato
al P/R per 12 settimane. Poi i pazienti hanno proseguito fino alla settimana 24 o 48
con i soli P/R. Sono state sperimentate diverse dosi del nuovo farmaco. La % di SVR
è stata variabile da un minimo dell’86% a un massimo del 93%, sempre superiore a
un gruppo di pazienti trattato con l’associazione P/R + Boceprevir per 48 settimane
(SVR 61%).Non abbiamo ancora dati sufficienti riguardanti i soggetti già trattati.
Gli effetti collaterali sono stati stanchezza, cefalea, lieve incremento delle
transaminasi.(129).
48
DACLATASVIR
+Peg-IFN e Ribavirina (P/R)
I risultati riguardanti il Daclatasvir (nome commerciale Daklinza), inibitore
delle Proteina NS5a sono sintetizzati nella Fig. 38.
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Daclatasvir+PEG-IFN e Riba (P/R)
PAZIENTI
Mai trattati (173)
Mai trattati (173)
Mai trattati (130)
Mai trattati (130)
PR+NR
(130)
Mai trattati (131)
Mai trattati (131)
PR+NR
(131)
P/R
48 sett.
P/R 24/48 sett. +
Daclatasvir 10/20/60 mg
12/24 sett.
74 Paz.
240 Paz.
12 Paz.
13 Paz.
17 Paz.
13 Paz.
14 Paz.
27 Paz.
SVR
37,5%
59-60%
75%
89-100%
50-78%
62,5%
67-90%
22-33%
SVR=Risposta Virologica Sostenuta. P/R=PegInterferone+Ribavirina
Fig. 38- Pazienti mai trattati precedentemente oppure Partial Responder(PR) o Non
Responder (NR) hanno ricevuto il Daclatasvir 10 o 20 o 60 mg/die o Placebo
associato al P/R per 12 o 24 settimane. Poi i pazienti che non avevano negativizzato
il virus alla decima settimana hanno proseguito fino alla settimana 48 con i soli
P/R. Altrimenti la terapia veniva interrotta alla settimana 24. La % di SVR è stata
circa 63%, significativamente superiore a quella dei controlli trattati con
Interferone Peghilato e Ribavirina (46%).
Bisogna sottolineare, comunque che i valori elevati sono stati stata riscontrati in
una casistica Giapponese e si componeva di un gruppo assai limitato (anche i
Pazienti controlli hanno evidenziato una SVR molto alta). Infine la risposta dei
soggetti già trattati precedentemente la SVR è risultata più bassa rispetto ai
soggetti mai trattati prima.
Gli effetti collaterali sono stati stanchezza, cefalea e quelli legati all’interferone e
Ribavirina.
49
SOFOSBUVIR
+Peg-IFN e Ribavirina (P/R)
Il risultato dell’associazione del Sofosbuvir (nome commerciale Sovaldi),
Inibitore Nucleotidico della Polimerasi è riportato nella Fig. 39.
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Sofosbuvir+PEG-IFN e Ribavirina (P/R)
100
89%
89%
92%
80%
SVR
80
60
Paz.
344
Paz.
109
Paz.
273
40
Paz.
54
20
0
12 settimane
24 settimane
(132,133)
(132)
No cirrosi
(132)
Cirrosi
(132)
SVR=Risposta Virologica Sostenuta. P/R=PegInterferone+Ribavirina
Fig.39- Si tratta di soggetti mai trattati prima; hanno ricevuto
l’associazione Sofosbuvir (400 mg/die) con PEG-IFN e Riba per 12 o 24
settimane. Nessuna differenza tra 12 e 24 settimane di trattamento.
L’SVR è stata al minimo dell’89%, raggiungendo nei non cirrotici il 92%
e nei cirrotici l’80%. I pazienti, in questo confronto, sono stati trattati tutti
per 12 settimane.
Gli effetti collaterali osservati erano, per la maggior parte, attribuibili a
quelli causati dall’Interferone Peghilato e Ribavirina. Il Sofosbuvir può
causare stanchezza, cefalea e insonnia.
Il vantaggio di questi nuovi farmaci nel genotipo 1 rappresentano
certamente un significativo passo avanti non solo rispetto ai soli P/R, ma
anche rispetto al Telaprevir o Boceprevir+ P/R. L’efficacia è aumentata
fino all’80-90%; la somministrazione è assai semplice (1 al massimo 2
50
compresse (contro le 6/12 del Telaprevir e Boceprevir), il periodi di
trattamento si è ridotto fino alle sole 12 settimane del Sofosbuvir +P/R.
Infine gli effetti collaterali di questi nuovi DAA sono nettamente ridotti.
Si deve aggiungere che è stato fatto anche un tentativo di usare il
Sofosbuvir con la sola Ribavirina (Fig. 40). I risultati sono sembrati
promettenti con l’eccezione dei soggetti già trattati con mai
negativizzazione del virus durante la pregressa terapia (Non Responder).
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Sofosbuvir + Ribavirina
Autori
N.
Paz.
Settimane
Gìa
trattati
Fibrosi
Ribavirina
SVR
Gane , 134
25
12
NO
Scarsa
Elevata
56%
Gane , 134
10
12
SI (N.R.)
Scarsa
Elevata
10%
Osinusi, 135
10
24
NO
Scarsa
Elevata
90%
Osinusi ,135
25
24
NO
Elevata
Elevata
68%
Osinusi, 135
25
24
NO
Elevata
Bassa
48%
SVR=Risposta Virologica Sostenuta
Fig.40-L’associazione di Sofosbuvir associato alla sola Ribavirina, senza
Interferone, per un periodo di 12 o 24 settimane è stata in grado di
ottenere una SVR intorno al 60%. Purtroppo, anche se in una casistica
assai limitata (solo 10 casi) il risultato è stato assai deludente nei
precedenti del tutto Non Responder alla terapia con P/R.
L’aumento della casistica con tale approccio non si è ulteriormente estesa
anche alla luce degli ottimi dati che venivano dall’impiego, sempre nel
genotipo 1, di due o più DAA (Antivirali Diretti) con attività diversa.
In questo modo si è riusciti a non impiegare del tutto l’Interferone con
risultati insperati.
Anche per questo nuovissimo approccio terapeutico passeremo in rassegna
i risultati maggiormente significativi e con le casistiche più numerose.
51
ASSOCIAZIONE DI 2 o PIU’ DAA (Fig.41)
AGENTI ANTIVIRALI DIRETTI
(DAA)
INIBITORI
Proteasi
NS5a
Polimerasi NN
GENERAZIONE
FARMACI
I
Telaprevir Boceprevir
II
Simeprevir Asunaprevir
III
Paritaprevir/R Grazoprevir
I
Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir
II
GS-5816
II
Dasabuvir Elbasvir
GS-9669 Beclabuvir
Polimerasi N
I
-----------
II
Sofosbuvir
Fig.41-Si tratta di varie associazioni di farmaci antivirali che
rappresentano i più interessanti e utili prodotti per il trattamento
dell’epatite Cronica C.
52
DACLATASVIR+ASUNAPREVIR
Si tratta dell’associazione di un Inibitore della Proteina NS5A e di un
Inibitore della Proteasi virale.
L’efficacia, riguardante pazienti mai trattati prima, con cirrosi o senza
cirrosi, impossibilitati ad impiegare l’Interferone e già trattati senza
ottenere negativizzazione del Virus è riportata nella Fig.42.
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Daclatasvir + Asunaprevir x 24 settimane
90%
100
84%
81%
SVR
80
60
40
Paz
324
Paz
412
Paz
366
20
0
Mai trattati
(138,140)
Non trattabili
con Interferone
Già trattati
PR e NR
(136-138)
(136-139,141)
SVR= Risposta Virologica Sostenuta PR= Partial Responder NR=Non Responder
Fig. 42 - L’associazione Daclatasvir e Asunaprevir per 24 settimane
nei pazienti mai trattati, o che non hanno potuto essere trattati per
controindicazioni o intolleranza all’Interferone, hanno ottenuto in
media una SVR rispettivamente del 90 e del’84%.
I risultati sono stati assai soddisfacenti anche nei soggetti già
sottoposti a trattamento (Partial Responder e Non Responder).l’SVR si
è attestata intorno all’81% (molti di questi pazienti avevano cirrosi).
Gli effetti collaterali sono stati moderati e sono prevalentemente
consistiti in stanchezza, cefalea, nausea, rinofaringite e lieve
incremento delle transaminasi.
53
DACLATASVIR+ASUNAPREVIR+
BECLABUVIR (BMS-791325)±Ribavirina
In questa ricerca è stato associato al Daclatasvir e all’Asunaprevir un
Inibitore della polimerasi non Nucletidico (Fig.43).
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Daclatasvir + Asunaprevir +Beclabuvir
± Ribavirina x 12/24 sett.
93%
90%
100
SVR
80
60
40
Paz
495
Paz
184
20
0
Mai trattati
(142-144)
Già trattati (NR)
(143-145)
SVR= Risposta Virologica Sostenuta
Fig. 43- L’associazioni di questi 3 antivirali diretti ha ottenuto risultati
molto soddisfacenti sia in pazienti mai trattati (92-98%, media 93%) sia in
già trattati, non responder a precedenti terapia (87-93%, media 90%. La
risposta è stata ottima anche in presenza di Cirrosi. Non è stata riscontrata
nessuna differenza tra 12 e 24 settimane di trattamento (142).L’aggiunta di
Ribavirina ha mostrato una differenza in media del 7% in più. Gli effetti
collaterali, comparsi in più del 10% dei trattati sono consistiti in cefalea,
stanchezza, diarrea e nausee, insonnia e prurito.
54
GRAZOPREVIR (MK-5172)+ ELBASVIR (MK-8742)
± Ribavirina x 12/18 settimane
Sono stati utilizzati un inibitore della Proteasi e un Inibitore della
polimerasi non Nucleotidico in pazienti mai trattati o già trattati Non
Responder (Fig.44).
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
GAZOPREVIR + ELBASVIR
± Ribavirina x 12/18sett.
92%
94%
100
SVR
80
60
40
Paz
123
Paz
130
20
0
Mai trattati
Tutti cirrosi
(146)
Già trattati (NR)
50% cirrosi
(146)
SVR= Risposta Virologica Sostenuta
Fig.44- Sono stati trattati pazienti con cirrosi mai trattati
precedentemente e Pazienti Non responder a precedenti terapie. La
metà circa di quest’ultimi erano cirrotici. La risposta di entrambi i
gruppi è stata elevata SVR (92 e 94%) Nessuna significativa differenza
impiegando o meno la Ribavirina; risultati sovrapponibili con i
trattamenti di 12 o 18 settimane. Gli effetti collaterali sono stati
stanchezza e cefalea.
55
SOFOSBUVIR + UN ALTRO DAA ± RIBAVIRINA
Il Sofosbuvir (Inibitore Nucleotidico della Polimerasi) è stato associato a
Simeprevir (Inibitore della Proteasi) o a Daclatasvir (Inibitore della
Proteina NS5A) o a Ledipasvir (Inibitore della Proteina NS5A) o a GS5816 (Inibitore della Proteina NS5A di II generazione) o a GS-9669
(inibitore Non Nucleosidico della Polimerasi di II generazione). Poteva
anche essere aggiunta la Ribavirina. Il tutto è riportato nelle figure 45-48.
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Sofosbuvir + altro DAA ± Ribavirina
+ Simeprevir
12/24 sett.
SVR
92,5%
Paz.
67
Mai trattati
(147-,148)
92%
Paz.
197
NR
(145-148)
+ Daclatasvir
12/24 sett.
98%
Paz.
126
Mai trattati
(149)
98%
Paz.
41
NR
(149)
SVR= Risposta Virologica Sostenuta: NR= Non Responder (vedi glossario)
Fig.45- L’associazione Sofosbuvir e Simeprevir in pazienti mai trattati
e Non Responder ha ottenuto una SVR elevata, media 92,5%. Erano
compresi soggetti con differente stadio di fibrosi, fino alla cirrosi.
Nessuna differenza con l’aggiunta della Ribavirina, né tra 12 e 24
settimane di terapia. L’impiego di Sofosbuvir e Daclatasvir in mai
trattati prima o Non Responder a Telaprevir o Boceprevir+Peg-IFN e
Riba, ha ottenuta una SVR di circa il 98%. Nessuna differenza nei non
trattati tra 12 e 24 settimane di terapia, né tra presenza o assenza di
Ribavirina. Il trattamento dei Non responder è stato di 24 settimane:
anche in questo gruppo l’aggiunta di Ribavirina non ha modificato la
risposta. Gli effetti collaterali sono stati moderati, consistenti
principalmente in stanchezza, cefalea, nausea.
56
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Sofosbuvir + Ledipasvir x 8/ 12/ 24 sett.
in pazienti mai trattati (152, 153)
Senza Riba
SVR
+ Riba
8 sett.
12 sett.
94% 93%
97% 97%
Paz. Paz.
215 216
Paz. Paz.
430 217
24 sett.
98% 99%
Paz. Paz.
217 217
SVR= Risposta Virologica Sostenuta: NR= Non Responder (vedi glossario)
Fig.46- Somministrazione di Sofosbuvir e Ledipasvir con o senza
ribavirina per 8, 12 o 24
settimane
in soggetti mai trattati
precedentemente. Nei soggetti mai trattati l’SVR è variata dal minimo del
93% al massimo del 99%, senza differenze significative tra la presenza o
meno della Ribavirina e tra differenti periodi di somministrazione dei
farmaci. Ottimi risultati anche nel genotipo 1A (che presentava la
maggioranza rispetto all’1B). Le risposte dopo 8 settimane nei pazienti
con HCVRNA inferiore a 6000000 UI/ml erano simili a quelle ottenute
con 12 settimane di terapia.
57
EPATITE CRONICA C,Genotipo 1
Sofosbuvir + Ledipasvir x 12/24 sett.
In pazienti già trattati (154)
senza Riba
+ Riba
12 sett.
24 sett.
99%
SVR
94%
Paz.
109
99%
96%
Paz.
111
Paz.
111
Paz.
111
SVR= Risposta Virologica Sostenuta: NR= Non Responder (vedi glossario)
Fig. 47-Somministrazione di Sofosbuvir e Ledipasvir con o senza Ribavirina
per 12 o 24 settimane in soggetti già trattati in precedenza.
Stesse considerazioni valgono anche per i già trattati (in questo caso non è
stato valutato il periodo di 8 settimane): L’aggiunta di Ribavirina non ha
significativamente incrementato la risposta . L’SVR è stato dal 94 al 99%.
La maggior parte della casistica qui riassunta sia dei pazienti mai trattati,
sia di quelli che non avevano risposto alla terapia precedentemente
comprendeva pochi soggetti con cirrosi (nessuno nel lavoro di Afdhal
(152) e circa il 10% nei lavori di Kowdley (153) e Afdhal (154).
Comunque i pochi non trattati precedentemente anche se cirrotici
rispondevano similarmente ai non cirrotici. Nei pazienti già trattati con
cirrosi anche se in una casistica limitata (20 soggetti per gruppo) la
maggiore durata di terapia (24 settimane) otteneva maggiore risposta
rispetto al gruppo trattato per 12 settimane (154).
In un recentissimo studio di Bourlièr et al hanno trattato 154 pazienti con
cirrosi che non avevano risposto alla terapia con Interferone Peghilato+
Ribavirinav+ Telaprevir o Boceprevir, metà con Sofosbuvir e Ledipasvir +
Ribavirina per 12 settimane e l’altra metà con Sofosbuvir e Ledipasvir
senza ribavirina per 24 settimane, Le SVR sono state sovrapponibili (96 e
97% rispettivamente (155).
58
I più comuni effetti collaterali sono stati stanchezza, nausea, cefalea,
insonnia, anemia quando è stata associata la Ribavirina.
Accenno brevemente alcune recenti pubblicazioni che mostrano ottimi
risultati anche in 8 e persino 6 settimane di trattamento (fig.48).
Sofosbuvir + GS-9669 o GS-5816 o Ledipasvir e
GS-9669± Ribavirina
EPATITE CRONICA C, GENOTIPO 1
Sofosbuvir ± Ribavirina + altri DAA
DAA
N. Paz.
GS-9669 (156)
GS-9669 (156)
Ledipasvir+GS-9669 (157)
GS-5816 ,15 mg (158)
GS-5816 ,100 mg (158)
GS-5816, 15 mg (158)
GS-5816, 100 mg (158)
GS5816 , 15 e 100 mg(159)
.
25
10
20
60
60
27
28
111
Durata
terapia
Ribavirina
Già
trattati
SVR
12 sett
12 sett
6 sett
8 sett
8 sett.
12 sett.
12 sett
12 sett
SI
SI
NO
50% SI
50% SI
NO
NO
50% SI
NO
SI(NR)
NO
NO
NO
NO
NO
SI
92%
100%
95%
85%
85,5%
96%
100%
97,5%
SVR= Risposta Virologica Sostenuta
Fig. 48- E’ riportata la somministrazione di Sofosbuvir associato ad un altro
antivirale con o senza ribavirina: GS-5816 (inibitore della Proteina NS5a) o GS9669 (inibitore Non Nucleotidico della Polimerasi) oppure Ledipasvir e GS-9669. La
casistica è composta da pazienti mai e già trattati (anche NR) e la durata del
trattamento variava da 6 a 12 settimane. L’SVR è stata da un minimo dell’85% a un
massimo del 100%.
Gli effetti collaterali sono consistiti in stanchezza, nausea ed anemia (quest’ultima
nei pazienti che hanno assunto Ribavirina). La casistica di Pianko comprendeva
anche cirrosi(159).
59
PARITAPREVIR/r + OMBITASVIR (ABT267 +
DASABUVIR (ABT333)
± RIBAVIRINA
Trattasi dell’associazione di un Inibitore di una Proteasi (+Ritonavir)
associato a un Inibitore della Proteina NS5A e a un Inibitore Non
Nucleotidico della Polimerasi.
L’efficacia di queste associazioni utilizzanti o meno anche la Ribavirina
sono riassunti nelle Fig 49-51.
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
SENZA CIRROSI MAI TRATTATI
Paritaprevir/Ritonavir+ Ombitasvir + Dasabuvir
±Ribavirina (Riba) x 12 settimane
SVR
94,5%
Paz.
424
No Riba
(160,161)
97%
Paz.
789
+ Riba
(160.161)
SVR=Risposta Virologica Sostenuta
Fig 49- Si tratta di pazienti senza cirrosi mai trattati precedentemente. La terapia
è consistita nell’associazione dei tre farmaci con o senza Ribavirina per 12
settimane. L’ SVR senza e con Ribavirina è stata rispettivamente del 94,5 e del 97
Nota bene:il Paritoprevir corrisponde all’ ABT-450, l’Ombitasvir corrisponde
all’ABT-267 e il Dasabuvir all’ABT-333.
Gli effetti collaterali sono stati la stanchezza in circa il 30% dei casi, la cefalea
circa nel 25% ,la nausea nel 20%,15% il prurito, 10% la diarrea e 9% l’insonnia.
60
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Paritaprevir/Ritonavir+ Ombitasvir + Dasabuvir
+Ribavirina x 12 settimane in pazienti già trattati.
SVR
96%
100%
95%
95%
Paz.
297
Paz.
86
Paz.
65
Paz.
146
Tutti
Relapser
(162)
(162)
Partial
Responder
(162)
Non
Responder
(162)
SVR=Risposta Virologica Sostenuta. Relapser, Partial responder e Non Responder vedi glossario
Fig 50 -E’ stato condotto uno studio con i 3 famaci e Ribavirina per 12
settimane. I pazienti erano affetti da epatite cronica C con genotipo 1 già
trattati. Di questi 86 erano relapser, 65 partial-responder, e 146 non
responder. 173 erano portatori del genotipo 1a e 123 del genotipo 1b. La
risposta virologica sostenuta è stata del 100% nei relapser, 95% nel partialresponder e nei non responder. Non è stata osservata alcuna differenza nella
risposta tra il genotipo 1a e l’1b.
Gli effetti collaterali sono stati cefalea, stanchezza. La sospensione del
farmaco è avvenuta nell’1% dei trattati .
61
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
Paritaprevir/Ritonavir+ Ombitasvir + Dasabuvir
+ Ribavirina x 12/24 settimane
in pazienti con cirrosi mai e già trattati
Mai trattati
SVR
Già trattati
97%
94%
94,5%
Paz.
86
Paz.
74
Paz.
122
Paz.
98
12 sett.
24 sett.
12 sett.
24 sett.
(163)
(163)
(163)
(163)
90%
SVR=Risposta Virologica Sostenuta.
Fig. 51-Si tratta di pazienti con cirrosi mai e già trattati che non
avevano precedentemente eliminato il virus. La terapia è consistita
nell’associazione dei tre farmaci con Ribavirina per 12 o 24 settimane.
L’ SVR nei mai trattati è stata rispettivamente del 94 e 94,5% con 12 e
24 settimane di terapia. Nei già trattati l’SVR è stata del 90% con 12
settimane di trattamento e del 97% con la somministrazione per 24
settimane.
Gli effetti collaterali sono stati nei soggetti trattati per 12 settimane
stanchezza (33% dei casi), cefalea (28%),nausea (18%). Nei pazienti
trattati per 24 settimane le percentuali sono state: stanchezza 46,5%,
cefalea 31% e nausea 28%.
I farmaci hanno dovuto essere sospesi solo nel 2% dei trattati.
62
-GENOTIPI 2 e 3DAA +Peg-IFN e Riba o Riba (fig 52)
AGENTI ANTIVIRALI DIRETTI (DAA)
INIBITORI
Proteasi
NS5a
GENERAZIONE
FARMACI
I
Telaprevir Boceprevir
II
Simeprevir Asunaprevir
III
Paritaprevir/R Grazoprevir
I
Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir
GS-5816
Polimerasi NN
II
Dasabuvir Elbasvir
GS-9669 Beclabuvir
Polimerasi N
II
Sofosbuvir
Fig.52 –Ruolo del Daclatasvir e Sofosbuvir per il trattamento dell’Epatite
Cronica C, Genotipi 2 e 3.Trattasi di un Inibitore della Proteina NS5A e di un
Inibitore Nucleotidico della Polimerasi: vengono impiegati singolarmente
insieme all’Interferone Peghilato e Ribavirina. Il Sofosbuvir è stato molto
utilizzato anche con la sola Ribavirina (con ottimi risultati) e recentemente anche
con il GS-5816
L’efficacia di queste associazioni sono riportati nelle figure 53-56.
63
DACLATASVIR o SOFOSBUVIR
+ Peg-IFN e Ribavirina
EPATITE CRONICA C, Genotipi 2 e 3
PEG-IFN e Ribavirina + DAA
96%
100
83%
83%
Genotipo 2
Genotipo 3
69,5%
SVR
80
60
40
20
0
+ Daclatasvir
+ Sofosbuvir
12/16 sett.
(Paz. 110) (164)
12 sett.
(Paz. 47) (165)
SVR= Risposta Virologica Sostenuta DAA=Agenti Antivirali Diretti
Fig.53-Daclatasvir con Peg-IFN e Riba per 12 o 16 settimane ha
ottenuto una SVR nell’83% dei casi nei Genotipi 2 e del 69,5% nei
Genotipi 3. Il gruppo controllo trattato con Peg-IFN e Riba per 24
settimane (non riportato in tabella) ha ottenuto una significativa
minore risposta (rispettivamente 63% e 59%).
L’SVR con l’associazione di Sofosbuvir, Peg-IFN e Riba per 12
settimane è risultata 93% nei genotipi 2 e 83% nei Genotipi 3.
64
SOFOSBUVIR+RIBAVIRINA
EPATITE CRONICA C, Genotipo 2
Sofosbuvir + Ribavirina x 12/16 sett.
Pazienti mai e già trattati
PegIFN + RIBA x 24 sett.
Sofosbuvir + RIBA x 12 sett.
Sofosbuvir + RIBA x 16 sett.
97%
94%
93%
80%
Paz.
109
Paz. Paz.
36
32
Intolleranti IFN
(166)
Già trattati
Relapser e NR
(166)
SVR
78%
Paz.
Paz. 70
67
Mai trattati
(133)
SVR=Risposta Virologica Sostenuta. Relapser e NF (Non Responder), vedi glossario.
Fig 54- La somministrazione di Sofosbuvir associato alla Ribavirina in soggetti con
Epatite cronica C, genotipo 2 precedentemente mai trattati e in pazienti che non
potevano impiegare l’Interferone hanno ottenuto con 12 settimane di terapia una
SVR assai elevata (circa 95%). I risultati sono stati superiori a quelli ottenuti con
Interferone Peghilato e Ribavirina per 24 settimane (78%). Nei già trattati la
risposta è stata inferiore (80%) e pur in una casistica ridotta si è visto che
prolungando la terapia a 16 settimane si arriva a un SVR del 94%.
65
EPATITE CRONICA C, Genotipo 3
Sofosbuvir + Ribavirina x 12/16 sett.
Pazienti mai e già trattati
PegIFN + RIBA x 24 sett.
Sofosbuvir + RIBA x 12 sett.
Sofosbuvir + RIBA x 16 sett.
63%
61%
62%
SVR
56%
Paz.
95
30% Paz.
Intolleranti IFN
(166)
Già trattati
Relapser e NR
(166)
Paz. Paz.
176 183
Mai trattati
(133)
Paz. 64
67
SVR=Risposta Virologica Sostenuta. Relapser e NF (Non Responder), vedi glossario.
Fig 55- La somministrazione di Sofosbuvir associato alla Ribavirina in soggetti con
Epatite Cronica C, genotipo 3, precedentemente mai trattati e in pazienti che non
potevano impiegare l’Interferone hanno ottenuto con 12 settimane di terapia una
SVR di poco inferiore a quella osservata nel gruppo controllo a cui era stato dato
l’Interferone Peghilato e Ribavirina ( circa 58,5% contro 63%). Nei già trattati l’SVR
è risultata assai ridotta (30%). Aumentando la durata del trattamento a 16 settimane
l’SVR ha raggiunto il 62%.
EPATITE CRONICA C, Genotipi 2 e 3
Sofosbuvir + Ribavirina per 12 o 24 sett.
In soggetti mai e già trattati con o senza cirrosi
12 sett.
24 sett.
SVR
95%
Paz.
225
85%
Paz.
255
Gen. 2
Gen. 3
(167.169))
(167)
SVR=Risposta Virologica Sostenuta.
Fig. 56 –In soggetti mai trattati, già trattati non responsivi, con o senza cirrosi, la
somministrazione di Sofosbuvir e Ribavirina ottiene, nel genotipo 2, una SVR del
93% con soli 12 settimane di terapia, mentre i Pazienti con genotipo 3 necessitano di
24 settimane di trattamento per ottenere l’85%.
Nel genotipo 2 la differenza tra mai trattati e già trattati è stata modesta. Anche la
presenza di cirrosi (casistica limitata) è stata osservata una differenza di circa 8-9%
soprattutto nei già trattati. Nel genotipo 3 nei mai trattati la differenza tra presenza e
assenza di cirrosi è stata modesta, mentre nei già trattati è risultata evidente ( SVR
87% senza cirrosi e 63% nei cirrotici).
66
ASSOCIAZIONI di DIFFERENTI DAA
SOFOSBUVIR+DACLATASVIR
L’efficacia di questa associazione è riassunta nella Fig.57 (151)
EPATITE CRONICA C, Genotipi 2 e 3
Sofosbuvir + Daclatasvir ± Riba x 24 settimane
in 44 pazienti mai trattati
120
91%
89%
SVR
100
80
60
40
20
0
Gen. 2
Gen. 3
SVR= Risposta Virologica Sostenuta
Fig. 57 -La somministrazione di Sofosbuvir e Daclatasvir in soggetti mai
trattati precedentemente ha ottenuto sia nel genotipo 2 che 3 una SVR
intorno al 90%. La presenza di Ribavirina in questa casistica non sembra
avere influito. Gli effetti collaterali riscontrati sono stati fondamentalmente
stanchezza, cefalea e nausea. (151.)
Recentemente questi dati sono stati confermati da Nelson e coll.(169).
Centouno pazienti affetti da epatite cronica C, genotipo 3, mai trattati e a
81 già trattati (di cui 30 con cirrosi) hanno ricevuto Sofosbuvir e
Daclatasvir per 12 settimane. L’SVR è risultata rispettivamente 90% e
86%; nei cirrotici è stata 63%.
67
SOFOSBUVIR + GS-5816
Infine nei pazienti con genotipo 2 e 3 è stata valutata anche
un’associazione con Sofosbuvir+GS-5816 (un inibitore della Proteina
NS5a di II generazione) è stato utilizzato il dosaggio di 25 o 100 mg al dì
con o senza Ribavirina per 8 o 12 settimane (fig. 58).
EPATITE CRONICA C, Genotipi 2,3,4
Sofosbuvir + GS-5816 ± Ribavirina
DAA
N. Paz.
Genotipo 2
GS-5816, 25 mg (158)
GS-5816 , 100 mg (158)
Durata
terapia
Ribavirina
Già
trattati
SVR
.
51
52
8 sett
8sett
50% si
50%si
NO
NO
82,5%
88%
51
53
105
8sett
8 sett
12 sett
50% si
50% SI
50% SI
NO
NO
SI
94%
98%
94%
Genotipo 3
GS-5816, 25 mg (170)
GS-5816 , 100 mg (170)
GS-5816 , 100 mg (159)
SVR= Risposta Virologica Sostenuta
Fig. 58- E’ riportata la somministrazione di Sofosbuvir e GS-5816, 25 mg o 100 mg
con o senza Ribavirina per 8 settimane in soggetti con epatite cronica C, Genotipo 2,
mai trattati precedentemente. Con il dosaggio più basso del GS-5816 la risposta
(SVR) è stata 82,5% (77% senza Riba e 88% con Riba). Impiegando 100 mg l’SVR è
stata 88% (88% e 88% rispettivamente senza e con Riba) (158).
-Il trattamento di 108 pazienti, genotipo 3 (nessuno con cirrosi) con Sofosbuvir+GS5816 al dosaggio di 25 o 100 mg per per 8 settimane, ha ottenuto senza Riba una
SVR del 98% (57 pazienti) e del 94% con Ribavirina (51 Pazienti) (170).
-105 soggetti già trattati con e senza cirrosi il Sofosbuvir + GS-5816 (100mg/die)
±Riba per 12 settimane hanno ottenuto una SVR del 100% nei non cirrotici e
dell’88% nei cirrotici. La presenza della Ribavirina non ha influito la risposta (159).
68
Per il trattamento del Genotipo 2 abbiamo raggiunto dei risultati assai
favorevoli (SVR superiore al 90%) non utilizzando l’Interferone con
l’associazione di un antivirale (Sofosbuvir) e Ribavirina per un periodo di
12 settimane. I risultati appaiono assai favorevoli non solo nei soggetti mai
trattati prima, ma anche in coloro che non avevano eliminato il virus con
precedenti terapie.
Queste casistiche, peraltro da allargare, comprendevano anche un discreto
numero di cirrosi epatiche.
Le possibilità di ottenere risposte convincenti senza l’Interferone nel
genotipo 3 sembravano molto inferiori rispetto al Genotipo 2.
Successivamente il prolungamento temporale fino a 24 settimane della
somministrazione di Sofosbuvir e Ribavirina ha portato l’efficacia a valori
importanti: 85% di SVR (pazienti senza cirrosi 91%, con cirrosi 68%).
I più comuni effetti collaterali sono stati stanchezza, cefalea e prurito.
soprattutto con 24 settimane di terapia e, ovviamente, gli effetti collaterali
dell’Interferone e Ribavirina, quando impiegati.
Assai buoni anche i risultati con il Sofosbuvir asociato all’IFN Peghilato e
Ribavirina.
Tentativi con 2 DAA (Sofosbuvir +Daclatasvir e Sofosbuvir+ GS-5616)
sembrano ottenere delle risposte notevolmente elevate, anche nel Genotipo
3.
69
- GENOTIPO 4 Gli studi concernenti il genotipo 4 sono stati relativamente meno
numerosi rispetto a quelli condotti sugli altri genotipi.
DAA + Peg-IFN e RIBA o RIBA
La Fig.59 riassume quelli riguardanti l’impiego del Sofosbuvir.
SOFOSBUVIR +PegIFN e Riba o +Riba
EPATITE CRONICA C, Genotipo 4
SOFOSBUVIR (SOFO) + P/R o sola RIBA
IN PAZIENTI MAI o GIA’ TRATTATI
N.
SOFO +
PR
12 Sett.
SOFO +
RIBA
12 Sett.
SOFO +
RIBA
24 Sett.
Mai e già trattati (133)
30
SVR 96%
-
-
Mai trattati (133,171)
77
-
SVR 81,5%
SVR 96%
Già trattati (171,172)
82
-
SVR 65%
SVR 89%
PAZIENTI
SVR=Risposta Virologica sostenuta P/R= Peg-IFN + Ribavirina
Fig 59- Pazienti mai trattati o non responsivi a precedente terapia hanno ricevuto
Sofosbuvir e P/R per 12 settimane. L’SVR è risultato essere il 96%. E’stata anche
tentata la somministrazione di Sofosbuvir + la sola Ribavirina per 12 o 24 settimane.
Nei soggetti mai trattati la SVR è stata rispettivamente 81,5% e 96%. Nei soggetti già
trattati rispettivamente del 65% e 89%.
70
Altri numerosi studi sono in corso.
Daclatasvir ± Asunaprevir + Peg-IFN
e Ribavirina per 12/24 settimane
-Una casistica di 24 persone affette da epatite cronica C, genotipo 4, mai
trattati prima hanno ricevuto Daclatasvir (20 mg) (12 pazienti) o 60 mg (12
pazienti) associato a Interferone Peghilato e Ribavirina per 12/24
settimane. L’interferone Peghilato e Ribavirina veniva sospeso alla
settimana 24 o proseguiva fino alla settimana 48 in funzione della risposta
virologica 4 e 12 settimane dopo l’inizio della terapia. L’SVR è stata
raggiunta da 8 su 12 trattati nel I gruppo (Daclatasvir 20 mg) e da 12 su 12
pazienti (dosaggio del Daclatasvir 60 mg) (173).
-Una casistica di 44 persone affette da epatite cronica C , genotipo 4, già
trattati prima (Partial Responder o Non Responder) hanno ricevuto
Daclatasvir 60 mg associato ad Asunaprevir e Interferone Peghilato e
Ribavirina per 24 settimane. L’SVR è stata raggiunta dal 98% dei trattati.
(174)
Simeprevir + Peg-IFN+Riba per 12 settimane
In 105 soggetti con Epatite cronica C, genotipo 4, la somministrazione di
Simeprevir+ PegIFN e Ribavirina per 12 settimane, seguita dai soli PR
per 12 o 36 settimane (secondo la risposta virologica 4 e 12 settimane
dopo l’inizio della terapia) i risultati sono stati: in 35 soggetti mai trattati
l’SVR è stata del 83%, mentre nei già trattati è risultata la seguente:in 22
relapser 86%, in 10 Partial Responder 60% e in 40 Non Responder 40%
(175).
71
ASSOCIAZIONI di DIFFERENTI DAA
Paritaprevir/Ritonavir + Ombitasvir
± Ribavirina per 12 sett.
A 15 pazienti affetti da epatite cronica C, genotipo 4 sono stati
somministrati Paritaprevir/Ritonavir+Ombitasvir per 12 settimane. A 44
soggetti mai trattati non fu aggiunta Ribavirina, mentre ad altri 42 sempre
non trattati e a 49 soggetti già trattati ebbero anche la Ribavirina per tutte
le 12 settimane. Il 93% dei trattati avevano assente o moderata fibrosi.
L’SVR è risultata 91% (mai trattati senza Riba) e 100% (mai trattati con
Riba) e 100% (già trattati con Riba), gli effetti collaterali presenti furono;
cefalea (30%), stanchezza (28%), nausea (14%) (176).
Sofosbuvir + Ledipasvir per 12 settimane
In una casistica limitata (21 pazienti, 8 dei quali già trattati e non
responsivi) affetti da epatite cronica C, genotipo 4 (40% con fibrosi
avanzata) è stata valutata l’associazione Sofosbuvir e Ledipasvir per 12
settimane. Alla fine del trattamento il 92% dei soggetti avevano
l’HCVRNA negativo. Dati parziali dopo la sospensione del trattamento
hanno mostrato che 5 pazienti su 6 mostravano HCVRNA negativo dopo 4
settimane e 3 su 4 avevano raggiunto l’SVR (177).
Daclatasvir ± Asunaprevir + Beclabuvir
per 12 settimane
Un altro approccio terapeutico utilizzando Daclatasvir + Asunaprevir e
Beclabuvir per 12 settimane in 21 pazienti con epatite cronica C, genotipo
4, mai trattati prima, ha evidenziato il 100% di negativizzazione del virus
alla fine del trattamento (178).
Aspettiamo la pubblicazione definiva dei lavori ed altri studi per
confermare l’utilità di questi ultimi due trattamenti.
72
In conclusione numerosi sono i vantaggi dei nuovi farmaci ed è facile
elencarli:
 Tutti i genotipi (1,2,3 e 4) sono trattabili
 I nuovi prodotti sono più efficaci di quelli impiegati
precedentemente
 Tutti presentano meno effetti collaterali
 Si assumono per bocca
 I periodi di trattamento sono più brevi
 Si ottengono ottime risposte anche senza l'uso dell'Interferone
 Rispondono bene anche le cirrosi epatiche compensate
 Rispondono bene anche i pazienti precedentemente trattati e non
responsivi
 Nel caso si debba aggiungere l’Interferone il periodo di terapia
sarebbe breve.
Infine le nuove terapie si sono dimostrati attive anche in situazioni dove il
trattamento risultava meno efficace e soprattutto gravato da maggiori
effetti collaterali e interferenze con farmaci che i pazienti spesso sono
obbligati ad assumere. Faccio riferimento in particolare alle Cirrosi
Epatiche scompensate, alle coinfezioni HCV/HIV ed ai trapiantandi e
trapiantati di fegato.
Riporterò soltanto riassuntivamente alcuni dati molto recenti, trattandosi di
argomenti molto specialistici che richiedono scelte non semplici, molta
esperienza e grande attenzione nel seguire il paziente.
Siamo agli inizi, ma anche in questo campo i risultati sono assai
incoraggianti.
73
CIRROSI EPATICHE SCOMPENSATE
Si tratta di soggetti con assai ridotta funzione del fegato (bassi livelli, di
albumina, protrombina, colinesterasi, aumento della bilirubina, ecc),
pressione portale elevata (con varici esofagee, ingrandimento della milza,
piastrine basse), presenza di ascite, spesso ricorrente, episodi di
encefalopatia, ecc. Ne fanno parte anche soggetti cirrotici che sono già
stati trattati per un epatocarcinoma senza segno di recidiva. Appartengono
allo stadio B o C della classificazione di Child (vedi pag 8).
Sofosbuvir+Simeprevir ±Ribavirina
L’associazione di Sofosbuvir e Simeprevir in corso di cirrosi scompensata
è in grado di ottenere una rapida soppressione virale (179,180).
La somministrazione di questi due farmaci nel genotipo 1 e 3, per 12
settimane nella cirrosi avanzata è stata in grado di ottenere la negatività
dell’HCVRNA alla fine del trattamento.
La terapia è stata discretamente tollerata; circa il 50% non hanno
presentato effetti collaterali. Quando presenti i più frequenti sono stati
insonnia, cefalea, stanchezza, nausea.
Molti disturbi anche gravi osservati in particolare nelle cirrosi Child C,
non erano dipendenti dai farmaci somministrati, ma legati alla gravità dela
malattia stessa.(180).
Conferme sono state ottenute anche da altri Autori; pazienti con cirrosi
epatica Child B o C trattati con Sofosbuvir e Simeprevir con o senza
l’aggiunta di Ribavirina per 12 settimane hanno presentato HCVRNA
negativo alla fine della terapia (181,182). Stiamo attendendo le
pubblicazioni definitive con i dati completi.
74
Sofosbuvir + Ledipasvir
± Ribavirina
Dati molto favorevoli sono stati quelli con l’utilizzo di Sofosbuvir e
Ledipasvir + Ribavirina per 12 o 24 settimane nei genotipi 1 e 4 in 108
pazienti (Cirrosi Child B e C) mai tratti o non responsivi a precedenti
terapia. Le SVR 4 settimane dopo la fine della terapia sono state
rispettivamente 90% (12 sett. di terapia) e 92% (24 sett. di terapia) (183).
Considerando che gli effetti collaterali sono stati più evidenti nel gruppo
trattato più a lungo, sembrerebbe consigliabile la terapia per sole 12
settimane. In attesa dei risultati definitivo è da ricordare che il 98% di
coloro che mostrano l’HCVRNA negativo 4 settimane dopo la fine della
terapia presentano negatività dopo 12 settimane e il 99,7% dei negativi
dopo 12 settimane risultano negativi anche dopo 24 settimane (pertanto
perfetto SVR) (184).
I risultati, riguardanti le cirrosi scompensate, pur ancora non molto estesi,
tuttavia sono molto incoraggianti, considerando la gravità delle patologie
trattate. Tali studi devono certamente essere incoraggiati.
Coinfezione HIV/HCV
La progressione della malattia epatica nei pazienti con entrambe le
infezioni (HIV/HCV) è più rapida rispetto a quanto osservato nei soggetti
con la sola Epatite C. Ma il problema principale nel trattare questi pazienti
riguarda la profonda attenzione che si deve porre sull’influenza che i
nuovi antivirali per il Virus C possono esercitare sui farmaci
antitretrovirali impiegati contro l’HIV, con conseguenze molto serie, in
particolare riduzione dell’attività terapeutica o aumento della tossicità.
Il trattamento con IFN Peghilato e Ribavirina, soprattutto nel genotipo 1 e
3 hanno dato risultati inferiori rispetto ai pazienti solo infettati con l’HCV.
Nel genotipo 1 inizialmente era stata impiegata la terapia con PegIFNe
Ribavirina associati a Telaprevir e Boceprevir: i risultati sono stati
interessanti (185,186), superiori a quelli ottenuti con la duplice terapia
(PegIFN e Riba). Comunque gli effetti collaterali erano assai elevati e
75
l’arrivo dei nuovi antivirali hanno in pratica fatto abbandonare quasi del
tutto questo approccio terapeutico. Bisogna però avere l’accortezza di
scegliere i farmaci antiHIV, evitando quelli che sono maggiormente
influenzati dal Telaprevir e Boceprevir (187).
Sperimentazioni di nuovi farmaci, variamenti associati, si susseguono; si
sta aprendo anche in questo numeroso gruppo di pazienti un nuovo
orizzonte, carico di maggiori successi e minori controindicazioni.
Sono tanto rapide le novità che le linee-Guida presentate da Nazioni
all’Avanguardia portano a conclusioni che sembrano a volte
contraddittorie; ciò è soprattutto legato al fatto che alcuni farmaci non
sono in una Nazione ancora stati commercializzati, anche per i costi assai
elevati.
Riassumendo brevemente alcuni dati:
Simeprevir + Peg-IFN
e Ribavirina per 12 settimane
Centosei pazienti, mai trattati o già tratttati senza risposta definitiva, hanno
ricevuto Simeprevir con Peg-IFN e Riba per 12 settimane: Il Peg-IFN e
Riba sono proseguiti fino alla settimana 24 o 48 secondo la risposta
durante la terapia. I precedenti NR hanno in ogni caso continuato fino alla
sett. 48. L’SVR è stata 79% nei non trattati precedentemente, 87% nei
relapser, 70% nei Partial Responder e 57% nei Non Responder . Gli effetti
collaterali sono stati soprattutto quello noti da IFN e Riba (188).
76
Sofosbuvir + Ribavirina
per 12/24 settimane
-L’associazione di Sofosbuvir e Ribavirina è stata valutata in 401 soggetti
mai trattati e in 127 già trattati e non responsivi. La somministrazione è
stata di 12 o 24 settimane. L’SVR è stata 81% nel genotipo 1, 89% nel 2,
84% nei genotipi 3 e 4. I minori risultati si sono ottenuti nei soggetti col
genitipo 1a, e nei già trattati col genotipo 3 (189).
-Sono stati trattati con Sofosbuvir e Ribavirina per 12 settimane pazienti
affetti da epatite cronica C, HIV positivi mai trattati: l’SVR è risultata: in
114 paz. con genotipo 1 76%, in 26 paz. con genotipo 2 88% e in 42 paz.
con genotipo 3 67%. Sono stati anche trattati soggetti che avevano
precedentemente ricevuto terapie senza successo; la durata nel loro caso
dell’associazione Sofosbuvir e Ribavirina è stata di 24 settimane. Dei 24
trattati con il genotipo 2 l’SVR è stata 92% e nei 17 con il genotipo 3 del
94%. Gli effetti collaterali sono stati, stanchezza, insonnia, cefalea e
nausea (190).
-Duecentosettantaquattro pazienti, affetti da epatite cronica C, HIV
positivi, genotipi 1-2-3 e 4 mai trattati e non responsivi precedentemente
hanno ricevuto per 12 settimane Sofosbuvir e Ribavirina. L’SVR è stata:
Genotipo 1 85%, Genotipo 2 88%, Genotipo 3 89% e Genotipo 4 84%.
Effetti collaterali stanchezza, insonnia, e cefalea (191).
Sofosbuvir + Ledipasvir
per 12 settimane
Cinquanta pazienti affetti da epatite cronica C, genotipo 1, HIV positivi,
(13 mai trattati e 37 precedentemente non reaponsivi) sono stati trattati con
Sofosbuvir e Ledipasvir per 12 settimane; essi hanno ottenuto un SVR del
98 (192).
77
Paritaprevir/Ritonavir + Ombitasvir
+ Dasabuvir + Ribavirina per 12/24 settimane
Sessantatre pazienti HCV/HIV positivi mai o già tratttati, alcuni con
cirrosi, sono stati trattati con Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir+ dasabuvir
+ Ribavirina, metà per 12 settimane e l’altra metà per 24 settimane
(genotipo 1). L’SVR è risultata 93,5% nel I gruppo e 97% nel secondo
gruppo (193).
Grazoprevir + Elbasvir
Cinquantanove pazienti coinfettati HIV/HCV mai trattati, non cirrotici
sono stati trattati per 12 settimane con l’associazione Grazoprevir (MK5172) ed Elbasvir (MK-8742). L’SVR è stata 90%. Gli effetti collaterali
sono stati: stanchezza, cefalea, nausea ed insonni(194).
Per chiudere segnalo le seguenti linee di trattamento riportate da un
Gruppo di lavoro Canadese sulla base di varie esperienze (195).
Dal Genotipo 1 al 4 viene suggerito come base Sofosbuvir+ Peg-IFN e
Riba per 12 settmane. Per il Genotipo 1 altro approccio sarebbe
Sofosbuvir+ Simeprevir.
Per il Genotipo 2 e 3 altra linea terapeutica è il Sofosbuvir + Ribavirina per
12 settimane (per il genotipo 2) o 24 settimane (per il genotipo 3).
In varie parti, comunque si stanno già, almeno in parte, superando queste
raccomandazioni
Potremmo riassumere il tutto dicendo che i portatori di HCV e HIV
dovrebbero essere trattati per eliminare l’HCV nello stesso modo
come coloro che sono HIV negativi, purché sia fatta grande attenzione
ai farmaci somministrati per l’HIV; in prativa devo essere scelti gli
antiretrovirali per l’HIV che vengano poco influenzati dai prodotti
per l’Epatite C.
78
TRAPIANTO di FEGATO
La ricomparsa del Virus dell’epatite C dopo il trapianto è universale. La
ripresa dell’epatite cronica C in alcuni casi può avere un andamento assai
aggressivo, riportando i pazienti a una cirrosi epatica nel giro di 2-4 anni.
Il migliore approccio sarebbe ovviamente quello di negativizzare il virus
prima del trapianto. Questo scopo era quasi impossibile da ottenere con
l’Interferone Peghilato e Ribavirina ed anche, per gli effetti collaterali in
pazienti che sono in condizioni critiche, con l’aggiunta del Telaprevir e
Boceprevir.
Con i trattamenti privi di Interferone il quadro sta cambiando totalmente
anche in questo campo.
Riassumiamo qualche dato recente.
Prima del Trapianto
Sofosbuvir + Ribavirina
fino a 48 settimane
Pazienti in attesa di OLT per presenza di epatocarcinoma (classificazione
Milano) sono stati trattati con Sofosbuvir e Ribavirina fino a 48 settimane
o fino all’esecuzione del trapianto . Scopo della terapia era quella di
valutare se 12 settimane dopo il trapianto coloro che avevano ottenuto
prima del trapianto l’HCVRNA inferiore a 25 UI/ml presentassero minore
percentuale di positività dell’HCVRNA dopo il trapianto.
Quarantasei sono stati trapiantati e 43 presentavano prima dell’OLT
HCVRNA inferiore a 25 UI/ml. Il 70% dopo l’OLT mostravano negatività
del virus dell’epatite C (196).
79
Dopo il Trapianto
Sofosbuvir + Ribavirina
per 24/48 settimane
Sono stati trattati con Sofosbuvir e Ribavirina per uso compassionevole
pazienti dopo OLT per ripresa dell’infezione da HCV in maniera molto
aggressiva. I pazienti presentavano sofferenza epatica tale da predire una
sopravvivenza inferiore a 1 anno o addirittura meno.
I pazienti avrebbero dovuto ricevere Sofosbuvir e Ribavirina per 24-48
settimane, con possibilità a discrezione di aggiungere anche Interferone
Peghilato. Dei 92 pazienti analizzati 59% hanno ottenuto una SVR. 57%
dei soggetti mostravano un miglioramento clinico. In un certo numero di
soggetti sono comparsi delle situazioni di scompenso epatico (197).
Sofosbuvir + Ribavirina
per 24 settimane
L’associazione di Sofosbuvir e Ribavirina è stata somministrata per 24
settimane a Pazienti dopo ripresa del virus post trapianto di fegato. Dei 40
soggetti trattati 83% avevano il genotipo 1 e il 40% già cirrosi e quasi tutti
erano già stati trattati senza successo con Interferone. L’SVR è stata
ottenuta nel 70% dei trattati. Effetti collaterali: stanchezza,diarrea, cefalea
e anemia (198).
Sofosbuvir + Ledipasvir + Ribavirina
per 12/24 settimane
Oltre 200 pazienti con ripresa del virus C (genotipi 1 e 4) dopo trapianto
di fegato, con malattia assai variabile (da moderata ad avanzata fibrosi, da
cirrosi compensata (Child A) a cirrosi scompensata (Child B e C).
I pazienti sono stati divisi in due gruppi; il I trattato con Sofosbuvir +
Ledipasvir e Ribavirina per 12 settime; il II con la stessa terapia per 24
settimane. L’SVR 4 settimane dopo la fine del trattamento è stata ottenuta
nel 95% dei casi, indipendentemente dalla quantità di fibrosi o di cirrosi
compensata.e senza differenze significative tra 12 0 24 settimane. Le
risposte sono state lievemente minori nelle cirrosi Child B e C (199).
80
Paritaprevir/Ritonavir + Ombitasvir
+ Dasabuvir + Riba per 24 settimane
L’associazione Paritaprevir/Ritonavir+ Ombitasvir + Dasabuvir e
Ribavirina per 24 settimane somministrata a 34 Trapiantati di fegato con
rispresa epatitica (genotipo 1), senza cirrosi, hanno ottenuto una SVR del
97% (200).
Sofosbuvir+Simeprevir
±Riba per 12 settimane
L’associazione Sofosbuvir con Simeprevir con o senza Riba dopo
ricorrenza del virus del’epatite C post trapianto di fegato è stata impiegata
per 12 settimane in 123 pazienti (60% genotipo 1a, 30% con fibrosi
importante o cirrosi, numerosi già trattati senza risposta). L’SVR è
risultata 90%. Nei soggetti con genotipo 1a, chi aveva scarsa o modica
fibrosi l’SVR è stata 91%, mentre coloro con fibrosi avanzata 71%. Gli
effetti collaterali sono stati modesti. Nei pazienti trattati con Riba(25) 70%
circa hanno presentato anemia che ha richiesto terapia (201). .
Sofosbuvir + Daclatasvir
per 24 settimane
-Riporto un caso di una comparsa, 6 mesi dopo il trapianto, di una assai
grave ripresa dell’epatite C, genotipo 1b ad impronta colestatica, con
ascite. Il paziente è stata trattato con Sofosbuvir + Daclatasvir per 24
settimane. Dopo 4 settimane di terapia l’HCVRNA sierico si è
negativizzato, gli esami di laboratorio che erano molto alterati si sono
normalizzati, l’ascite è scomparsa. Il paziente ha ottenuto l’SVR (202).
-Risultati preliminari della somministrazione di Sofosbuvir + Daclatasvir
(programmati per 24 settimane) in pazienti con ripresa del virus dopo
trapianto di fegato di ogni genotipo, molti con fibrosi avanzata o cirrosi, la
maggior parte già trattati e non responsivi. Coloro che hanno raggiunto 8
settimane di terapia hanno presentato HCVRNA negativo nell’85% dei
casi (203).
81
CONCLUSIONI FINALI
Se avessimo dovuto scrivere prima del 2013 la terapia possibile in Italia
per l’epatite cronica C avremmo risolto tutto in una sola riga :
Interferone Peghilato + Ribavirina.
Nel 2013 e soprattutto nel 2014 è avvenuta una vera rivoluzione,
assolutamente imprevedibile in così breve tempo
Riporto anzitutto quale sia attualmente la situazione negli USA, in Europa
e soprattutto in Italia dei nuovi antivirali che ho citato finora.
E’ chiaro che per l’Italia mi riferisco alla rimborsabilità, in altre parole alla
possibilità della loro somministrazione con il Sistema Sanitario Nazionale.
Chi desiderasse comprare i nuovi antivirali (purtroppo assai costosi)
potrebbe farlo, senza problemi dovunque (Svizzera, San Marino, Vaticano,
ecc.).
Personalmente non lo suggerisco quasi mai, in quanto ritengo che nel giro
di un paio di anni chi ne ha bisogno potrà essere trattato con il SSN.
In ogni caso, amando la libertà mi domando per quale motivo i nuovi
prodotti non possano essere comprati a pagamento anche nelle farmacie
italiane da chi possa permetterselo o da coloro che hanno un’assicurazione
che copra i costi. Perché allora non chiudere in Italia tutti gli Hotel
superiori alle due stelle e i Ristoranti costosi permettendo solo le Pizzerie?
Fatte queste considerazioni è utile premettere che esistono due importanti
Agenzie, una negli Stati Uniti e l’altra in Europa per la valutazione e la
commercializzazione dei Farmaci.
La prima è la FDA (Food and Drug Administration) e la seconda l’EMA
(European Medicines Agency).
Dopo l’approvazione della FDA il prodotto è immediatamente
commercializzato negli USA.
Quando L’EMA approva il farmaco tutte le Nazioni Europee dovrebbero
approvarlo entro 90-100 giorni.
In Italia esiste l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la valutazione e
la messa in commercio dei nuovi prodotti.
82
Riassumo la situazione attuale riguardante i principali nuovi Antivirali
studiati per il trattamento dell’Epatite C.
TELAPREVIR (Incivo della Jansen-Cilag o Incivek della Vertex).
Approvato dalla FDA il 23.5 2011 e dall’EMA il 19.9.2011. In Italia dal
2013 ha iniziato ad essere somministrabile con il SSN; in molte regioni
ciò è avvenuto più tardivamente. Il 21.11.2014 l’ AIFA ha negoziato con la
Jansen-Cilag l’approvazione con il SSN del Simeprevir (farmaco nettamente
più innovativo e vantaggioso), riclassificando l’Incivo in fascia C. Il 26.8 2014
la Vertex ha bloccato la vendita del Telaprevir negli USA considerando i nuovi
trattamenti più innovativi per l’epatite C.
BOCEPREVIR (Victrelis della Merck) approvato il 13.5.2011 dalla FDA e
il 18.7.2011 dall’EMA. In Italia dal 2013 ha iniziato ad essere
somministrabile con il SSN; come per Telaprevir in alcune Regioni è
apparso più tardivamente.
SOFOSBUVIR (Sovaldi della Gilead). Approvato dalla FDA il 6
dicembre 2013 e dall’EMA il 16 gennaio 2014. In Italia l’approvazione
dell’AIFA è avvenuta il 29 settembre 2014 e ha iniziato ad essere
distribuito (con il SSN) in alcune Regioni dopo il 20 gennaio 2015.
SIMEPREVIR (Olysio della Jansen) approvato dalla FDA il 22 novembre
2013 e dall’EMA il 14.5 2014. In Italia l’AIFA l’ha approvato per il SSN
nell’ottobre 2014, ma ha iniziato ad essere distribuito in alcuni Ospedali
dal 23 febbraio 2015
DACLATASVIR (Daklinza della Bristol-Myers Squibb) è stato approvato
dall’EMA il 22.8.2014. E’ stata richiesta l’approvazione anche alla FDA
che inizialmente l’aveva inserita negli urgenti (“breakthrough”),
considerandolo molto innovativo. Poi il 13.2.2015 ha ripreso un iter
normale per l’approvazione
ASUNAPREVIR (della Bristol-Myers Squibb). Richiesta l’approvazione
alla FDA e all’EMA nell’aprile 2014. Sperimentato insieme al Daclatasvir
con buoni risultati; questa associazione era stata approvata e
83
commercializzata in Giappone nel luglio 2014 Nell’ottobre 2014 la Casa
Farmaceutica ha ritirato dalla FDA la domanda di approvazione
dell’associazione dei due farmaci.
FALDAPREVIR (della Boheringer-Ingelheim), farmaco considerato di
molto interesse dalla FDA ed EMA, concessa dall’EMA valutazione
accelerata nel novembre 2013. E’ stato ritirato dalla Casa Produttrice,
nonostante varie sperimentazioni che avevano ottenuto buoni risultati.
PARITAPREVIR*/Ritonavir + OMBITASVIR** (Viekirax della AbbVie)
approvato dalla FDA il 19.12.2014 e dall’EMA 17.1.2015.
*già ABT-450/r
**già ABT-267
DASABUVIR* (Exviera della AbbVie) approvato dalla FDA il 19.12.
2014 e dall’EMA il 17.1.2015.
*giàABT-333
In Italia l’AbbVie nel mese di febbraio 2015 ha concesso in alcuni
Ospedali italiani l’impiego del Viekirax e dell’Exviera per uso
compassionevoli a paziente con epatite cronica avanzata (importante
fibrosi, cirrosi, ecc.).
L’11.3 2014 è avvenuto un accordo tra l’AIFA e l’AbbVie per l’impiego
con il SSN del Viekirax ed Exviera per i pazienti con Epatite Cronica C
(genotipo 1 e 4). Tale regime terapeutico sarà disponibile sul mercato
italiano fra qualche mese con conseguente chiusura del loro uso
compassionevole gratuito
SOFOSBUVIR+LEDIPASVIR (Harvoni della Gilead) approvato dalla
FDA il 10 ottobre 2014 e dall’EMA il 21.11.2014.
Alla fine di febbraio 2015 è avvenuto un accordo tra l’AIFA e la Gilead:
l’Harvoni quando sarà approvato potrà essere distribuito allo stesso prezzo
con cui viene ora venduto il solo Sofosbuvir.
GRAZOPREVIR (MK 5172 della Merck) considerata terapia molto
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innovativa dall’EMA, ottobre 2013.
ELBASVIR (MK-8742 della Merk). La Merk chiederà alla FDA e
all’EMA l’approvazione per la combinazione dei due farmaci.
Dopo queste premesse, seguendo gli ultimi suggerimenti dell’AASLD
(American Association For the Study of the Liver) e dell’IDSA (Infection
Disease Society of America), riassumo le indicazioni riguardanti i nuovi
approcci terapeutici. Viene sottolineato che i dati necessitano di costanti
aggiornamento a causa delle continue nuove ricerche che vengono
pubblicate o presentate ai Congressi.
I cambiamenti sono legati anche al fatto che le esperienze passano dalle
sperimentazioni dove la casistica è attentamente selezionata alla “vita
reale”, in cui quasi tutti i pazienti vengono trattati (con malattie più
avanzate, affetti anche da altre patologie, ecc).
Vorrei aggiungere che la maggior parte delle raccomandazioni fanno
riferimento a quello che sarà il nostro, speriamo, prossimo futuro, in
quanto molti prodotti già impiegabili negli USA da molti mesi, non sono
ancora disponibili in Italia.
E’ chiaro che per l’Italia mi riferisco alla rimborsabilità, in altre parole alla
possibilità della loro somministrazione con Il Sistema Sanitario Nazionale.
Le raccomandazioni si basano su evidenze scientifiche e su opinioni di
esperti.
I livelli di evidenza sono classificate:
Classe I=evidenza molto elevata con accordo generale. La terapia è
benefica, utile ed efficace
Classe IIa=l’evidenza e le opinioni sono in favore dell’utilità e
dell’efficacia di quel trattamento
Classe IIb=l’utilità e l’efficacia sono meno stabilite da una completa
evidenza e totali opinioni
Classe III=esiste una evidenza o accordo sulla non utilità ed efficacia di
quel trattamento oppure potrebbero esserci dei danni.
La forza della raccomandazione è classificata
Livello A= I dati sono supportati da molteplici studi, su ampie casistiche. I
pazienti sono stati randomizzati e i risultati confrontati con altre terapie (ad
esempio Peg-Interferone e Ribavirina)
Livello B= I dati corretti derivano da pochi studi, magari senza confronto
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con altre terapie o senza randomizzazione.
Livello C= Opinione di esperti, studi riguardanti pochi casi.
Le raccomandazioni riguardanti i vari genotipi in pazienti mai e già trattati
sono brevemente riassunti (www://www.hcvguidelines.org). La
sottolineatura in rosso significa che i farmaci sono somministrabili in
Italia.
Terapia del Genotipo 1
Mai trattati
 Sofosbuvir + Ledipasvir per 12 settimane Classe 1, livello A
 Viekirax+Exviera x 12 settimane (con Ribavirina nel genotipo 1a e
se è presente cirrosi nel genotipo 1b; nel genotipo 1a con cirrosi la
terapia dovrebbe durare con ribavirina per 24 settimane) classe 1,
livello A.
 Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12 settimane (con cirrosi 24
settimane; è discusso se aggiungere la ribavirina nel genotipo 1a, per
12 settimane senza cirrosi, per 24 settimane con cirrosi). Classe IIa,
Livello B.
Già trattati e non responsivi senza cirrosi
 Sofosbuvir + Ledipasvir per 12 settimane Classe 1, livello A
 Viekirax+Exviera x 12 settimane (con Ribavirina nel genotipo
1a). Classe 1, livello A
 Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12 settimane. Classe
IIa, Livello B.
Già trattati e non responsivi con cirrosi
 Sofosbuvir + Ledipasvir per 24 settimane Classe 1, livello A
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 Sofosbuvir + Ledipasvir + Ribavirina per 12 settimane Classe
1, livello A
 Viekirax+Exviera + Ribavirina x 12 settimane (per 24
settimane nel genotipo 1a). Classe 1, livello A
 Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 24 settimane. Classe
IIa, Livello B.
Terapia del Genotipo 2
Mai trattati
 Sofosabuvir + Riba x 12 settimane. Classe 1, livello A. (16 settimane
con cirrosi. Classe IIb, Livello C).
Già trattati e non responsivi con e senza Cirrosi
 Sofosabuvir + Riba x 12-16 settimane. Classe I, livello A.
 Sofosbuvir + PegIFN + Riba x 12 settimane, se l’IFN è
sopportabile. Classe IIa, livello B.
Terapia del Genotipo 3
Mai trattati
 Sofosbuvir + Ribavirina x 24 settimane. Classe I, livello A.
 Sofosbuvir + PegIFN + Ribavirina x 12 settimane. Classe IIa,
Livello A.
Già trattati e non responsivi
 Sofosbuvir + Ribavirina x 24 settimane. Classe 1, livello B
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 Sofosbuvir + PegIFN + Ribavirina x 12 settimane, se
Interferone sopportabile. Classe IIa, Livello B
Terapia del Genotipo 4
Mai trattati





Sofosbuvir+Ledipasvir per 12 settimane. Classe IIb, livello B
Viekirax+Exviera + Ribavirina x 12 settimane. Classe I, livello B
Sofosbuvir+ Ribavirina per 24 settimane. Classe IIa, livello B.
Sofosbuvir + PegIFN + Riba x 12 settimane (Classe II, Livello B)
Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12 settimane. Classe IIb,
Livello B.
Già trattati e non responsivi




Sofosbuvir+Ledipasvir per 12 settimane. Classe IIa, livello B
Viekirax+Exviera + Ribavirina x 12 settimane. Classe IIa, livello B
Sofosbuvir + PegIFN + Riba x 12 settimane (Classe IIa, Livello B)
Sofosbuvir+ Ribavirina per 24 settimane. Classe IIa, livello B.
Ho l’impressione che questa tabella dovrà continuamente essere
modificata sia per i nuovi studi con allargamento delle casistiche, sia per
l’aggiunta di farmaci ancora più efficaci, con minori effetti collaterali e
che otterranno risposte definitive in tempi più brevi.
88
ULTIMA RIFLESSIONE
In questa rassegna sono stati riportati molti dati, tante percentuali con
risultati estremamente favorevoli. Inoltre gli effetti collaterali dei nuovi
farmaci sembrano facilmente sopportabili.
Da quando i giornali hanno iniziato a riportare, con sempre maggiore
enfasi, queste novità che sembravano rincorrersi, nel giro di pochi mesi
hanno tutti sottolineato con un’enfasi ancora maggiore i costi di questi
trattamenti rivoluzionari. Persino nel nome del farmaco più
rappresentativo (SOvaLDI) si può leggere la parola SOLDI!
Dal 2005 tengo un Forum riguardante le malattie del Fegato sul Corriere
della Sera “on line”, nella sezione Salute (http://forum.corriere.it/fegato) e
da allora ho ricevuto quasi 7000 domande.
Negli ultimi 12 mesi ho sempre più notato nei pazienti aumentare, accanto
alla gioia per le nuove scoperte, anche la preoccupazione di non poter
usufruire di questi farmaci: tutti giustamente si chiedono quando avremo a
disposizione con il SSN tutte le nuove terapie e quali scelte saranno fatte.
Rispondo alle domande più frequenti:
Quali farmaci abbiamo oggi a disposizione con il SSN?
I farmaci che abbiamo oggi (14 marzo 2015) disponibili (in molte Regioni
ancora teoricamente) con il SSN sono il Sofosbuvir e il Simeprevir.
Possono essere trattati con SOFOSBUVIR+ SIMEPREVIR ± Ribavirina:
Pazienti affetti da Epatite cronica C, Genotipi 1 e 4 con le
seguenti caratteristiche:
 Epatite cronica con fibrosi METAVIR ≥3 (o corrispondente Ishak)
 Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con
risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali
non candidabili a trapianto
 Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCVcorrelate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo,
sindromi linfoproliferative a cellule B)
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 In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC
all'interno dei criteri di Milano con la possibilità di una attesa in
lista di almeno 2 mesi
 Recidiva di epatite dopo trapianto di fegato con fibrosi METAVIR ≥2
(o corrispondente Ishak) o fibrosante colestatica
 Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di
midollo con fibrosi METAVIR ≥2 (o corrispondente Ishak)
Cosa aspettiamo prossimamente in Italia?
Cerco di dare alcune risposte telegrafiche, premettendo che le date
potrebbero essere (di poco) differenti.
Entro settembre-dicembre 2015 sarà possibile cominciare ad avere a
disposizione (in ordine alfabetico):
-Daclatasvir
-Harvoni
-Viekirax ed Exviera
Ll’inizio 2016, fra gli altri
Becabluvir
Grazoprevir ed Elbasvir
GS-5816 e GS-9669.
Chi sarà trattato?
La mia risposta è semplice:
Ritengo che per 2 anni continueranno ad essere trattati i Pazienti
attualmente candidati
Bisogna considerare che un paziente con scarsa attività infiammatoria e
soprattutto scarsa-presenza di fibrosi nel fegato può tranquillamente
aspettare 2-3 anni senza alcun problema. Anzi, si avranno dei vantaggi:
avremo a disposizione altri antivirali, evitando del tutto l’uso
dell’Interferone; si potrà completare la terapia in meno settimane (si
90
osservano già successi con 8 o persino 6 settimane di trattamento) e la
concorrenza fra le Case Farmaceutiche ridurrà di gran lunga i prezzi.
Ritengo che intorno al 2020 l’epatite C in Italia potrà essere eradicata; a
questo scopo è fondamentale che si scoprano i numerosi pazienti che
ancora ignorano di essere portatori del virus, considerando che anche
forme avanzate di malattie epatiche raramente danno disturbi importanti.
Infine il passo successivo dovrà essere la messa a punto di un valido
vaccino. In questo modo sarà vinta non solo l’epatite B con il vaccino che
usiamo da decenni, ma anche l’epatite C.
A quel punto gli Epatologi insieme a tanti altri specialisti (soprattutto
Cardiologi, Diabetologi e Dietologi) si dovranno occupare di quella
patologia che nel mondo Occidentale è chiamata l’epidemia del
ventunesimo secolo: la steatosi e la steatoepatite fa ormai parte della
cosiddetta sindrome metabolica: fanno loro ottima compagnia l’obesità, la
dislipidemia, l’ipertensione arteriosa, patologie cardiovascolari, ed altro.
Gli Epatologi fortunatamente non si occuperanno quasi più di epatiti, ma
avranno ancora da lavorare: consiglio loro di estendere le conoscenze alle
suddette malattie del metabolismo.
91
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Marcellin P, J Hepatol, 31, suppl. 1, 9-16, 1999.
Seef LB et al., Clin.Liver Dis. 7, 261-287,2003.
Working Group , J Clin Pharmacol, 44,22-29, 2004.
Lavanchy, D. Liver Int. 29: 74–81, 2009.
Shepard, CW et al., Lancet Infect Dis. 5: 558–567,2005.
Stroffolini T et al., Ital J Gastroenterol, 27, 235-238, 1995.
Bellentani et al. Hepatology, 20, 1442-1449, 1994.
Mazzeo C. et al., Gut, 52, 1030-4, 2003.
Osella AR et al., J.Hepatol. , 27, 30-35, 1997.
Raffaele A et al Eur. J.Epidemiol. 17, 41-46, 2001.
Guadagnino V et al., Hepatology, 26, 1006-1011, 1997.
Kondili LA et al., Gut, 50, 693-696, 2002.
Maio G et al., J.Hepatol., 33, 116-120, 2000.
Di Stefano R et al., J.Med. Virol., 67, 339-344, 2002.
Pendino GM et al., Hepatology, 41, 1151-1159, 2005.
Loviselli A et al., J.Endocrinol.Invest. 22, 660-665, 1999.
Raykim W, Global epidemiology and burden of hepatitis C. Microb.
Infect, 4, 1219-1225, 2002.
Poynard T. et al., Viral hepatitis C, Lancet , 362, 2095-2100, 2003.
Choo QL et al Science, 244, 359-362, 1989.
Moradpour D et al., Nat Rev Microbiol, 5, 453-463,2007.
Okamoto K et al., J. Virol 78, 6370-6380, 2004.
18.
19.
20.
21.
22. Piazza M in “Epatite virale acuta e cronica”, Ghedini ed., VII
Edizione, pag. 29, 2000.
23. Martell M et al., J Virol 66, 3225-3229, 1992.
24. Bukh J et al., Semin Liver Dis, 15, 41-63, 1995.
25. Liang TJ et al., Ann Intern Med 132, 296-305, 2000.
26.
27.
28.
29.
30.
Fried MW et al., N Engl J Med, 347, 975-982, 2002.
Ghani MG et al Hepatology,54, 1433-1444, 2011.
Zeuzem S et al., J Hepatol, 40, 993-999, 2004.
Kamal SM et al., Gut, 54, 858, 2005.
Ishak KG Mod Pathol, 7, 690-713, 1994.
92
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
Bedossa P et al., Hepatology, 24, 289-293, 1996.
Sanada M et al., Ultrasound Med Biol, 26, 1455-1460, 2000.
Yeh WC et al., Ultrasound Med Biol, 28, 467-474, 2002.
Sandrin L et al., Ultrasound Med Biol, 29, 1705-1713, 2003.
Ziol M et al., J Hepatol, 40, suppl 1, 136, 2004.
Chantelop E et al., Hepatology, 40, suppl 1, 515A, 2004.
Kazemi F et al., Hepatology, 40, suppl 1, 185A, 2004.
Imbert-Bismuth F et al., Lancet, 357, 1069-1075, 2001.
Myers RP et al., Dig Dis Sci, 146-153, 2003.
Di Bisceglie AM et al., Hepatology, 36, S121-S127, 2002.
Kjaergard L et al., BMJ. 323, 1151-1155, 2001.
Mchutchison JG et al., Sem Liver Dis, 19, 57-65,1999.
Manns MP et al., Lancet, 358, 958-965, 2001.
Shiffman RN et al., Ann. Int Med.139, 493-498, 2003.
Hadziyannis SJ et al., Ann Intern Med, 140, 5, 346-355, 2004.
Simmonds P et al., Hepatology 42, 962-973, 2005.
Kamal SM et al., Gut,, 54, 858, 2005.
Cornberg M et al, In Hepatology: a clinical textbook. Mauss, Berg,
Rockstroh, Sarazin, Vedemeyer Editors, pag.171-195, 2010.
Practice guidelines for the treatment of hepatitis C, recommendations
from an AISF/SIMIT SIMAST , Expert opinion Meeting, Dig. Liver
Di, 42, 81-91-2010.
Ghany MG Hepatology 54,1441,2011.
EASL Clinical practice guideline. J Hepatol 55,245-264,2011.
Rosina E et al., J Hepatol, 56, suppl 2 S457, 2012.
Lee SS et al., J.Hepatol., 37, 500-506, 2002.
Berg T et al., Hepatology, 37, 600-609, 2003.
Ferenci P Semin Liver Dis., 24 suppl 2, 25-31, 2004.
Antunez I et al., Pr Health Sci J, 23, suppl 2, 57-80, 2004.
Xie I et al., Hepatology Pancreat Dis Int., 4, 213-214, 2005.
Akuta N et al., J.Med. Virol., 78, 83-90, 2006.
Mimh U et al., Aliment Pharmacol Ther. 28, 1043-1054, 2006.
Foster GR et al., Scand. J. Gastroenterol., 42, 247-255,2007.
Nachnani JS et alIndian J Gastroent ,26,279-82, 2007.
Shirakawa H et al., Hepatology, 48, 1753-1760, 2008.
Reddy KR et al., J.Viral Hepatol, 16, 724-731, 2009.
Kurosaki M. et al., J. Gastroenterol, 46, 401-409, 2011.
Mauss S et al., J. Viral Hepat. 18,81-90, 2011.
93
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
Shin SR et al., J.Gastroenterol.Hepatol, 2 , 957-963, 2010.
Moraes Coelho HS, Ann.Hepatol. 9, suppl., 54-60, 2010.
Muir A et al., N.Engl.J.Med., 350 , 2205-2221, 2004.
Muir AI et al., J.Viral Hepatol., 18, 134, 2011.
Suppiah V et al., Nat Genet, 41, 1100-1104, 2009.
Tanaka Y et al., C. Nat Genet 41, 1105-1109, 2009.
Ge D et al Nature 461, 399-401, 2009.
Thomas DL et al., Nature 461, 798-801, 2009.
Rauch A et al., Gastroenterology 138, 1338-1345, 2010.
Rallon NI et al., AIDS 24, F23-29, 2010.
McCarthy JJ et al., Gastroenterology 138, 2307-2314,2010.
Thompson AJ et al., Gastroenterology 139, 120-129, 2010.
Stattermayer AF et al., Clin Gastroenterol Hepatol. 9, 344,2011.
Sarrazin C et al., J hepatol, 54, 411, 2011.
Mangia A et al., Gastroenterology 139, 821-827, 2010.
Grebely J. et al., 52, 1216-1224, 2010.
Aparicio E et al., PLoS One 5, e13771, 2010.
Pineda JA et al., Clin Infect Dis 51, 788-795, 2010.
Tillmann HL et al., Gastroenterology 139, 1586-1592, 2010.
Fukuhara T et al., C. Gastroenterology 139, 1577-1585, 2010.
Montes-Cano MA et al., Hepatology, 52, 33, 2010.
Mangia A et al., J Hepatol, 52, Suppl 1, S452, 2010.
Darling JM et al., Hepatology, 53, 14, 2011.
Hayes CN et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol., 9, 406, 2012.
Mechie NC et al., World J Hepatol., 27, 759-765, 2014.
Sharma S. D. Indian J Med Res, 131, 17, 2010.
Hong Z, Cameron CE Progr Drug Res 59, 41, 2002.
Crotty S et al., Nat med 6, 1375, 2000.
Zeisel MB et al., J Hepatol,54, 566,576, 2011.
Krekulova L et al., Folia Microbiol 51, 665-680, 2006;
Moradpour D, Penin F Curr Top Microbiol Immunol, 369,113-142,
2013.
97. Penin F et al., Hepatology, 39,5-19,2004.
98. Kriegs M J Biol Chem 284,28343-28351, 2009.
99. Gale M Jr, Foy EM, 2005 Aug 18;436, 939-945, 2005.
100. Sung VM et al., J Virol.,77, 2134-2146, 2003.
101. Pachiadakis I et al., Lancet Infect Dis. 5, 296-304, 2005.
102. Mc Govern B et al., Hepatology, 48, 1700-1712, 2008.
94
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
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116.
117.
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120.
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122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
Mc Hutchison JG et al., N Engl J Med 360, 1827-1838, 2009.
Jacobson M et al., N. Engl. J. Med., 364, 2405-2416, 2011.
Buti M et al., Gastroenterology, 146, 744-753, 2014.
Colombo M et al., J Hepatol, 61, 976-983, 2014.
Zeuzem S et al., N,Engl.J.Med., 364, 2417-2428, 2011.
Hezode C et al., Gastroenterology, 147, 132-142, 2014.
Kwo PY et al., Lancet, 376, 705-716, 2010.
Poordad F et al, N.Engl.J.Med,364, 2405-2416,2011.
Bacon BR et al., N Engl J Med, 364, 1207-1217,2011.
Flamm SL et al., Clin Gastroenter Hepatol 11, 81-87, 2013.
Vierling Jm et al., J Hepatol ,60,748-756, 2014.
Di Bisceglie AM et al., Hepatology,58, suppl 1. S227A, 2013.
Hezode C et al., J Hepatol, 59, 434-441, 2013.
Chen EY et al., Hepatology, 56, suppl1, S259, 2012.
Gordon SC et al., J Hepatol 2010 sept. 10; doi:10.1016/J.Jhep. 2014
08052.
Lin MD, Chung R Clinical liver dis, 3,65-72,2014.
Jacobson IM et al., Hepatology, 56, suppl 1, 756 A, 2013.
Jacobson IM et al., Lancet, 384,403-413, 2014.
Hayashi N et al., J hepatol, 61, 219-227, 2014.
Fried MW et al., Hepatology, 58, 1918-1929, 2013.
Manns M et al., Lancet, 384, 414-426, 2014.
Forns X et al., Gastroenterology, 146, 1669-1679, 2014.
Izumi N et al., J Gastroenterol, 49, 941-953, 2014.
Zeuzem S et al., Gastroenterology, 146, 430-441, 2014.
Kumada H et al., Hepatol Res, 2014 Jun 24, doi:10.1111/hepr.12375.
Reddy KR et al., Lancet Infect Dis, 15, 27-35, 2015.
Manns MP et al., Gastroenterology, 147, 366-376, 2014.
Izumi N et al., Antivir Ther, 18, 501-510, 2014.
Suzuki F et al., antiviral Ther, 19,491-499, 2014.
Kowdley KV et al., Lancet, 381, 2100-2107, 2013.
Lawitz E et al., N Engl J med, 368, 1878-1887, 2013 xxx.
Gane EJ et al., Hepatology, suppl S1, 326 A, 2012.
Osinusi A et al., JAMA, 310, 804-811, 2013.
Suzuki Y et al., J Hepatol, 58, 655-662, 2013.
Kumada H et al., Hepatology, 59, 2083-2091, 2014 si
95
138.
139.
140.
141.
142.
143.
144.
145.
146.
147.
148.
149.
150.
151.
152.
153.
154.
155.
156.
157.
158.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
167.
168.
169.
170.
171.
Manns M et al., Lancet, 384, 1597-1605, 2014.
Lok AS et al., J.Hepatol., 60, 490-499, 2014. si
Chayama K et al., Hepatology. 60, suppl. 1. 1135A, 2014si
KarinoY et al., Hepatology, 60, suppl.1,692A, 2014si
Everson GT et al., Gastroenterology, 146, 420-429, 2014.
Muir A., Hepatology, 60, Suppl1, LB-2, 2014.
Poordad F et al., Hepatology 60. Suppl1 LB-7, 2014.
Everson GT et al., Hepatology, 60. Suppl. 1, 1139A, 2014 .
Lawitz E et al., Lancet 2014 nov 11 doi:10.1016/S01406736(14)61795-5 Graza ed Elba.
Sulkowski M et al., J.Hepatol., 60 suppl.1, S4, 2014.
Lawitz E et al., J. Hepatol., 60, suppl.1, S524, 2014.
Lawitz E et al., Lancet, 384, 1756-1765, 2014.
Pearlman BL et al., Gastroenterology 2014 Dec 31. Doi:10.1053/j.
gastro.2014.12.027.
Sulkowski MS et al., New Engl.J.Med., 370, 211-221, 2014.
Afdhal N et al., New Engl.J.Med., 370, 1889,1898, 2014.
Kowdley KV et al., New Engl.J.Med., 370, 1879-1888, 2014.
Afdhal N. et al., New Engl.J.Med:, 370, 1483-1493, 2014.
Bourliere M, Hepatology 60, suppl 1, LB-6., 2014.
Gane EJ et al., Gastroenterology 146, 736-743, 2014.
Kohli et al., Lancet, 2015 Jan 12. Doi 10.1016/S0140-6736(14)
61228-9.
Tran TT et al., Hepatology, 60, suppl 1,237A, 2014.
Pianko S et al Hepatology 60, suppl 1, 297A, 2014.
Ferenci P et al, New Engl J Med.,370, 1983-1992, 2014.
Feld JJ et al., New Engl. J.Med, 370, 1594-1603, 2014.
Zeuzem S et al., New Engl J Med., 370, 160-1614, 2014.
Poordad F et al., New EnglJ Med,370, 1973-1982,2014.
Dore GJ et al., J.Hepatol. 58, suppl.1, S570,2013.
Lawitz EE et al., Hepatology, 58, suppl.1, 1380A, 2013.
Jacobson IM et al., N Engl J Med 368, 1867-1877, 2013 Sofo e Riba.
Zeuzem S et al, N.Engl.J.Med , 370, 1993-2001, 2014.
Omata M et al., J Viral Hepat., 21, 762-768, 2014.
Nelson DR et al., Hepatology, 2015, jan 23 doi:10.1002/hep.27726,
2015.
Gane EJ, Hepatology 60, Suppl 1 236 A, 2014.
Ruane PJ et al., J. Hepat., 60, Suppl 11, S503, 2014.
96
172. Esmat GE et al., Hepatology, 60, suppl 1 662A, 2014
173. Hezode C et al., Gut, 2014 Jul 30. pii: gutjnl-2014-307498. doi:
10.1136/gutjnl-2014-307498, 2014.
174. Jensen D et al., 2015 febbraio 19 doi :10.1016/J.Jhep. 2015.02.018.
175. Moreno C et al.,J Hepatol. 2015, ja14.doi.10.1016/Jhep.2014.12.031.
176. Pol S et al., Hepatology, 60, suppl 1, 1129A, 2014.
177. Kapoo R et al., Hepatology, 60, suppl 1, 321A, 2014
178. HassaneinT et al., J Hepatol., 60, Suppl 1, S472, 2014.
179. Capraru CI et al., Hepatology, 60, Suppl 1, 665A, 2014.
180. Raytman M et al., Hepatology 60, Suppl 1675A, 2014, 2014.
181. Modi AA et al., Hepatology 60, Suppl 1, 661A, 2014 181.
182. Lingala S et al., Hepatology 60, Suppl 1,688A, 2014 182.
183. Flamm SL et al., Hepatology, 60, Suppl 1,320 A, 2014 183.
Yoshida E et al., Hepatology 2014 Oct 14. Doi10.1002/hep.27366.
184. Sulkowski MS et al., Ann Intern Med, 159, 86-96, 2013.
185. Sulkowski MS et al., Lancet Infect Dis, 13, 597-605, 2013.
186. Kiser JJ et al., Hepatology 55, 1620-1628, 2012.
187. Dieterich D et al., Clin Infect Dis 59, 1579-1587, 2014.
188. Rockstroh JK et al., Hepatology, 60, suppl 1, 295 A, 2014.
189. Sulkowski MS et al., JAMA, 312, 353-361, 2014.
190. Molina JM, et al., Lancet, 015 Feb 3, do: 10.1016/S0140-6736
(14)62483.
191. Osinusi A, et al. JAMA, 2015 Feb 23. Doi: 10. 1001/Jama.
2015.1373.
192. Wyles DL et al., Hepatology 60, suppl 1, S1136, 2014.
193. Sulkowski MS et al., Hepatology, 60, suppl1, S318A, 2014.
194. Hull M et al., Can J Infect Dis Med Microbiol, 25, 311-320, 2014.
195. Curry MP et al., Gastroenterology, 148, 100-107, 2015-02-10.
196. Forns X et al., Hepatology, 2014 Dec 29.doi: 101002/hep.27681.
197. Charlton M, et al., Gastroenterology, 149, 108-117, 2015.
198. Reddy KR et al., Hepatology 60, suppl 1, 200A , 2014.
199. Kwo PY et al., N Engl J Med, 371, 2375-2382, 2014.
200. Pugpapong et al., Hepatology 215 febb 26. Doi:10.1002/hep. 27770.
201. Fontana RJ et al., Amer J Transplant, 13, 1601, 2013.
202. Conti F et al., Hepatology, 60, suppl 1, 208A, 2014.
97
Abbreviazioni e Glossario
Acido nucleico= catena di nucleotidi contenente l’informazione genetica; si
distingue in acido deossiribonucleico (DNA) e ribonucleico (RNA).
AE=Adverse Event=eventi avversi.
AIFA=Agenzia Italiana del Farmaco. E’ deputata alla valutazione e approvazione
dei farmaci.
Alleli= componente di una coppia di geni (omologhi) responsabili di forme
alternative di una stessa caratteristica. Due alleli possono essere uguali
(l’organismo è omozigote per quel carattere) oppure diversi (eterozigote).
ALT (GPT)= alanine aminotranferase=alanina amino transferasi (transaminasi
glutamico piruvica).
Aminoacido= molecola organica essenziale alla vita. Esistono 20 diversi
aminoacidi che unendosi costituiscono le proteine.
Anticorpi= sono proteine prodotte dai linfociti B in risposta a sostanze estranee
entrate nell’organismo (Antigeni) che si legano a queste sostanze per proteggere
l’organismo stesso. Fondamentali per la difesa dalle infezioni.
Antigene= ogni sostanza estranea all’organismo che provochi la produzione di un
anticorpo specifico (es. virus, batteri).
AST(AST)= aspartate aminotransferase= aspartato amino transferasi (transaminasi
glutamico ossalacetica).
Base azotata=fondamentale componente dei nucleotidi. Nel DNA ne esistono 4
(adenina, citosina, guanina, timina). L’RNA al posto della timina è presente
l’uracile. Vedi nucleotide.
BMI=Body MASS Index= indice di massa corporea.
BOC= Boceprevir.
Cellule=Le cellule sono i mattoni fondamentali di tutti gli esseri viventi. Essi
forniscono la struttura per l’organismo, prendono nutrienti dal cibo, convertono
tali nutrienti in energia e svolgono funzioni specializzate. Le cellule contengono
anche materiale ereditario dell’organismo e possono fare copie di se stesse.
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Citoplasma=all'interno delle cellule il citoplasma è costituito da un fluido
gelatinoso (chiamato citosol) limitato da una membrana esterna. Vi si trova in esso
il reticolo endoplasmico dove avviene la sintesi proteica.
Codice genetico= successione delle basi azotate lungo la catena di DNA.
Codificano gli aminoacidi attraverso triplette di basi (presenti nei nucleotidi).
Ciascuna tripletta produce un aminoacido specifico inserendolo in una catena
proteica.
Codificare= produrre; utilizzando i codoni la tripletta di basi azotate è in grado di
assemblare gli aminoacidi con conseguente formazione di una proteina.
Codone= tripletta.
CPGs=Clinical Practice Guidelines= Pratiche linee guida cliniche.
CYP3A4 =Cytochrome p4503A4= Citocromo p4503A4.
DAA=Direct-Acting Agente= Agente Antivirale Diretto.
DNA=acido deossiribonucleico: contiene le informazioni genetiche necessarie alla
sintesi delle proteine, molecole indispensabili per lo sviluppo ed il corretto
funzionamento della maggior parte degli esseri viventi. Il DNA è costituito da un
insieme di Nucleotidi (vedi).
DVR=Delayed Virological Response = Ritardata risposta virologica. consiste nel
calo dell’HCVRNA 12 settimane dopo l’inizio della terapia e successiva
negativizzazione dell’ HCVRNA dopo altre 12 settimane.
EMA= European Medicine Association= Associazione Medica Europea, deputata
alla valutazione e approvazione dei farmaci nell’Unione Europea.
Enzimi=sono proteine che svolgono, accelerandole, quasi tutte le reazioni
chimiche e biochimiche dell’organismo.
Epo=erythropoietin=Eritropoietina. Aumenta la produzione dei globuli rossi.
eRVR=estended Rapid Virological Response= estesa rapida risposta virologica
(consiste nella negativizzazione dell’HCVRNA 4 settimane dopo l’inizio della
terapia e la conferma di negatività 12 settimane dopo l’inizio della terapia o altro
periodo).
EVR= Early Virological Response = risposta virologica precoce. Consiste nel
riscontro di HCVRNA negativo 12 settimane dopo l’inizio della terapia.
99
FDA=Food and Drug Administration =Agenzia per i prodotti alimentari e i
farmaci; è deputata negli USA all’approvazione e commercializzazione dei
farmaci.
GCSF=Granulocyte colony-stimulating factor= fattore stimolante i granulociti.
Genoma= Insieme di geni presenti nelle cellule di un essere vivente o di un virus.
HAART=Higly Active Antiretroviral Therapy= terapia altamente attiva contro i
retrovirus (Virus HIV).
HBV=Hepatitis B Virus= Virus dell’Epatite B.
HCC=Hepatocellular carcinoma= Carcinoma epatocellulare.
HCV=Hepatitis C Virus=Virus dell’Epatite C.
HCVRNA=RNA del virus dell’Epatite C.
HIV=Immunodeficiency Virus= Virus dell’Immunodeficienza.
IDU=Intravenous injecting Drug Use=uso di droghe iniettate per via venosa.
IFN= Interferone.
IU=International Unit= Unità Internazionali.
LSM=Liver Siffness Measurement= misura della durezza del fegato (in genere si
riferisce al Fibroscan).
LT=Liver Transplantation=trapianto di fegato.
NR= Non Responder (vedi).
Non Responder= Paziente con nessuna risposta = con risposta virologica nulla =
Paziente che ha un calo dell’HCVRNA inferiore a 2 logaritmi (100 volte) 12
settimane dopo l’inizio della terapia.
Non Risposta= Paziente non Responder (vedi Non Responder).
NUC=Nucleos(t)ides analoghes=Analoghi Nucleos(t)idici,
.
Nucleo=Il nucleo funge da centro di comando della cellula, inviando indicazioni
alla cellula a crescere, maturare, dividersi o morire. Ospita anche il DNA, il
materiale ereditario della cellula.
100
Nucleotidi= Sono i “mattoncini che, messi insieme, costituiscono il DNA,
localizzato nel nucleo delle cellule di tutti gli esseri viventi. I componenti di ogni
nucleotide sono: l’acido fosforico (uguale in tutti i nucleotidi), uno zucchero,
deossiribosio (uguale in tutti i nucleotidi) e infine una base azotata (Adenina o
Citosina o Guanina o Timina). I nucleotidi costituiscono anche l’RNA, che si
differenziano dai nucleotidi del DNA in quanto lo zucchero è il Ribosio e non il
deossiribosio e la base azotata Timina è sostituita dall’Uracile.
Null response= Non Risposta =Nessuna Risposta (vedi Non Responder).
P/R= Interferone Peghilato e Ribavirina.
Partial responder=Pazienti con Partial response (vedi).
Partial Response = Risposta parziale = Risposta virologica parziale = pazient4e
che ha un calo dell’HCVRNA quantitativo superiore a 2 logaritmi (100 volte) 12
settimane dopo l’inizio della terapia, ma non negativizza mai il virus.
Parziale risposta= Partial Response(vedi)= paziente con risposta parziale.
Paziente relapser o con relapse= relapse (vedi).
PegIFN/RBV o Riba=Peghilated Interferon-alpha and Ribavirin=Interferone
peghilato alfa e ribavirina.
PI=protease inhibitor=inibitore della proteasi.
PR= P/R.
Proteina=Le proteine sono grandi molecole complesse che svolgono molti ruoli
critici nell’organismo. Costituiscono la maggior parte del lavoro delle cellule e
sono necessarie per la struttura, la funzione e la regolazione dei tessuti del corpo e
degli organi. Le proteine sono costituite da centinaia o migliaia di unità più piccole
chiamate aminoacidi. Ci sono 20 diversi tipi di aminoacidi che possono essere
combinati variamente per produrre le diverse proteine.
Real-life studies= studi (o ricerche) nella vita reale.
Relapse= Ricaduta= Paziente che presenta HCVRNA non determinabile alla fine
del trattamento, ma l’HCVRNA ritorna determinabile successivamente, non
ottenendosi l’SVR,
Relapser= Paziente che presenta Relapse (vedi Relapse).
Replicazione virale= riproduzione.
101
Reticolo endoplasmico= si trova all’interno del citoplasma ed è fondamentale per
la sintessi lipidica e proteica; si distingue in liscio e in rugoso. In quest’ultimo sono
adesi i Ribosomi (da cui il nome rugoso) indispensabili per la sintesi delle proteine
Ribosomi=piccoli organelli presenti all’interno del citoplasma cellulare, costituti
da RNA e proteine; fondamentali per la sintesi delle proteine.
RGT= Response-Guided Therapy =terapia guidata dalla risposta.
Riba=Ribavirina.
RNA=(vedi Nucleotidi per la composizione). Generalmente aiuta il DNA per
trasmettere nella cellula le informazioni dal nucleo al citoplasma dove vengono
sintetizzate le proteine. Alcuni virus (come l’HIV, l’HCV, quello dell’influenza, del
raffreddore, ecc.) sono costituiti da RNA e non da DNA.
RVR= Rapid Virological Response= rapida risposta virologica.Consiste nel
riscontro di HCVRNA negativo 4 settimane dopo l’inizio della terapia).
SOC= Standard of care= Cura Standard.
Stopping Rule=regole che inducono lo stop del trattamento (vedi RGT).
SVR=Sustained Virological Response= Risposta Virologica Sostenuta. Un
paziente la ottiene se presenta HCVRNA negativo 24 settimane dopo la
sospensione del trattamento. Con i nuovi farmaci sono sufficienti 12 settimane
dopo la fine della terapia. L’SVR significa che in futuro ci sono circa 99% di
probabilità che il virus non ricompaia.
TE= Transient Elastography= Fibroscan.
TSH=Thyroid stimulating hormone=ormone stimolante la tiroide.
TVR=Telaprevir.
Virione= è un singolo esemplare completo di virus. Spesso è sinonimo di virus.
Virological null response=risposta virologica nulla=Non Responder (vedi).
Virological partial response= risposta virologica parziale= Partial Response
(vedi).
Virological relapse= relapse (vedi).