Patologia Extracellulare Le cellule aderiscono alle matrici extracellulari mediante recettori per il collageno, lamininina, fibronectina etc, per cui i segnali vengono trasmessi dalla matrice alla cellula Fibronectina Laminina Stretto rapporto tra cellule ed ambiente esterno. La matrice extracellulare può Influenzare adesione, forma, Movimento ed espressione genica cellulare I recettori della famiglia delle integrine collegano le molecole extracellulari con il reticolo citoscheletrico La matrice extracellulare • Membrana basale • Tessuto connettivo • Matrice provvisoria Servono all’organizzazione, alle proprietà fisiche e alla funzione dei tessuti Componenti dei tessuti connettivali lassi • • • • Fibre collagene Fibre elastiche Proteoglicani Membrane basali La patologia della matrice extracellulare: Comprende modificazioni quantitative e qualitative dei suoi componenti ma anche la comparsa di materiali anomali come Ac. Ialuronico, C3, lipidi Le masse ialine possono essere costituite da fibrina, collageno, mucopolisaccaridi o amiloide Patologia del collageno • E’ la proteina più abbondante • Rappresenta 1/3 delle proteine dell’organismo Funzione: • Garantire l’integrità dell’organismo e di riparare le lesioni Le anomalie conclamate generalizzate sono rare • Possono essere congenite, nutrizionali, tossiche Le patologie localizzate sono frequenti e riguardano la riparazione delle ferite Struttura del collageno 20 tipi di collageno Ciascuna molecola è costituita da tre catene alfa avvolte tra loro come in una fune Sono stati identificate 38 diverse tipi di catene polipeptidiche Collageni Le varietà fibrillari di collageno conferiscono resistenza ai tessuti • I tipo: è il principale collageno fibrillare, da forza tensile ai tessuti (cornea e tendini) • II tipo: si trova nella cartilagine ialina delle articolazioni • III tipo: è formato da fibrille più sottili e sostiene gli organi dilatabili (vasi sanguigni) Varietà non fibrillari • IV tipo:. Le sue molecole formano tetrameri a X. Costituisce lo scheletro delle membrane basali • I tipi V, VI, IX e XII rivestono le altre fibre collagene Associazione di collageno tipo II e tipo IX in una matrice cartilaginea Organizzazione della maggior parte delle fibre componenti della ME dei tendini Cellule che secernono collageno: Fibroblasti Cellule muscolari lisce Cellule epiteliali La sintesi avviene tramite la secrezione di piccoli precursori in grado di autoassemblarsi e coinvolge 13 enzimi ed un numero doppio di cofattori Idrossilazione Glicosilazione Transferasi Procollageno Procollageno Aggregazione delle triple eliche Cross-linking Lisil-ossidasi Deaminazione ossidativa di Lys e Hyl L’intero processo è soggetto ad errori Alcuni avvengono all’interno della cellula, altri riguardano la fibra che si trova all’esterno Il successo della sintesi del collagene dipende da una serie di modificazioni Post-traduzionali: • Allineanento delle 3 catene • Formazione della tripla elica • Clivaggio di peptidi terminali non di natura collagene • Legame crociato covalente mediato dalla lisil ossidasi Cu dipendente Difetti Genetici Le malattie congenite possono originarsi da difetti: • in geni che codificano il collageno • in geni che codificano gli enzimi attivi negli eventi posttraduzionali Sintomi a carico degli organi le cui funzioni meccaniche dipendono dal collageno: • Ossa • Articolazioni • Cute • Grosse arterie • Valvola mitralica • Cristallino Malattie congenite • Osteogenesis imperfecta • Sindrome di Ehler-Danlos I difetti delle catene polipeptidiche del collageno la rendono una proteina “strutturalmente incompetente” che viene demolita rapidamente all’interno ed all’esterno della cellula Osteogenesis-imperfecta (Osteopsatirosi o malattia di Lobstein tipo I Sindrome di Vrolik tipo II°, Sindrome di van der Hoeve, Sindrome di Eddowes) A • • • trasmissione autosomica dominante Mutazioni in uno dei geni del procollageno (Col1 A1 e 2) variabilità del quadro clinico (anche 70 mutazioni) Le molecole anomale non formano la tripla elica Osteogenesis-imperfecta Gravità di quadri clinici variabili • • • • Bassa statura Fragilità ossea Sordità Denti opalescenti (al transilluminatore Deformazioni delle ossa lunghe Sclere di colore blu Osteogenesis-imperfecta Gravità di quadri clinici variabili • Bassa statura • Fragilità ossea • Sordità • Denti opalescenti (al transilluminatore) • Altri tipi di OI, si verificano raramente, sono sottotipi della forma moderatamente grave (tipo IV). Le complicazioni sono connesse ai problemi con le ossa deboli e fratture multiple e possono comprendere: • Perdita di udito (comune in tipo I e III); • Insufficienza cardiaca (tipo II); • Problemi respiratori e polmoniti a causa della deformità della parete toracica; • Problemi al cavo spinale o tronco cerebrale; • Permanente deformità. Osteogenesis imperfecta Tipo I: ritardo di accrescimento nel 50%, fratture ossee; cifosi e scoliosi con iperestesibilità articolare, sclere bluastre e perdita dell'udito sia a difetto neurosensoriale che a causa di anomalie ossee dell'orecchio medio e interno. Talora si associa a dentinogenesi imperfecta. Tipo II: fatale durante la vita intrauterina o nel periodo perinatale. Fragilità ossea grave con fratture multiple che si manifestano nel feto in utero. Tipo III: fratture alla nascita con deformazioni progressive degli arti e cifoscoliosi, sclere normali, bassa statura, dentinogenesi imperfecta Tipo IV: la forma clinicamente meno grave, con statura normale o poco ridotta, fragilità ossea moderata, fratture postnatali, sclere normali, udito normale, deformità variabili. Talora si associa a dentinogenesi imperfecta La malattia colpisce maschi e femmine con rapporto 1:1 e con incidenza di 1/20-50.000 nati vivi. Osteogenesis imperfecta Malati Famosi Michel Petrucciani Pianista Jazz Michael J Anderson Attore Nabil Shaban Attore He Pingping Guinness World Records Sindrome di Ehler-Danlos • comprende un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di patologie a carico del tessuto connettivo • 11 varianti • Lassità delle articolazioni • Ematomi cutanei • Cute sottile ed iper-estensibile • Problemi agli organi interni Lesioni gravi: Rottura dell’aorta e di altri organi cavi Sindrome di Ehler-Danlos Difetto molecolare riguarda gli enzimi necessari per le modificazioni post-traduzionali dei collageni di tipo I e III Classificazione e Tipi di EDS • Classica (ex I e II) forme più comuni • Ipermobile (ex III) • Vascolare (ex IV) forma più grave • Cifoscoliotica (ex VI) • Artrocalasia (ex VII a, VII b) • Dermatosparassi (ex VII c) N.B.: La differenziazione tra le forme non è sempre netta e definita, infatti possono essere presenti sintomi sovrapposti tra le varie forme. Sindrome di Ehler-Danlos Tipo Classico I principali sintomi sono: • Cute iperestensibile, vellutata, traslucida e sottile. • Cicatrici estese e caratteristiche (a "carta di sigaretta"). Pseudotumori molluscoidi. Ipermobilità e lassità articolare. Lussazioni ed instabilità articolare. Scarso tono muscolare. Comparsa di lividi a seguito di traumi anche minimi. Ereditarietà di tipo autosomico dominante per un difetto nei geni COLA541, COLA5A2. Sindrome di Ehler-Danlos Tipo Ipermobile • I principali sintomi sono: • Lussazioni ed instabilità articolare accentuata. • Dolore cronico, diffuso alle maggior parte delle articolazioni e frequenti lussazioni, anche per traumi di minima intensità. • Scarso trofismo muscolare. • Iperstensività della cute. • Possono presentarsi anche disturbi cardiaci quale il prolasso della valvola mitralica. Ha un' ereditarietà di tipo autosomico dominante, la causa di questa forma non è ancora conosciuta. Sindrome di Ehler-Danlos Tipo Vascolare • I principali sintomi sono: • • • • • • • Rottura spontanea o eccessiva fragilità delle pareti delle arterie, che risultano ben visibili attraverso la cute traslucida. Facilità di ematomi, anche per minimi traumi. Cute sottile ed iperestensibile. Ipermobilità articolare (solitamente lieve) e volto caratteristico. Esoftalmo. Possibile rottura di organi interni molto irrorati (es: utero). Pneumotoraci spontanei. E' la forma più grave: la rottura spontanea di un'arteria o di un organo interno può causare il decesso del paziente per emorragia. Ereditarietà di tipo autosomico dominante. Difetto nel gene COL3A1. Sindrome di Ehler-Danlos Tipo Cifoscoliotico • I principali sintomi sono: • Grave scoliosi congenita progressiva. • Fragilità della sclera oculare. • Lassità delle articolazioni. • Ipotonia muscolare. • Perdita della capacità di deambulazione. • Lividi. • Fragilità tissutale Ha un' ereditarietà di tipo autosomico recessivo dovuta ad un deficit dell'enzima lisil-ossidasi (o protein-lisina 6ossidasi) coinvolto nelle modifiche post-traduzionali della lisina, nelle procatene alfa del collagene.), modificazione del gene PLOD1 Sindrome di Ehler-Danlos Tipo Artrocalasia I principali sintomi sono: • Grave lassità delle articolazioni. • Lussazioni frequenti. • Ipotonia muscolare. • Scoliosi. • Bassa statura Ha un' ereditarietà ti tipo autosomico dominante ed è dovuta ad un difetto nel gene COL1A1, COL1A2. Sindrome di Ehler-Danlos • Tipo Dermatosparassi I principali sintomi sono: • Grave fragilità cutanea. • Cute iperestensibile. • Faclie formazione di ecchimosi e lividi. Ha un' ereditarietà di tipo autosomico recessivo ed è dovuta alla mancanza del procollagene 1 N-peptidase per alterazione del gene ADAMST2 Altri Difetti Genetici Forme latenti, frequenti • Prolasso valvolare mitralico • Aneurismi aortici • Osteoartrite • Certe forme di osteoporosi Difetti acquisiti Carenze Nutrizionali: • Deficiente idrossilazione da carenza di Vit. C (scorbuto) Collageno con emivita breve (cadute dentali, sanguinamenti, deiscenza delle cicatrici) Vit C Cofattore in reazioni di idrossilazione < Idrossilazione Prolina - Cross-linking Lisina Fibre collagene difettose Difetti di cross-linking Diminuito cross-linking • Omocistinuria: malattia genetica autosomica recessiva per mutazione • • • • • • di un gene sul braccio lungo del cromosoma 21. Manifestazioni cliniche: un fenotipo "marfanoide", con corporatura alta e sottile, aracnodattilia, pectus excavatum, cifoscoliosi ed osteoporosi; Danni al cristallino con miopia per lussazione del cristallino Ritardo mentale (60% dei pazienti) e comportamenti schizofrenici. Danni cardiovascolari: trombosi arteriose e venose, degenerazione dell'aorta e delle grandi arterie, iperplasia e fibrosi dello strato intimale dei vasi arteriosi e venosi. trombosi venosa profonda complicata spesso da embolia polmonare e trombosi arteriosa a livello coronarico, cerebrale e periferico. l’omocisteina blocca la formazione di legami crociati stabili Difetti di cross-linking Eccessivo cross-linking: • invecchiamento e diabete Digestione ad opera di enzimi • Normalmente le collagenasi sono sotto il controllo di potenti inibitori • Intervengono nel catabolismo nel ricambio del collageno: Guarigione delle Ferite Riassorbimento dell’osso • Patologie: Collagenasi prodotte da fibroblasti, cellule infiammatorie, batteri Osteoartrite o artrosi distruzione della matrice cartilaginea ialina Malattie della cornea Collagenasi batteriche. Es: Clostridium hystoliticum (cangrena gassosa) Altre Patologie • Calcificazione del collageno: invecchiamento tendini • Alcaptonuria (ocronosi) per carenza di omogentisinico – ossidasi accumulo di ac. omogentisinico che denatura il collageno artrite cronica progressiva Malattia ereditaria. La carenza dell'enzima omogentisinico ossidasi, bloccando la demolizione di fenilalanina e tirosina determina l'accumulo di pigmenti detti alcaptoni. I segni caratteristici sono: •Aspetto bruno-azzurro della pelle, evidente sulla punta del naso, alle orecchie, alle sclere. • Artropatie diffuse. • Presenza degli alcaptoni nelle urine (di colore scuro e diventano nere se esposte alla luce (si può riscontrare nei pannolini dei lattanti). L'alcaptonuria non incide sulla durata media della vita; l'interessamento delle articolazioni è l'aspetto più grave e invalidante. Altre Patologie • Epidermolisi bollosa: mancanza di fibrille di ancoraggio- filamenti di collageno di tipo VII- tra membrana basale e derma: 10-14 malattie genetiche della cute e delle mucose caratterizzate da sviluppo di bolle in seguito a traumi anche minimi Cicatrici interdigitali Contrattura delle articolazioni Cicatrici corneali Infezioni croniche Elastina E’ prodotta da: fibroblasti e cellule muscolari lisce Elastina Condivide con il collageno il cross-linking e l’enzima responsabile lisil-ossidasi Il collageno è una tripla elica, formata da tre catene proteiche. Nello spazio extracellulare formano fibre inestensibili Le catene polipeptidiche di elastina formano fibre elastiche estensibili. La differenza è dovuta alle differenti sequenze aminoacidiche (2 lisina + 2 lisina desmosina ) Patologia dell’elastina Difetti genetici • Cutis laxa -> riduzione di fibre elastiche Sindrome di Marfan E’ una malattia autosomica dominante legata al gene FBN1 sul cromosoma 15, che codifica per una proteina la fibrillina, essenziale per la formazione delle fibre elastiche. Senza il supporto della fibrillina molti tessuti sono deboli (rottura dei vasi) Le manifestazioni sono a carico dello: • Scheletro (deformità della colonna vertebrale) • Ipermobilità articolare • Polmoni • Cuore e vasi sanguigni (prolasso mitralico) • Caratterizzata da arti insolitamente lunghi (aracnodattilia) • Disturbi oculari Difetti acquisiti • Elastosi solare o dermatoeliosi o dermatosi attinica • Invecchiamento Digestione ad opera di elastasi • Enfisema • Veleni di serpenti • Batteri (clostridium hystoliticum) Digestione ad opera di elastasi •Enfisema •Veleni di serpenti •Batteri (clostridium hystoliticum) Membrane basali Sono strati sottili di matrice extracellulare specializzata che separano le cellule che la sintetizzano dal tessuto connettivo: Endotelio capillare Epitelio Cell. Muscolari Adipociti Cell.di Schwann Membrane basali Ispessimento patologico Riflette uno stato irritativo delle cellule che producono la membrana basale • Mucosa bronchiale dei soggetti asmaticilamina vitrea • Soggetti diabetici (mb pericapillari) si formano prodotti della glicosilazione avanzata (AGE Advanced glycosylation end-products) a carico delle macromolecole della MB Soggetti affetti da porfiria Eccessive assunzioni di Fenacitina ispessimento dei tessuti renali e pararenali Proteoglicani Componenti di: • Interstizio connettivale • Membrane basali • Membrane cellulari Coinvolti nel: • Riconoscimento cellulare • Adesione • Crescita Mantengono liquidi nel Comp. Interstiziale Proteggono le cartilagini dal carico meccanico Sintetizzati da condrociti Patologia dei proteoglicani Patologia delle articolazioni • Degenerazione extracellulare della cartilagine: Artrite degenerativa o artrosi Riduzione di proteoglicani Mixedema o edema mucoso: è dovuto all’accumulo di proteoglicani • Ipotiroidismo avanzato (accumulo di ac. Ialuronico nell’interstizio dei tessuti) • Ma anche nella malattia di Graves (mixedema pretibiale)
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