IPONATREMIE E
SINDROME DA INAPPROPRIATA
SECREZIONE DI ADH
Alessandro Peri
[email protected]
Dip. Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia
Università degli Studi di Firenze
IPONATREMIA
Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sodio
al di sotto di 135 mEq/L
UN PROBLEMA CLINICO RILEVANTE
IPONATREMIA NEL 15-30% DEI PAZIENTI RICOVERATI
Robinson AG and Verbalis JG 2002 Williams Textbook of Endocrinology 10th, 300–313
CLASSIFICAZIONE IPONATREMIE
IPOTONICHE
NON IPOTONICHE
Osmolarità plasmatica
2x[Na+]pl. + glicemia (mg/dl)/18 + azotemia (mg/dl)/2.8
CLASSIFICAZIONE IPONATREMIE
IPOTONICHE
IPONa. CON  Osm. Pl.
 Iperglicemia
(ogni  di 100 mg/dl oltre
100 provoca  natremia di
circa 2 mEq/L)
NON IPOTONICHE
IPONa. CON = Osm. Pl.
Pseudo-iponatremia
 Presenza di concause di
iponatremia
IPONATREMIE IPOTONICHE
ESPRESSIONE DI UN ECCESSO DI H2O RISPETTO AL
CONTENUTO DI Na+ CHE PUO’ ESSERE
NORMALE, INCREMENTATO O DIMINUITO
ECCESSO DI H2O
ECCESSIVO INTAKE DI H2O
CON NORMALE CAPACITA’ ESCRETORIA
ALTERATA CAPACITA’
ESCRETORIA RENALE DI H2O
In base al volume extra-cellulare (VEC)
 Polidipsia primaria
 IpoNa+ con  VEC
 IpoNa+ con = VEC
 IpoNa+ con  VEC
Adroguè HJ and Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589
IPONATREMIE IPOTONICHE
Na+ extracellulare
H2O corporea totale
Vol. extracell. Cause
Perdite gastrointestinali
Ipovolemia
M. Addison
Diuretici
Nefropatie Na+-disperd.
Cerebral salt wasting s.
Euvolemia
SIADH
X
Ipocortisolismo (ACTH)
Ipotiroidismo
Insufficienza cardiaca
Ipervolemia
Cirrosi
Sindrome nefrosica
Insufficienza renale
H2O
Na+
H2O
= Na+
H2 O
Na+
Terminologia: da SIADH  (s. da inappropriata
secrezione di ADH a SIAD  (s. da inappropriata
antidiuresi).
Feldman et al., 2005
CAUSE DI SIAD(H)
NEOPLASIE (SECREZIONE ECTOPICA DI ADH)
ETP polmone, pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi,
timomi.
DISORDINI NEUROLOGICI
Meningiti/encefaliti, tumori cerebrali, ESA, traumi cranici
MALATTIE POLMONARI
Polmoniti, TBC; pneumotorace, tumori, grave BPCO, ventilazione a
pressione positiva
MISCELLANEA
Psicosi acute, AIDS, idiopatica, genetiche, nicotina, stress, dolore, nausea
FARMACI
SIAD(H) E PATOLOGIE POLMONARI
Secrezione ectopica
di ADH da parte di
neoplasie polmonari
maligne.
Ridotto tono inibitorio
vagale sulla secrezione di
ADH.
CAUSE DI SIAD(H)
NEOPLASIE (SECREZIONE ECTOPICA DI ADH)
ETP polmone, pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi,
timomi.
DISORDINI NEUROLOGICI
Meningiti/encefaliti, tumori cerebrali, ESA, traumi cranici
MALATTIE POLMONARI
Polmoniti, TBC; pneumotorace, tumori, grave BPCO, ventilazione a
pressione positiva
MISCELLANEA
Psicosi acute, AIDS, idiopatica, genetiche, nicotina, stress, dolore, nausea
FARMACI
FARMACI E SIAD(H)
 SECREZIONE ADH
 SENSIBILITA’ AD ADH
Oppioidi (morfina)
FANS
Inibitori re-uptake serotonina
Antidepressivi triciclici
Sulfaniluree I generazione
(es. amitriptilina)
Antipsicotici (fenotiazine,
butirrofenoni)
Antitumorali (vincristina,
vinblastina, ciclofosfamide e.v.)
(clorpropamide,tolbutamide)
Ciclofosfamide e.v.
Carbamazepina
Inibitori pompa protonica
(omeprazolo, lansoprazolo)
Bromocriptina
Carbamazepina
“Ecstasy”
Amiodarone
SIAD(H): CRITERI DIAGNOSTICI MAGGIORI
• Iponatremia ipotonica
• “Inappropriata” osmolalità urinaria
(>100 mOsm/kg H20)
• “Inappropriata” eliminazione urinaria di Na+
(>30 mEq/L) con normale assunzione Na+ e H20
• Clinicamente euvolemia
(assenza di edemi o segni deplezione volume)
• Normale funzione renale, surrenalica, tiroidea
• No recente uso di diuretici
Bartter FC and Schwartz WB 1967 Am J Med 42: 790–806
SIAD(H): CRITERI DIAGNOSTICI MINORI
• Test carico idrico (20 ml/kg)
(escrezione<90% in 4h o Osmur>100 mOsm/kg)
• Livelli di AVP
(inappropriatamente elevati per Osmpl)
Reynolds RM and Seckl JR 2005 Clin Endocrinol 63: 366-374
Flowchart diagnostica delle iponatremie
Iponatremia
ridotta
Osmolalità plasm
normale/alta
Considera: scompenso
cardiaco, cirrosi, s. nefrosica
VEC
Considera: iperglicemia
o pseudoiponatremia
aumentato
ridotto
normale
Osmolalità urin
<100mosm Kg H20
Considera: perdita di liquidi gastroint., m. di Addison, “Cerebral saltwasting syndrome”, nefropatie Nadisperdenti, diuretici
>100mosm Kg H20
Considera: polidipsia
Parenti G et al 2007 Nat Clin Pract Endocrinol Metab
Considera: SIAD(H),
ipocortisolismo, ipotiroidismo
TERAPIA DELLE IPONATREMIE
Valutazioni fondamentali:
 Caratterizzazione del tipo di iponatremia.
 Individuazione della eziologia.
 Se possibile, rimuovere la causa.
 Valutare la presenza o meno di sintomi (dipendono sia
dall’entità del deficit di Na che dalla rapidità con cui il
deficit si è instaurato). Di solito sono prevedibili sintomi
neurologici più o meno marcati per Na <120-125 mEq/l
IPONATREMIA: CLINICA
Na+ <120 mEq/L
Letargia
Anoressia
Nausea, vomito
Irritabilità
Cefalea
Debolezza muscolare
Crampi
Na+ <110 mEq/L
Sonnolenza
Confusione
Depressione riflessi
Estensione plantare
Convulsioni
Coma
Morte
Modificato da Baylis PH 2003 Int J Biochem Cell B 35: 1495–1499
TERAPIA IPONATREMIA SINTOMATICA
RICERCARE E CORREGGERE EVENTUALE CAUSA SOTTOSTANTE ED
INIZIARE TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA SE IPOTIROIDISMO
O IPOSURRENALISMO
DURATA
ACUTA (<36-48h)
CRONICA
VALUTARE VEC
IPOVOLEMIA
IPERVOLEMIA
EUVOLEMIA
Sal. isotonica ev
(0.9%)
Sal. ipertonica (3%)
+ FUROSEMIDE
Sal. ipertonica (3%)
+ FUROSEMIDE
TERAPIA IPONATREMIA ASINTOMATICA
RICERCARE E CORREGGERE EVENTUALE CAUSA SOTTOSTANTE ED
INIZIARE TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA SE IPOTIROIDISMO
O IPOSURRENALISMO
VALUTARE VEC
IPOVOLEMIA
IPERVOLEMIA
EUVOLEMIA
IDRATAZIONE
per os o ev con
Sal. isotonica (0.9%)
RESTRIZIONE IDRICA
(+ dieta ipersodica 10g/die)
RESTRIZIONE IDRICA +
FUROSEMIDE
TERAPIA IPONATREMIA:
LA “RESTRIZIONE IDRICA”
Non deve essere fatta
“a caso”
Somministrare liquidi pari al
volume urinario del giorno
precedente - 500 ml
In assenza del volume urinario
si consiglia di iniziare
con 800-1000 ml/die
TERAPIA IPONATREMIA
Quale velocità di correzione?
REGOLA FONDAMENTALE: evitare correzioni
troppo rapide!!
In linea di massima provocare un aumento del Na+ pl. di 0.5
mEq/L/h (solo in casi gravi e sintomatici, 1-2 mEq/L/h, nelle
fasi iniziali).
Sono stati descritti casi di MPC con incrementi di Na+
di 9-10 mEq/L/24h o 19 mEq/L/48h
….we recommend a target rate of correction that does not
exceed 8 mEq/L/24h
Adroguè HJ, Madias EN 2000 N Eng J Med 342:
1581–1589
i.e. taurine, glutamate,
myoinositol, phosphocreatin
Adroguè HJ, Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589
Demeclociclina
Causa DI nefrogenico
Effetto ritardato
Possibile nefrotossicità
Litio
Causa DI nefrogenico
Effetti coll. SNC
Cardiotossicità
ALTRI INTERVENTI FARMACOLOGICI
NELLE IPONATREMIE NORMO- ED
IPERVOLEMICHE
IERI
OGGI...E DOMANI
Antagonisti *non-peptidici V2R
Fenitoina
Secrezione ADH
Scarsa efficacia
Urea
Diuresi osmotica
No in insf. ren. o epat
Scarsa palatabilità
*antag. peptidici: risultati non
soddisfacenti per effetti misti anche
di tipo agonista
da: Chen et al., Nat Cl Pr Nephrol, 2:82-95, 2007
I VAPTANI, legandosi ai recettori V2, bloccano l’azione
dell’AVP sulla ritenzione di H2O, agendo quindi con effetto
“acquaretico” (eliminazione di H2O pura e non elettroliti!).
MECCANISMO D’AZIONE DEI VAPTANI
TUBULO COLLETTORE
urine
sangue
P
H2O
H2O
H2O
PKA
AQP2
H2O
H2O
P
P
cAMP
AC
AQP2
P
AVP
ATP
V2R
AVP
AVP
AVP
VAPTANI E CORREZIONE DELLA IPONATREMIA
Tolvaptan
Placebo
Schrier et al., NEJM, 355:2099-112, 2006
ESEMPIO DI TRATTAMENTO CON TOLVAPTAN
Caso di iponatremia secondaria a SIAD(H) in paz con polmonite
* Netto miglioramento
delle condizioni generali
145
*
140
Na (mEq/l)
135
Tolvaptan 15 mg
ogni 2 gg
Tolvaptan 15 mg/die
130
Tolvaptan 30 mg/die
Tolvaptan 15 mg/die
Restriz.
idrica
125
120
115
110
Salina ipertonica +
furosemide
105
100
-5
0
5
10
Giorno
15
20
25
30
Indicazioni bibliografiche
Robinson AG and Verbalis JG 2002 Williams Textbook of Endocrinology 10th, 300–313
Adroguè HJ and Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589
Turchin A et al 2003 N Eng J Med 349:1465-1469 (Pseudoiponatremia)
Feldman BJ et al 2005 N Eng J Med Med 352: 1884–1890 (SIADH nefrogenica)
Palmer BF 2003 Trends Endocrinol Metab 14: 182-187 (Cerebral Salt Wasting syndrome)
Schrier RW et al. 2006 N Engl J Med 355:2099-112 (SALT2 trial)
Parenti G et al 2007 Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3:369-375
Peri A 2012 J Clin Endocrinol Metab 98:1321-1332